Tài liệu Luận văn thạc sĩ nghiên cứu phương pháp phân tích acetaminophen trong bụi không khí tại khu vực dân cư hà nội bằng thiết bị sắc ký lỏng khối phổ (lc ms)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC CÔNG NGHÊ VN HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ LÊ THỊ SONG HÀ NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH ACETAMINOPHEN TRONG BỤI KHÔNG KHÍ TẠI KHU VỰC DÂN CƯ HÀ NỘI BẰNG THIẾT BỊ SẮC KÝ LỎNG KHỐI PHỔ (LC-MS) LUẬN VĂN THẠC SĨ HÀ NỘI - 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC CÔNG NGHỆ VN HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ LÊ THỊ SONG HÀ NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH ACETAMINOPHEN TRONG BỤI KHÔNG KHÍ TẠI KHU VỰC DÂN CƯ HÀ NỘI BẰNG THIẾT BỊ SẮC KÝ LỎNG KHỐI PHỔ (LC-MS) Chuyên ngành: Hóa Phân Tích Mã số: 8.44.01.18 LUẬN VĂN THẠC SĨ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. TRỊNH THU HÀ HÀ NỘI - 2021 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan Những nội dung trong luận văn này là do tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS. Trịnh Thu Hà. Mọi tham khảo dùng trong luận văn đều được tôi trích dẫn nguồn gốc rõ ràng. Các kết quả nghiên cứu trong luận văn này là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất cứ công trình nào. Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Học viên Lê Thị Song Hà ii LỜI CẢM ƠN Luận văn Thạc sĩ khoa học - Chuyên ngành Hóa phân tích với đề tài “Nghiên cứu phương pháp phân tích acetaminophen trong bụi không khí tại khu vực dân cư Hà Nội bằng thiết bị sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS)” được thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa sinh Môi trường - Viện Hóa học Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, dưới sự hướng dẫn của TS. Trịnh Thu Hà. Trong suốt quá trình thực hiện luận văn, từ khi nhận đề tài cho đến khi kết thúc thực nghiệm, em luôn nhận được sự quan tâm, động viên, hỗ trợ từ các cô hướng dẫn. Bằng tất cả sự kính trọng, lòng biết ơn, em xin phép được gửi tới TS. Trịnh Thu Hà lời cảm ơn chân thành nhất. Em xin chân thành cảm ơn Đề tài “Xây dựng bộ quy trình tiêu chuẩn xác định chất chống cháy trong môi trường, vật liệu chống cháy và đánh giá mức độ nguy hại đến sức khỏe con người”, mã số: TĐPCCC.05/21-23 đã tài trợ kinh phí cho tôi thực hiện luận văn này. Em xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Ban lãnh đạo Học Viện Khoa học và Công nghệ, Phòng Đào tạo học viện KHCN đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ cho em được hoàn thành luận văn này. Em cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô giáo trong Viện Hóa Học và Khoa Môi trường - Viện Công nghệ Môi trường - Học viện Khoa học và Công nghệ -Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, đã dành thời gian quý báu để giảng dạy, truyền đạt kiến thức, tạo điều kiện tối đa cho em về cơ sở vật chất và hướng dẫn em hoàn thành chương trình học tập và thực hiện luận văn. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Học viên iii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN .............................................................................................. i LỜI CẢM ƠN ................................................................................................... ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ....................................................... v DANH MỤC BẢNG ........................................................................................ vi DANH MỤC HÌNH ........................................................................................ vii MỞ ĐẦU ........................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN .............................................................................. 