Tài liệu Luận án nghiên cứu đột biến gen idh, p53, methyl hóa promoter gen mgmt và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH, P53, METHYL HÓA PROMOTER GEN MGMT VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM BẬC CAO LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN ANH ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH, P53, METHYL HÓA PROMOTER GEN MGMT VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM BẬC CAO Chuyên ngành: Ngoại Khoa Mã số: 9 72 01 04 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. GS.TS. Nguyễn Văn Ba 2. TS. Nguyễn Đức Liên HÀ NỘI – 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn của cán bộ khoa học chuyên ngành. Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố ở bất cứ đâu. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. TÁC GIẢ Trần Anh Đức LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Học viện Quân y, Phòng Sau đại học - Học viện Quân y và các cơ quan chức năng đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng cám ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y 103, Bệnh viện K cùng các Khoa, Phòng, Ban đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập và nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn GS.TS. Nguyễn Văn Ba, TS. Nguyễn Đức Liên - Những Thầy đã tận tụy dành thời gian quý báu hướng dẫn, giúp tôi trong quá trình thực hiện và hoàn chỉnh luận án. Tôi xin cảm ơn TS. Nguyễn Thành Bắc - Chủ nhiệm Bộ môn - Khoa Phẫu thuật Thần kinh, PGS.TS. Vũ Văn Hòe - Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn -Khoa Phẫu thuật Thần kinh, cùng các cán bộ của Bộ môn - Khoa thuộc Học Viện Quân y, Khoa Ngoại Thần kinh, Bệnh viện K đã tạo điều kiện thuận lợi, tận tình giúp đỡ tôi thực hiện đề tài và hoàn chỉnh luận án. Tôi xin cảm ơn các bạn bè, đồng nghiệp đã ủng hộ, động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn sự ủng hộ và tạo điều kiện của các bệnh nhân đã tham gia trong đề tài nghiên cứu. Tôi xin dành tình cảm biết ơn sâu sắc tới gia đình, bố mẹ và vợ con đã luôn động viên, giúp đỡ trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận án. Tác giả Trần Anh Đức MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...........................................................4 1.1. Tình hình nghiên cứu về đột biến gen IDH, TP53 và methyl hóa promoter gen MGMT....................................................................................................4 1.1.1. Trên thế giới....................................................................................4 1.1.2. Trong nước......................................................................................6 1.2. Phân loại u tế bào thần kinh đệm.............................................................7 1.3. Chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm...........................................................9 1.3.1. Lâm sàng.........................................................................................9 1.3.2. Cộng hưởng từ...............................................................................11 1.4. Đặc điểm và vai trò của đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao....................................16 1.4.1. Đột biến IDH ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao..............................16 1.4.2. Đột biến TP53 ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao............................20 1.4.3. Tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT ở bệnh nhân UTBTKĐ độ cao.....................................................................................23 1.5. Các phương pháp điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao....................26 1.5.1. Phẫu thuật......................................................................................26 1.5.2. Xạ trị..............................................................................................32 1.5.3. Hóa trị............................................................................................38 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............43 2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................43 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn......................................................................43 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................43 2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................44 2.3. Nội dung và các biến số nghiên cứu.......................................................45 2.3.1. Đặc điểm lâm sàng và một số chỉ số cận lâm sàng trước điều trị. 45 2.3.2. Tiến hành điều trị..........................................................................52 2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị...............................................................60 2.3.4. Theo dõi bệnh nhân sau điều trị....................................................62 2.3.5. Một số biến số nghiên cứu khác....................................................63 2.4. Xử lý số liệu..........................................................................................63 2.5. Đạo đức trong nghiên cứu......................................................................64 2.6. Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................66 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................67 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH, TP53, methyl hóa promoter gen MGMT của bệnh nhân u não tế bào thần kinh đệm bậc cao....67 3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...................................67 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân................................69 3.1.3. Quá trình điều trị...........................................................................77 3.2. Kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao được phẫu thuật kết hợp hóa, xạ trị................................................................................79 3.2.1. Đánh giá kết quả điều trị...............................................................79 3.2.2. Giá trị tiên lượng của đột biến gen trong u tế bào thần kinh đệm bậc cao.....................................................................................................82 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..............................................................................99 4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu...........................................99 4.1.1. Tuổi mắc bệnh...............................................................................99 4.1.2. Giới mắc bệnh.............................................................................100 4.2. Đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao................................................................................101 4.2.1. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân..........................................101 4.2.2. Hình ảnh cộng hưởng từ..............................................................105 4.2.3. Kết quả mô bệnh học...................................................................110 4.2.4. Kết quả xét nghiệm đột biến gen.................................................110 4.3. Kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao............113 4.3.1. Kết quả phẫu thuật.......................................................................113 4.3.2. Kết quả điều trị sau phẫu thuật....................................................115 4.3.3. Thời gian sống thêm....................................................................118 4.3.4. Mối liên quan của các loại đột biến gen với kết quả điều trị và tiên lượng ở bệnh nhân UTBTKĐ bậc cao...................................................123 4.4. Hạn chế của nghiên cứu.......................................................................131 KẾT LUẬN...................................................................................................133 KIẾN NGHỊ..................................................................................................141 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN..............................................................................142 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TT 1 Phần viết tắt ALNS 2 ATRX 3 4 5 6 7 8 BN CHT CIC CLVT D2HG DNA 9 EGFR 10 FGFR 11 FLAIR 12 FUBP 13 GBM 14 G-CIMP 15 16 17 GCS HE IDH 18 MGMT 19 MRA 20 21 22 23 24 NADP NST PET TERT TMZ Phần viết đầy đủ Áp lực nội sọ Alpha thalassemia/mental retardation syndrome Xlinked Bệnh nhân Cộng hưởng từ Capicua transcriptional repressor (Đột biến CIC) Cắt lớp vi tính D-2-Hydroxyglutarate Deoxyribonucleic acid Epidermal growth factor receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô) Fibroblast growth factor receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi) Fluid attenuated inversion recovery (Chuỗi xung xóa tín hiệu dịch) Far upstream element-binding protein (gen FUBP) Glioblastoma multiform (U nguyên bào thần kinh đệm đa hình thái) Glioma CpG island methylator phenotype (Kiểu hình đột biến G-CIMP) Glasgow coma scale (Thang điểm hôn mê Glasgow) Hematoxylin - Eosin (Phương pháp nhuộm HE) Isocitrate dehydrogenase (gen IDH) O6-methylguanine–DNA methyltransferase (Tình trạng methyl hóa MGMT) Magnetic resonance angiography (Cộng hưởng từ mạch) Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate Nhiễm sắc thể Positron Emission Tomography telomerase reverse transcriptase Temozolomid (Thuốc TMZ) TT 25 26 27 28 29 30 Phần viết tắt TP53 UNBTKĐ UTBTKĐIN UTBTKĐLT UTR WHO Phần viết đầy đủ Tumor protein 53 U nguyên bào thần kinh đệm U nguyên bào thần kinh đệm ít nhánh U nguyên bào thần kinh đệm lan tỏa Untranslated region (Vùng không phiên mã) World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1. Phân loại u thần kinh trung ương theo WHO 2016................................9 2.1. Đánh giá chức năng và lâm sàng theo Karnofsky................................47 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi......................................................67 3.2. Đặc điểm về tiền sử và bệnh đi kèm.....................................................68 3.3. Lý do vào viện của bệnh nhân..............................................................69 3.4. Thời gian từ khi có triệu chứng lâm sàng đến khi chẩn đoán bệnh......69 3.5. Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện.....................................70 3.6. Điểm Karnofsky của đối tượng nghiên cứu khi vào viện.....................71 3.7. Đặc điểm vị trí khối u...........................................................................71 3.8. Đặc điểm vị trí khối u theo bán cầu não...............................................72 3.9. Đặc điểm đường kính khối u trên phim chụp cộng hưởng từ...............72 3.10. Đặc điểm hình ảnh khối u trên phim chụp cộng hưởng từ.................73 3.11. Mức độ đè đẩy đường giữa của khối u não trên MRI.........................74 3.12. Tuýp mô bệnh học khối u ở bệnh nhân nghiên cứu...........................75 3.13. Đặc điểm về đột biến gen IDH...........................................................76 3.14. Đặc điểm về đột biến gen TP53.........................................................76 3.15. Đặc điểm về tình trạng methyl hóa MGMT.......................................77 3.16. Thời gian phẫu thuật...........................................................................77 3.17. Kết quả lấy u.......................................................................................78 3.19. Triệu chứng lâm sàng sau phẫu thuật.................................................80 3.20. Thay đổi chỉ số Karnofsky sau điều trị...............................................81 3.21. Đáp ứng khách quan sau điều trị theo RECIST sau mổ 6 tháng........82 3.22. Thông tin bệnh nhân sau điều trị........................................................82 3.23. Mối liên quan giữa tuổi, giới tính, kích thước, loại khối u, độ ác tính, điểm Karnofsky với sự có hay không đột biến IDH............................83 3.24. Mối liên quan giữa tuổi, giới tính, kích thước, loại khối u, độ ác tính, điểm Karnofsky với sự có hay không đột biến TP53..........................84 3.25. Mối liên quan giữa tuổi, giới tính, kích thước, loại khối u, độ ác tính, điểm Karnofsky với sự có hay không sự methyl hóa MGMT.............85 3.26. Mối liên quan giữa đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST và sự có hay không đột biến IDH.................................................................86 3.27. Mối liên quan giữa đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST và sự có hay không đột biến TP53................................................................86 3.28. Mối liên quan giữa đáp ứng khách quan theo phân độ RECIST và sự có hay methyl hóa promoter MGMT...................................................87 3.29. Phân tích hồi quy đa biến giữa các loại đột biến gen và tỷ lệ kiểm soát bệnh theo phân nhóm RECIST............................................................88 3.30. Đặc điểm về sống thêm không tiến triển............................................89 3.31. Đặc điểm về sống thêm toàn bộ.........................................................90 3.32. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển và sự có hay không đột biến IDH.............................................................................91 3.33. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển và sự có hay không đột biến TP53...........................................................................92 3.34. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển và sự có hay không sự methyl hóa MGMT..............................................................93 3.35. Phân tích đa biến tiên lượng nguy cơ bệnh tiến triển theo các loại đột biến gen...............................................................................................94 3.36. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và sự có hay không đột biến IDH........................................................................................95 3.37. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và sự có hay không đột biến TP53......................................................................................96 3.38. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ và sự có hay không sự methyl hóa MGMT.........................................................................97 3.39. Phân tích đa biến tiên lượng nguy cơ tử vong theo các loại đột biến gen.......................................................................................................98 4.1. Tỉ lệ methyl hóa promoter gen MGMT trên bệnh nhân UNBTKĐ qua các nghiên cứu...................................................................................112 4.2. Thời gian sống của bệnh nhân UNBTKĐ trong các nghiên cứu........128 DANH MỤC HÌNH 1.1. U tế bào hình sao thoái sản chảy máu thùy trán phải...............................12 1.2. Hình ảnh u sao bào thoái sản....................................................................13 1.3. Hình ảnh MRI của u tế bảo hình sao không tăng sinh.............................13 1.4. Hình ảnh u tế bào đệm ít nhánh thoái sản................................................14 1.5. U nguyên bào thần kinh đệm đa hình.......................................................15 1.6. Chu trình biến đổi isocitrate thành αKG và từ αKG thành D2HG...........17 1.7. Cấu trúc phân tử gen TP53.......................................................................21 1.8. Cấu trúc phân tử protein TP53.................................................................22 1.9. Hệ thống định vị thần kinh trong phẫu thuật............................................30 1.10. Lập kế hoạch điều trị bằng phương pháp 3D.........................................35 1.11. Lập kế hoạch điều trị bằng IRMT..........................................................36 1.12. Xác định mục tiêu MRT cho một bệnh nhân bị ung thư biểu mô vòm họng T2N1...............................................................................................37 1.13. Cấu trúc hóa học của Temozolomide.....................................................40 2.1. A: Khối u vùng trán trái; B: Khối u vùng thái dương phải......................48 2.2. Hình ảnh u não trán trái trên CHT............................................................48 2.3. Di lệch đường giữa trên CHT...................................................................49 2.4. Hình ảnh vi thể của GBM sau khi nhuộm HE..........................................50 2.5. Đột biến gen TP53 và tình trạng methy hóa MGMT...............................52 2.6. A. Kính vi phẫu Pentero 800; B. Hệ thống định vị thần kinh;.................56 2.7. A: Trường chiếu xạ trị;.............................................................................59 2.8. Thuốc Temozolomide..............................................................................59 DANH MỤC BIỂU ĐỒ 3.1. Phân bố giới tính ở bệnh nhân nghiên cứu...............................................68 3.2. Tỉ lệ kiểm soát bệnh theo phân nhóm RECIST........................................88 3.3. Biểu đồ đường cong xác suất không tiến triển tích lũy theo độ ác tính .................................................................................................................89 3.4. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo độ ác tính...............91 3.5. Biểu đồ đường cong xác suất không tiến triển tích lũy theo đột biến IDH..........................................................................................................92 3.6. Biểu đồ đường cong xác suất không tiến triển tích lũy theo đột biến TP53........................................................................................................93 3.7. Biểu đồ đường cong xác suất không tiến triển tích lũy theo methyl hóa promoter gen MGMT.......................................................................94 3.8. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo đột biến IDH..........95 3.9. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo đột biến TP53.........96 3.10. Biểu đồ đường cong xác suất sống sót tích lũy theo methyl hóa promoter gen MGMT..............................................................................97 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tế bào thần kinh đệm là một trong hai thành phần quan trọng hợp thành hệ thần kinh trung ương của con nguời. U tế bào thần kinh đệm là một trong những u não nguyên phát trong trục hay gặp nhất, phân chia thành nhóm u bậc thấp (độ I và độ II) và bậc cao (độ III và độ IV) theo tổ chức Y tế thế giới. Đây là những khối u không đồng nhất xuất phát từ tế bào thần kinh đệm, phát triển chủ yếu từ dòng tế bào hình sao (Astrocytoma) và tế bào thần kinh đệm ít nhánh (Oligodendroglioma). Tỉ lệ mắc mới hàng năm của u nguyên bào thần kinh đệm khoảng 3,2/100.000 dân, chiếm tỷ lệ cao nhất trong các loại u não ác tính nguyên phát, bệnh tiến triển rất nhanh, người bệnh chỉ có thời gian sống trung bình từ 6 tháng tới 1 năm mặc dù đã được điều trị rất tích cực và tỉ lệ sống sau 5 năm chỉ ở mức 5,5% [1]. Việc điều trị bệnh là sự phối hợp nhiều phương pháp (đa mô thức) , trong đó phẫu thuật, xạ trị và hóa trị vẫn là những phương pháp cơ bản [2], [3]. Phẫu thuật là lựa chọn đầu tiên, quan trọng nhất cho các trường hợp u tế bào thần kinh đệm bậc cao. Ngay cả khi khối u nằm ở những vị trí không có khả năng lấy hết khối u (u thân não, giao thoa thị giác) thì phẫu thuật vẫn được chỉ định nhằm làm giảm thể tích khối u chèn ép, và để xác định bản chất mô bệnh học của khối u. Phẫu thuật có thể là lấy hoàn toàn, gần hoàn toàn, một phần u hoặc sinh thiết u. Nguyên tắc phẫu thuật loại bỏ rộng rãi đối với u thần kinh đệm ác tính đã được thực hiện trong nhiều thập kỷ, từ u tiểu não đến u bán cầu đại não [4], [5]. Mục đích của việc cắt bỏ là loại bỏ càng nhiều khối u càng tốt để giảm bớt ảnh hưởng của khối u và thu được mô não để làm giải phẫu bệnh lý (tiêu chuẩn vàng) [6]. Xạ trị và hóa trị là hai phương pháp điều trị phối hợp, nhằm tiêu diệt những tế bào u còn lại và hạn chế sự tái phát của u [7]. Xạ trị sau phẫu thuật đã phát triển mạnh mẽ trong những thập kỉ qua từ khi lần đầu tiên được áp dụng vào năm 1970 và xạ trị đơn độc được coi như phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho tới năm 2005 [8]. Trước đây khi xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật u thần kinh đệm độ cao, 2 người ta có khuynh hướng xạ trị toàn não. Tuy nhiên, hiện nay cùng với sự tiến bộ của các phương pháp và kỹ thuật xạ trị khác nhau, liệu pháp xạ trị trường chiếu liên quan hay xạ trị trường chiếu khu trú đã trở thành phương pháp xạ trị tiêu chuẩn đối với u tế bào thần kinh đệm độ cao sau phẫu thuật [9]. Hóa trị cũng là một phương pháp có vai trò quan trọng trong điều trị u tế bào thần kinh đệm. Trong lịch sử, phương pháp sử dụng hóa chất đã được nghiên cứu từ lâu nhưng còn nhiều hạn chế do phần lớn các thuốc không thể đi qua hàng rào máu não. Trong đó, các phác đồ procarbazine, lomustine (CCNU), (PCV) vincristine là đã được chứng minh chưa thực sự có hiệu quả cải thiện thời gian sống thêm so với xạ trị đơn thuần [10], [11]. Nhưng quan điểm điều trị của thế giới có thay đổi lớn khi từ năm 2005, nhiều nghiên cứu cho thấy việc kết hợp xạ trị với Temozolomide kéo dài thời gian sống của bệnh nhân [12]. Hóa trị có thể được thực hiện vào các thời điểm khác nhau so với các phương pháp điều trị khác. Điều trị bổ trợ thường được áp dụng sau phẫu thuật có hoặc không kết hợp xạ trị nhằm tiêu diệt các tế bào ung thư còn sót lại. Hóa trị cũng có thể được thực hiện đồng thời với các liệu pháp khác như xạ trị. Việc xác định phác đồ điều trị hóa xạ trị cho U tế bào thần kinh đệm bậc cao dựa vào rất nhiều yếu tố như tuổi, tình trạng bệnh lý kết hợp toàn thân, giai đoạn bệnh, các dấu ấn sinh học trong mô bệnh [13]. Trên thế giới, nghiên cứu về đột biến gen và giá trị của đột biến gen trong điều trị tiên lượng ở bệnh nhân UTBTKĐ đã được tiến hành từ đầu những năm 2000 và ngày càng được mở rộng. Kết quả của các nghiên cứu về các loại đột biến gen (IDH, TP53, MGMT, EGFR,…) đã chỉ ra rằng có sự liên quan đến tiên lượng và phác đồ điều trị hóa xạ trị ở những bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm [14], [15]. Tại Việt Nam, phương pháp điều trị đa mô thức để điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao đã được áp dụng từ nhiều năm nay tại nhiều cơ sở y tế, nhưng việc ứng dụng vai trò các loại đột biến gen trong việc tiên lượng và xác định phác đồ điều trị phù hợp trong UTBTKĐ với từng bệnh nhân còn hạn chế, vì vậy kết quả điều trị bệnh nhiều khi chưa đạt được hiệu quả tối đa. Hiện nay, có rất ít nhiều công trình 3 khoa học trong nước nghiên cứu đặc điểm và vai trò của các dấu ấn sinh học (IDH, TP53, MGMT…) trong chẩn đoán và điều trị UTBTKĐ bậc cao. Các nghiên cứu trong và ngoài nước chủ yếu đánh giá đơn lẻ giá trị và vai trò từng loại đột biến gen và chưa có nghiên cứu nào đánh giá đặc điểm và vai trò kết hợp của các loại đột biến gen thường gặp (IDH, TP53, MGMT) ở bệnh UTBTKĐ bậc cao. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đột biến gen IDH, TP53, Methyl hóa promoter gen MGMT và kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc cao” nhằm hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cộng hưởng từ, đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT u tế bào thần kinh đệm bậc cao. 2. Đánh giá kết quả điều trị và liên quan của đột biến gen IDH, TP53, methyl hoá promoter gen MGMT ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao được phẫu thuật kết hợp hóa, xạ trị. 4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tình hình nghiên cứu về đột biến gen IDH, TP53 và methyl hóa promoter gen MGMT 1.1.1. Trên thế giới Các nghiên cứu về đột biến gen ở bệnh nhân u não đã được nghiên cứu từ những năm 80 của thế kỷ trước, tuy nhiên do kỹ thuật giải trình tự gen chưa phát triển, nên các nghiên cứu này xuất hiện với số lượng ít, nghiên cứu đơn lẻ trên một gen. Từ năm đầu những năm 2000, nhờ sự phát triển của các kỹ thuật sinh học phân tử, các nghiên cứu về đột biến gen ở bệnh nhân u não dần trở nên phổ biến hơn. Năm 2008, bản đồ gen ung thư lần đầu tiên xác định đột biến gen IDH trong mẫu u nguyên bào thần kinh đệm. Sau đó, các nghiên cứu về đặc điểm, tỷ lệ, giá trị tiên lượng của các loại đột biến gen ở u tế bào thần kinh đệm đã được tiến hành ở nhiều nghiên cứu trên thế giới. Năm 2009, kết quả của nghiên cứu của Sanson M. và cộng sự cùng với nghiên cứu của Parson và cộng sự về đột biến gen IDH ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm, cho thấy bệnh nhân u thần kinh đệm độ II-IV có đột biến IDH1 hoặc IDH2 có thời gian sống sót tổng thể lâu hơn đáng kể so với bệnh nhân không có đột biến IDH [16], [17]. Tiên lượng của đột biến IDH độc lập với các yếu tố bao gồm tuổi, độ mô học và tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT [18]. Tuy nhiên, vẫn phải xác định liệu đột biến IDH chỉ là một yếu tố tiên lượng hay đơn thuần là dự đoán về kết quả đáp ứng của các phương pháp điều trị đích cụ thể. Trong môi trường In vitro, cảm ứng IDH đột biến làm tăng độ nhạy của u thần kinh đệm đến xạ trị [19]. Các nghiên cứu hồi cứu khác đã gợi ý rằng tỷ lệ đáp ứng đối với hóa trị alkyl hóa cũng cao hơn trong các khối u độ II có đột biến IDH so với nhóm không có đột biến gen này. Ngoài ra, thời gian sống thêm sau khi xạ trị hoặc hóa trị liệu 5 alkyl hóa cũng cao hơn đối với những người có khối u đột biến IDH so với những người không có đột biến IDH [20]. Năm 2012, trong thử nghiệm EORTC 26951, một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh việc bổ sung hóa trị liệu với procarbazine, CCNU, và vincristin để điều trị bổ trợ kết hợp với xạ trị trong u thần kinh đệm ít nhánh kém biệt hóa, sự hiện diện của đột biến IDH dự đoán thời gian tồn tại kéo dài ở nhóm hóa trị liệu [21]. Năm 2014, một nghiên cứu lớn của Cairncross và cộng sự, cho thấy trung bình thời gian sống còn của nhóm bệnh nhân có đột biến nhóm gen IDH điều trị kết hợp hóa xạ trị cao hơn hẳn so với nhóm đơn trị liệu bằng xạ trị (9,4 năm so với 5,7 năm). Ngược lại với nhóm không có đột biến nhóm gen IDH, không có sự khác biệt giữa hai phương án điều trị (1,3 và 1,8 năm) [22]. Đối với đột biến gen TP53, khi xem xét mối liên quan giữa đột biến TP53 và các phương pháp điều trị, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng trạng thái của gen TP53 ảnh hưởng đến hiệu quả của việc điều trị alkyl hóa DNA bằng cách sử dụng temozolomide (TMZ), hóa chất trị liệu hiệu quả nhất cho GBM. Năm 2011, Blough M.D. và cộng sự cho thấy các dòng tế bào GBM có đột biến TP53 có sự nhạy cảm nhiều hơn đáng kể với TMZ hơn các dòng tế bào không có biểu hiện đột biến gen TP53 [23]. Đối với tình trạng methyl hóa MGMT, năm 2005, nghiên cứu của Hegi M.E. và cộng sự đã chứng minh việc kết hợp xạ trị và hóa trị bằng temozolomide làm gia tăng lợi ích sống còn trên nhóm các BN có biểu hiện methyl hóa so với nhóm không có methyl hóa promoter gen MGMT (21,7 và 15,3 tháng), trong khi đó ở nhóm BN xạ trị đơn thuần, tình trạng methyl hóa chỉ liên quan rất ít đến việc cải thiện thời gian sống còn [24]. Qua nghiên cứu này cho thấy, tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT chỉ là một yếu tố tiên đoán mạnh nhưng không phải là một yếu tố tiên lượng trên các BN UNBTKĐ.