3 1.1. Giới thiệu về acetaminophen ................................................................. 3 1.2. Vai trò và tác dụng phụ của việc sử dụng acetaminophen ..................... 5 1.3. Sự phát tán acetaminophen vào môi trường .......................................... 9 1.4. Nguy cơ phơi nhiễm của con người với acetaminophen ..................... 12 1.4.1 Phơi nhiễm qua việc tiêu thụ các sản phẩm từ thực vật ................. 14 1.4.2. Phơi nhiễm qua tiêu thụ nước ....................................................... 14 1.4.3 Ăn trực tiếp vào đất ........................................................................ 15 1.4.4 Phơi nhiễm thông qua việc tiêu thụ thịt, sữa và các sản phẩm thủy sản............................................................................................................ 17 1.5 Tình hình nghiên cứu acetaminophen trong và ngoài nước.................. 18 1.5.1 Tình hình nghiên cứu ngoài nước .................................................. 18 1.5.2 Tình hình nghiên cứu trong nước................................................... 18 1.6. Phương pháp chiết tách và phân tích các hợp chất hữu cơ và trong bụi không khí ..................................................................................................... 19 1.7. Giới thiệu phương pháp sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (LC-MS) ...... 23 CHƯƠNG 2.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ......... 28 2.1. Hóa chất và thiết bị .............................................................................. 28 2.1.1. Hóa chất ........................................................................................ 28 2.1.2. Thiết bị .......................................................................................... 28 2.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu................................................ 29 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................... 29 iv 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu............................................................... 30 2.3. Thực nghiệm ........................................................................................ 34 2.3.1. Phương pháp phân tích định lượng acetaminophen trên LC-QTOFMS ........................................................................................................... 34 2.3.2. Xây dựng đường chuẩn và đảm bảo chất lượng của phương pháp.... 35 2.3.3. Phương pháp chiết tách mẫu ......................................................... 37 2.3.4. Thu thập và phân tích mẫu bụi tại Hà nội ..................................... 39 2.3.5. Phương pháp đánh giá rủi ro ......................................................... 39 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................. 41 3.1. Kết quả điều kiện phân tích và đường chuẩn của acetaminophen trên thiết bị LC-QTOF-MS................................................................................. 41 3.1.1. Kết quả điều kiện phân tích acetaminophen ................................. 41 3.1.2. Kết quả xây dựng đường chuẩn cho acetaminophen trên LC-QTOFMS ........................................................................................................... 43 3.1.3. Giới hạn phát hiện xác định (MDL) và giới hạn định lượng LOQ của acetaminophen LC-QTOF-MS ......................................................... 44 3.2. Kết quả kiểm soát chất lượng quy trình phân tích và hiệu suất thu hồi imidacloprid và thiamethoxam trên thiết bị LC-QTOF-MS-SWATH ....... 44 3.3. Nồng độ của acetaminophen trong bụi không khí trong nhà tại Hà Nội . 47 3.4. Đánh giá rủi ro, tác động của acetaminophen có trong bụi nhà đến sức khỏe con người ............................................................................................ 49 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ......................................................................... 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 53 PHỤ LỤC ........................................................................................................ 59 v DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT Kí hiệu viết tắt WHO Tiếng việt Tổ chức Y tế Thế giới NSAID các thuốc chống viêm không steroid IUPAC International Union of Pure and Applied chemistry Liên hiệp hoá học và ứng dụng quốc tế Q - TOF Đầu dò khối phổ tứ cực (Quadrupole) - Đầu dò khối phổ thời gian bay (Time of flight, TOF) EPA Cơ quan Bảo vệ Môi trường Mỹ PPCP Dược phẩm và chăm sóc sức khỏe TCVN Tiêu chuẩn quốc gia Việt nam HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao LC Sắc ký lỏng LOQ Giới hạn định lượng LOD Giới hạn phát hiện MS Phổ khối lượng SPE Chiết pha rắn SWATH Sequential Window Acquisition of All Theoretical Fragment-Ion Spectra Acquisition ppm Nồng độ phần triệu ppb Nồng độ phần tỷ ReT Thời gian lưu RSD Độ lệch chuẩn tương đối SD Độ lệch chuẩn vi DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tính chất hóa lý của acetaminophen ................................................. 4 Bảng 3.1 Ion định lượng, ion xác nhận của từng chất và các thông số tối ưu cho acetaminophen ................................................................................................. 41 Bảng 3.2 Các điều kiện LC-QTOF-MS .......................................................... 42 Bảng 3.3: Các thông số tính toán MDL và LOQ ............................................ 44 Bảng 3.3 Hiệu suất thu hồi của chất chuẩn đồng hành acetaminophen-d4 trong 10 mẫu bụi trong nhà....................................................................................... 45 Bảng 3.4 Nồng độ acetaminophen .................................................................. 48 Bảng 3.5 Các thông số để tính toán các chỉ số đánh giá rủi ro của acetminophen trong bụi đến sức khỏe .................................................................................... 50 Bảng 3.6 Liều lượng hàng ngày (ng/ kg bw/ ngày) qua tiếp xúc qua hít thở và chỉ số nguy hại đối với acetaminophen được phát hiện .................................. 51 vii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc hoá học của paracetamol ..................................................... 4 Hình 1.2. Tổng hợp acetaminophen .................................................................. 5 Hình 1.3 Các nguồn và con đường có thể xảy ra dư lượng paracetamol trong môi trường nước. ............................................................................................. 11 Hình 1.4 Nồng độ trung bình của mỗi PPCP vào ban ngày và ban đêm ........ 12 Hình 1.5 Các con đường tiếp xúc của người với acetaminophen .................. 13 Hình 1.6. Sơ đồ hệ thống HPLC ..................................................................... 24 Hình 1.7 Sơ đồ khối cấu tạo các bộ phận của một khối phổ kế ...................... 26 Hình 2.1: Hệ thống thiết bị LC-QTOP-MS (SCIEX X500R QTOF) ............. 29 Hình 2.2: Mẫu bụi trong nhà để phân tích ...................................................... 39 Hình 3.1 Phổ khối, thời gian lưu acetaminophen ........................................... 43 Hình 3.2 Đường chuẩn acetaminophen ........................................................... 44 Hình 3.3 Quy trình chiết tách acetaminophen trong mẫu bụi ......................... 46 Hình 3.4 Nồng độ acetaminophen trong bụi ................................................... 48 1 MỞ ĐẦU Acetaminophen là loại dược phẩm thông thường được tiêu thụ nhiều nhất trong những năm gần đây [1]. Quy mô thị trường của loại dược phẩm này được dự báo sẽ tăng nhanh trong giai đoạn 2021-2025, với tốc độ tăng trưởng kép hàng năm là 0,7% và dự kiến sẽ tăng từ 772,3 đến 793,2 triệu USD vào năm 2025 [2]. Ngoài ra, nhiều loại thuốc được kê đơn cũng chứa acetaminophen như một loại thuốc giảm đau [3]. Mặc dù acetaminophen là thuốc an toàn ở liều điều trị, nhưng dùng quá liều lượng lớn có thể gây suy thận và tổn thương gan [4], đôi khi nghiêm trọng đến mức phải ghép gan hoặc gây tử vong. Nguyên nhân ngộ độc không chỉ chủ yếu do sử dụng acetaminophen trong thời gian dài mà còn có nhiều trường hợp ngộ độc cấp tính do sử dụng liều lượng quá cao [3]. Khi xảy ra ngộ độc acetaminophen, số lượng glutathione là chất chống oxy hóa chính giảm nhanh chóng sau đó tác động xấu đối với gan chủ yếu xảy ra ở tiểu thùy trung tâm của gan [5]. Acetaminophen đã nhận được nhiều sự quan tâm của các chính phủ và các nhà khoa học do tác động của chúng đến môi trường và sức khỏe con người [6]. Acetaminophen có thể xâm nhập vào hệ sinh thái theo một số cách. Ví dụ, các phần nhỏ của các hóa chất này không được cơ thể sử dụng và thải ra ngoài dưới dạng chất thải hoặc trôi xuống cống [7]. Acetaminophen được phát hiện thường xuyên trong các nhà máy xử lý nước thải bệnh viện trên khắp Châu Á, Châu Âu và Châu Mỹ với nồng độ đáng chú ý (50 - 400 μg/L) và tần suất (100%) [8,9]. Nồng độ này cao hơn nhiều so với mức khuyến nghị cho nước uống (71 ng/L) [10]. Acetaminophen đã được phát hiện trong nhiều môi trường khác nhau như môi trường nước bao gồm nước mặt, nước ngầm [11] và nước uống [12]. Acetaminophen được phát hiện trong 24% mẫu nước suối ở Mỹ với nồng độ phát hiện tối đa là 10 μg/L [13]. Chúng cũng có trong nước biển [14] và ảnh hưởng đến động vật sống dưới nước [15]. Việc phát hiện thường xuyên dược phẩm acetaminophen trong môi trường cho thấy rằng con người có thể bị phơi nhiễm các chất này từ nhiều con đường khác nhau [7]. Sự xuất hiện tràn lan của các loại 2 thuốc giảm đau này trong nhiều môi trường khác nhau đã trở thành một vấn đề đáng báo động đối với sức khỏe con người. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu về acetaminophen ở nước ta lại đều tập trung về độc tính do dùng quá liều trong lĩnh vực y tế. Thủ đô Hà Nội có mật độ dân cư đông cùng với tốc độ gia tăng dân số ngày càng cao, do đó mức độ tiêu thụ các loại thuốc chữa bệnh nói chung và sử dụng acetaminophen nói riêng ngày càng nhiều. Sự tăng mức tiêu thụ thuốc chữa bệnh kéo theo sự gia tăng ô nhiễm môi trường, trong đó có môi trường không khí. Hiện mới có ít nghiên cứu về mức độ ô nhiễm của acetaminphen trong môi trường, đặc biệt là bụi không khí. Do đó, nghiên cứu xác định acetaminophen trong bụi không khí là vấn đề cấp thiết. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu phương pháp phân tích acetaminophen trong bụi không khí tại khu vực dân cư Hà Nội bằng thiết bị sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS)” được đề xuất thực hiện để xác định hàm lượng của acetaminophen trong bụi không khí trong nhà và đánh giá rủi ro tác động của chúng đến sức khỏe con người, từ đó cung cấp thông tin cho các cơ quan quản lý, tổ chức bảo vệ môi trường, cơ quan y tế để có phương án, biện pháp giảm thiểu, đảm bảo sức khỏe cộng đồng. 3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Giới thiệu về acetaminophen Acetaminophen (tên quốc tế được sử dụng tại Hoa Kỳ) và paracetamol (tên quốc tế được sử dụng ở Châu Âu) là hai tên chính thức của cùng một chất hoá học có cùng nguồn gốc từ tên hoá học của nó: được lấy từ tên của hợp chất hóa học: para-acetylaminophenol và para-acetylaminophenol. Acetaminophen được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1878, được sử dụng trong y tế vào năm 1883. Tuy nhiên, do hiểu sai về tính an toàn của nó, acetaminophen chỉ được sử dụng hạn chế cho đến những năm 1950, khi chất phenacetin là thuốc giảm đau được ưa chuộng có tính chất hoá học tương tự bị rút ra vì độc tính với thận. Acetaminophen hiện đang là loại thuốc được sử dụng phổ biến nhất trên toàn thế giới, có bán không cần kê đơn, được sử dụng ở hầu hết mọi lứa tuổi và là liệu pháp đầu tiên trong điều trị giảm đau của Tổ chức Y tế thế giới (WHO). Thuốc được FDA Hoa Kỳ phê duyệt năm 1951 và có sẵn trên thị trường với nhiều dạng bào chế khác nhau, bao gồm dạng siro, viên nén, viên sủi, dạng thuốc tiêm, thuốc đạn và các dạng khác. So với các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) khác, acetaminophen có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước. Và thường được bán cùng với các thành phần khác trong các đơn thuốc trị cảm lạnh. Acetaminophen được dùng kết hợp với các thuốc giảm đau gốc thuốc phiện để làm giảm các cơn đau nặng hơn như đau do ung thư và đau hậu phẫu thuật. Acetaminophen được hấp thu bằng đường miệng hoặc hậu môn và cũng có thể tiêm tĩnh mạch. Tác dụng của thuốc trong vòng 2 đến 4 giờ sau khi dùng. Từ năm 1977, Acetaminophen đã được đưa vào Danh sách các thuốc thiết yếu của WHO. Các nhà khoa học vẫn đang tranh luận về cơ chế hoạt động của acetaminophen. Sự đồng thuận là nó tác động lên hệ thống thần kinh trung ương, ức chế sự tổng hợp prostaglandin, một hợp chất sinh học có vai trò trong sự phát triển của sốt, đau và viêm. Acetaminophen không hoạt động trên vị trí viêm; thay 4 vào đó, nó ức chế một cách có chọn lọc hai loại enzym cyclooxygenase, và do đó, ít ảnh hưởng đến hệ tiêu hóa. *) Tính chất lý hoá của acetaminophen: Acetaminophen (hay paracetamol) gồm có một vòng nhân benzen, hai nguyên tử H được thay thế bởi một nhóm OH và nguyên tử N của một nhóm amid theo kiểu para (1,4). Nhóm amid là actamid (ethanamid). Khi các nhóm thế kích vào vị trí ortho và para đối, tất cả các vị trí trong vòng đều ít nhiều được hoạt hoá như nhau, Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính bazơ của oxy và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính acid. Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamid. Cấu trúc hoá học: acetaminophen và một số tính chất lý hóa được chỉ ra ở hình 1.1 và bảng 1.1. Bảng 1.1 Tính chất hóa lý của acetaminophen 5 Thông số Công thức hoá học Phân tử lượng Tỷ trọng Nhiệt độ nóng chảy Hình dạng tồn tại 6 Tính tan* STT 1 2 3 4 Giá trị C8H9NO2 151,16 g/ mol. 1,263 g/ cm3. 169 0C (336 0F) Bột trắng đến trắng, không mùi Hơi tan trong nước, rất khó tan trong chloroform, ether, methylen clorid; dễ tan trong dung dịch kiềm và ethanol 96% * Bộ Y tế, 2009; The Ynited Staté Phẩmcopeial Convention, 2013. Hình 1.1 Cấu trúc hoá học của paracetamol 5 *) Sự hình thành acetaminophen (paracetamol): Hình 1.2. Tổng hợp acetaminophen Acetaminophen được tổng hợp (hình 1.2) từ các nguyên liệu ban đầu là phenol theo cách sau đây: - Phenol được nitrat hóa bởi acid sulfuric và natri nitrat (phenol là chất có hoạt tính cao, sự nitrat hóa của nó chỉ đòi hỏi điều kiện thông thường trong khi hỗn hợp hơi acid sulfuric và acid nitric cần có nitrate benzene). - Chất đồng phân para được tách từ chất đồng phân ortho bằng thuỷ phân (sẽ có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p). - Chất 4-nitrophenol được biến đổi thành 4-aminophenol sử dụng một chất khử như natri borohydride trong dung môi bazơ. - 4-aminophenol phản ứng với acetic anhydride để cho paracetamol. Gần đây, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương đã nghiên cứu “Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất thuốc viên nén Paracetamol 500mg giải phóng nhanh”. Kết quả nghiên cứu đã được Hội đồng khoa học công nghệ cấp nhà nước nghiệm thu và Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương đang làm thủ tục để chuyển giao cho cơ sở sản xuất cung cấp cho thị trường. 1.2. Vai trò và tác dụng phụ của việc sử dụng acetaminophen a) Vai trò của acetaminophen Acetaminophen đã được đưa vào thị trường dược phẩm đại trà vào năm 1955 như một loại thuốc giảm đau và hạ sốt được kê đơn cho trẻ em dưới tên thương mại Tylenol Chiuldren’s Elixir (tên Tylenol bắt nguồn từ tên hoá học của 6 nó là N-acetyl p – aminophenol). Một năm sau, viên nén 500 mg paracetamol có bán tại quầy ở Anh với tên thương mại là Panadol. Tại Ba Lan, acetaminophen đã có mặt trên thị trường vào năm 1961 và kể từ đó nó đã trở thành một trong những loại thuốc giảm đau được bán thường xuyên nhất. Có khoảng 100 chế phẩm trong đề nghị thương mại, chỉ chứa paracetamol đơn lẻ hoặc kết hợp với các hoạt chất khác. Ví trí của acetaminophen trong đơn thuốc giảm đau của WHO, xác định chính xác các quy tắc sử dụng thuốc giảm đau, là một điều ấn tượng. Thuốc này được đặt trên cả ba bước cường độ điều trị đau. Trong các cơn đau khác nhau với cường độ trung bình, acetaminophen như một loại thuốc giảm đau yếu cùng với thuốc giảm đau không steroid hoặc thuốc giảm đau (ví dụ như caphein) là một loại thuốc giảm đau không opioid cơ bản (bước đầu tiên của thang giảm đau). Khi cơn đau được duy trì hoặc tăng lên, acetaminophen được sử dụng như một loại thuốc giảm đau bổ sung với thuốc giảm đau yếu (ví dụ: caphein, tramadol) hoặc mạnh (ví dụ: Mocphin, phetanyl) tương ứng từ bậc thứ hai và thứ ba của thang giảm đau. Nếu có hiệu quả, acetaminophen là thuốc giảm đau đường uống được khuyến nghị lựa chọn đầu tiên để sử dụng trong thời gian dài, ví dụ, trong điều trị các cơn đau nhẹ và vừa xảy ra trong viêm xương khớp cũng như đau cơ hoặc đau gân. Hơn nữa, nó là một loại thuốc được lựa chọn ở những bệnh nhân chống chỉ định sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID), ví dụ, trong trường hợp loét dạ dày, quá mẫn cảm với aspirin, suy giảm đông máu, ở phụ nữ có thai, đang cho con bú và trẻ bị sốt kèm theo bệnh [16]. Việc sử dụng acetaminophen ở trẻ em cần được chăm sóc đặc biệt và duy trì với liều lượng thích hợp (dựa trên độ tuổi), khác biệt đáng kể so với tiêu chuẩn của người lớn. Điều đáng ngạc nhiên là sau hơn 100 năm, mặc dù được sử dụng rộng rãi trong thực hành y tế, cơ chế hoạt động chính xác của acetaminophen vẫn chưa được làm sáng tỏ cho đến nay [17]. Nó có đặc tính giảm đau và hạ sốt tương tự như NSAID, nhưng trái ngược với chúng, nó không có tính chất kháng viêm. Khi được áp dụng với liều lượng khuyến cáo, nó không gây ra các tác dụng phụ tiêu 7 hoá điển hình như NSAID. Tuy nhiên, nó ngăn chặn sản xuất prostaglandin tương tự như NSAID. Do thiếu thành phần chống viêm, acetaminphen không được coi là thành phần chính của họ NSAID trong các sách dược lý học, mặc dù điều thú vị là nó luôn được thảo luận cùng với các loại thuốc này. Acetaminophen có sẵn trên thị trường dưới các tên thương mại khác nhau ở dạng chế phẩm đơn giản (bán tại quầy) hoặc phức tạp hơn, kết hợp với một hoạt chất bổ sung chỉ có thể thu được bằng cách viết trước (với tramadol) hoặc không có (ở dạng kết hợp với codeine phosphate, axit ascorbic hoặc diphenhydramine hydrochloride cũng như NSAID như ibuprofen hoặc propyphenazone. Acetaminophen có ở dạng viên nén, viên sủi bọt, hỗn dịch và bột để chuẩn bị thuốc dạng lỏng uống (gói) và thuốc hình viên đạn đặt trực tràng. Khi dùng thuốc bằng đường uống, tác dụng lâm sàng của acetaminophen xuất hiện sau 30 phút. Hàm lượng acetaminophen trong thuốc uống khác nhau, thường xuyên nhất là 500 mg, tuy nhiên có những chế phẩm (thường là complex) chứa 325 mg acetaminophen hoặc 750 mg (ví dụ: Efferalgan Forte, Cordex MaxGrip, Flucontrol Hot). Tác dụng nhanh nhất của acetaminophen, sau 15 phút, xảy ra trong trường hợp sử dụng viên nén giải phóng nhanh, được làm giàu với natri bicarbonat để tăng cường làm trống dạ dày, Do quá trình này, acetaminophen đi nhanh hơn đến ruột non, nơi nó được hấp thụ. Khi dùng trực tràng (thuốc đạn), tính khả dụng của acetaminophen thấp hơn, khoảng 2/3 khả năng phát huy tác dụng so với đường uống. Thời gian cần thiết để đạt được nồng độ điều trị đối với thuốc đạn là 120-180 phút, có nghĩa là tác dụng giảm đau xảy ra sau 2-3 giờ kể từ khi dùng thuốc. Acetaminophen cũng có thể được sử dụng qua đường tĩnh mạch và do đó được sử dụng rộng rãi trong dịch vụ y tế bệnh viện, ví dụ, trong cơn đau sau phẫu thuật cường độ đau hơn so với đường uống, để nhanh chóng hạ sốt cao hoặc trong trường hợp không thể sử dụng đường truyền phụ khoa khác. 8 b) Tác dụng phụ của acetaminophen Khi sử dụng liều lượng thích hợp thuốc chữa bệnh liên quan đến paracetamol tức là liều tối đa 4 g/24 giờ, không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được ghi nhận, ngoài các phản ứng dị ứng da có thể xảy ra, mặc dù sau đó với liều lượng cao hơn hoặc thời gian dùng thuốc kéo dài, một số tác dụng phụ có thể xảy ra, đặc biệt là ở gan [18]. Độc tính trên acetaminophen là nguyên nhân hàng đầu của suy gan cấp và xảy ra ở hầu hết các trường hợp sử dụng thuốc quá liều ở Anh, Mỹ, Úc và New Zealand. Quá liều acetaminophen là nguyên nhân phổ biến nhất và có thể xác định trước, nhưng ở một số người nhất định, độc tính trên gan có thể xảy ra với liều trong khoảng điều trị. Điều này có thể là thứ phát do thiếu hụt glutathion, do dinh dưỡng không đầy đủ, cảm ứng ezym P450 do rượu mãn tính hoặc sử dụng đồng thời với các loại thuốc khác. Trên thực tế, acetaminophen đã được chứng minh là dung nạp tốt trong bệnh suy tế bào hepa và thậm chí là xơ gan trong phạm vi liều điều chỉnh thông thường, mặc dù cần thận trọng. Đối với thận, nói chung, acetaminophen được cho là chỉ có tác dụng nhỏ trên chức năng thận, không có liên quan đến lâm sàng ở đại đa số bệnh nhân. Các tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm suy thận cấp, hoại tử ống thận cấp và việm thận kẽ, nhưng những tác dụng này thường được quan sát thấy sau khi dùng quá liều cấp tính, lạm dụng mãn tính (thường dùng nhiều thuốc giảm đau) hoặc liên quan đến thuốc độ gan do acetaminophen, điều đó nói rằng, hoại tử ống thận cấp tính đã được quan sát như một phát hiện iso trong một số trường hợp hiếm hoi. Mặc dù acetaminophen không phải là NSAID, nhưng bản thân acetaminophen có thể có mối liên hệ với sự phát triển của bệnh hen suyễn. Kể từ năm 2000, đã có nhiều bằng chứng về mối liên quan với bệnh hen suyễn và nhiều người cho rằng nó đã góp phần lớn vào sự gia tăng đáng kể bệnh hen suyễn ở trẻ em trong vòng 30 năm qua. Thông tin sản phẩm cho một số chế phẩm thương mại của chính paracetamol bao gồm trong danh sách có tác dụng phụ có thể xảy ra, 9 khó thở và co thắt phế quản ở những bệnh nhân có xu hướng hen suyễn giảm đau. Ngoài vai trò giải độc acetaminophen trong gan, glutathione là một chất chống oxi hoá phổi, có thể hạn chế tình trạng viêm nhiễm đường thở trong bệnh hen suyễn. Phù hợp với những phát hiện trong các nghiên cứu trên động vật và trong ống nghiệm cho thấy acetaminophen có thể làm cạn kiệt glutathione trong phổi, một phần lớn dữ liệu dịch tễ học gợi ý mạnh mẽ rằng việc sử dụng acetaminophen l tự do có thể là một yếu tố nguy cơ trực tiếp gây thở khò khè, viêm mũi và bệnh hen suyễn ở người lớn và trẻ em [19]. Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, acetaminophen gây giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và giảm bạch cầu được liệt kê là những tác dụng ngoại ý rất hiếm gặp (1/10.000). Giảm tiểu cầu cấp cũng được báo cáo là do nhạy cảm với acetaminophen glucuronic. Methaemoglobinemia với kết quả tím tái đã được quan sát thấy trong trường hợp quá liều cấp tính. 1.3. Sự phát tán acetaminophen vào môi trường Acetaminophen hay paracetamol có thể xâm nhập vào hệ sinh thái theo một số cách khác nhau, như qua nước thải (từ nhà máy xử lý, nước thải bệnh viện chưa qua xử lý, bùn nhà máy xử lý và nước thải đô thị chưa qua xử lý), qua đường phát thải của thú y từ phân và đất hoặc các dạng hạt lơ lửng. Sự xuất hiện thường xuyên của paracetamol trong môi trường nước và nước uống đã làm dấy lên mối lo ngại về tác động tiềm tàng của chúng đối với môi trường và sức khỏe con người . Theo các nghiên cứu trước đây về các nguồn và con đường có thể có của paracetamol đến môi trường nước như được trình bày trong hình 1.3. Paracetamol liên tục được đưa vào môi trường nước dưới dạng hợp chất mẹ, các chất chuyển hóa hoặc liên hợp của cả chất thải công nghiệp dược phẩm và sử dụng của con người [20,21]. Các ngành công nghiệp này đang xả nước thải có chứa chất paracetamol có nguồn gốc từ hoạt chất paracetamol hoặc các nhà máy sản xuất công thức vào nước thải. Ngoài ra, 58-68% paracetamol dạng không đổi được bài tiết khỏi cơ thể người trong quá trình điều trị và thải ra theo nước 10 thải [22,23]. Ví dụ, Paracetamol đã được phát hiện trong nhiều môi trường khác nhau như môi trường nước bao gồm nước uống, nước ngầm và nước mặt. Paracetamol là một chất gây ô nhiễm đã được tìm thấy trong nước uống có thể được sử dụng làm nguồn nước uống ở các thành phố lớn như Minneapolis, New York và thành phố Minnesota. Nồng độ được ghi nhận trong khoảng từ 0,00030,398 µg/L trong nước uống [24,25]. Hơn nữa, paracetamol được ghi nhận ở Pháp với mức 0,211 µg/L trong nước uống ở lưu vực Herault [26], 0,210 µg/L trong nước uống ở khu vực Marseilles [27], và 0,045 µg/L trong nước uống thành phẩm [28]. Sự hiện diện của paracetamol trong nước ngầm là do sự thẩm thấu của nước thải và nước mặt vào mạch nước ngầm. Trong quá trình di chuyển của đất, nó không bị các hạt đất hấp thụ một cách hiệu quả hoặc bị phân hủy sinh học và vẫn tồn tại [29]. Paracetamol đã được phát hiện trong nước ngầm sử dụng cho nguồn cung cấp nước uống ở Hoa Kỳ. Nó được phát hiện lần lượt là 0,036 μg/L và 6,5 μg/L trong các giếng cung cấp công cộng và tư nhân ở Massachusetts [30], 1,89 μg/L trong mẫu nước ngầm ở California [31], và 0,12 μg/L trong mẫu nước ngầm ở Minnesota [32]. Tuy nhiên, nó chỉ được phát hiện khoảng 0,034 µg / L trong các giếng nước ngầm ở Tây Ban Nha [33] và 0,010 µg/L (17%) trong nước ngầm ở Rhônee-Alpes, Pháp [34]. Paracetamol được báo cáo là một trong những dược phẩm được phát hiện thường xuyên nhất trong nước thải của nhà máy xử lý nước thải [35]. Sự xuất hiện đầu tiên của paracetamol được phát hiện với nồng độ 6 µg/L trong nước thải STP ở Đức [36]. 11 Paracetamol được sản xuất trong công nghiệp dược phẩm Con người sử dụng Xử lý chất thải Bài tiết Chất rắn Chất lỏng Cống Nước thải Nước cống Bùn thải Dòng thải lỏng Trầm tích Chôn lấp Đất Nước mặt Nước ngầm Nước uống Hình 1.3 Các nguồn và con đường có thể xảy ra dư lượng paracetamol trong môi trường nước. Việc thường xuyên phát hiện dược phẩm acetaminophen trong môi trường cho thấy rằng con người có thể bị phơi nhiễm các chất này từ nhiều con đường khác nhau [7]. Sự xuất hiện tràn lan của các loại thuốc giảm đau này trong nhiều môi trường khác nhau đã trở thành một vấn đề đáng báo động đối với sức khỏe con người.