Tài liệu Khóa luận tốt nghiệp tổng quan thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ---------- NGÔ THỊ LIÊN TỔNG QUAN THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG GIAI ĐOẠN 1 THUỐC SINH HỌC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC ---------NGÔ THỊ LIÊN TỔNG QUAN THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG GIAI ĐOẠN 1 THUỐC SINH HỌC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (DƯỢC HỌC) Khoá: QH.2017.Y Người hướng dẫn: TS.BS ĐÀO VĂN TÚ TS.BS NGUYỄN THỊ PHƯƠNG LAN Hà Nội – 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, bằng tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất, em xin gửi lời cảm ơn đến thầy giáo TS.BS Đào Văn Tú, Giám đốc Trung tâm Nghiên cứu lâm sàng – Bệnh viện K, cô giáo TS.BS Nguyễn Thị Phương Lan, Bộ môn Y học cơ sở Dược – Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. Thầy, Cô đã dẫn dắt em từ những ngày đầu thực hiện bài khoá luận tốt nghiệp đến khi hoàn thành. Em xin cảm ơn chân thành đến ThS. Nguyễn Xuân Bách, Bộ môn Khoa học cơ sở Dược – Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội và TS. Nguyễn Khắc Dũng, Trung tâm nghiên cứu bệnh viện K, hai Thầy cũng đã chỉ bảo em tận tình, giải đáp mọi thắc mắc của em, giúp đỡ em rất nhiều và tạo mọi điều kiện trong quá trình em làm bài khoá luận này. Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô Trường Đại học Y dược – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tận tình dạy dỗ và giúp em hoàn thành khoá học. Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn sát cánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho em học tập và nghiên cứu. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 06 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Ngô Thị Liên DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt European Medicines Agency Cơ quan quản lý dược châu Âu Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ Good Clinical Practice Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng ICH International Conference on I Iamonization of Technical Requiments for Registration of Pharmaceuticals for Human use Hội nghị hòa hợp quốc tế các yêu cầu kỹ thuật đối với đăng ký dược phẩm sử dụng cho người mAb Monoclonal antibody Kháng thể đơn dòng National Cancer Institute Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ EMA FDA GCP NCI PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses Thử nghiệm lâm sàng TNLS WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Kháng nguyên đích và kháng thể đơn dòng để điều trị ung thư [38] ................15 Bảng 1.2: Bảng phân loại các chất ức chế enzym [39] ............................................. 16 Bảng 2.1: Từ khoá tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu Pubmed ..........................................21 Bảng 2.2: Quy trình và lựa chọn bài báo theo hướng dẫn PRISMA ........................24 Bảng 3.1: Các nhóm thuốc sinh học tham gia TNLS................................................31 Bảng 3.2: Thiết kế nghiên cứu của một số nghiên cứu ............................................. 33 Bảng 3.3: Kết quả của một số nghiên cứu ................................................................ 35 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Tình hình nghiên cứu giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư trên thế giới giai đoạn 2010-2021 [16]..................................................................................... 8 Hình 1.2: Số nghiên cứu đăng ký với kết quả được đăng trên Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ giai đoạn 2010-2020 [16] ................................ 9 Hình 2.1: Tìm kiếm trên trang ClinicalTrials.gov .................................................... 22 Hình 3.1: Kết quả quá trình lựa chọn các nghiên cứu theo PRISMA ....................... 27 Hình 3.2: Số lượng nghiên cứu qua mỗi năm ........................................................... 28 Hình 3.3: Phân bố số lượng nghiên cứu qua các giai đoạn ....................................... 28 Hình 3.4: Sự phân bố các nghiên cứu trên thế giới ................................................... 29 Hình 3. 5: Xu hướng phát triển nghiên cứu của các châu lục qua các giai đoạn ............... 30 Hình 3.6: Thiết kế 3 + 3 truyền thống ....................................................................... 33 Hình 3.7: Tỷ lệ bệnh nhân tham gia nghiên cứu trong 188 nghiên cứu đơn trung tâm ở các châu lục trên thế giới ....................................................................................... 37 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................... 3 1.1 Đại cương về thử nghiệm lâm sàng ......................................................... 3 1.1.1 Khái niệm .......................................................................................... 3 1.1.2 Các giai đoạn TNLS .......................................................................... 4 1.1.3 Tình hình xu hướng phát triển của TNLS giai đoạn 1 hiện nay ....... 8 1.2 Đại cương về ung thư và các phương pháp điều trị ung thư ................. 10 1.2.1 Khái niệm ung thư, điều trị ung thư ................................................ 10 1.2.2 Các liệu pháp sinh học/thuốc sinh học điều trị ung thư .................. 12 1.2.3 Tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước về thuốc sinh học điều trị ung thư ......................................................................................... 17 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 20 2.1 Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 20 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu ...................................................................... 20 2.1.2 Nguồn dữ liệu .................................................................................. 20 2.2 Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 20 2.2.1 Chiến lược tìm kiếm ........................................................................ 20 2.2.2 Quá trình lựa chọn nghiên cứu ........................................................ 22 2.2.3 Quá trình đánh giá chất lượng và trích xuất dữ liệu từ các bài báo 24 2.2.4 Phân tích và xử lý dữ liệu................................................................ 25 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 26 3.1. Các nghiên cứu lựa chọn vào tổng quan ............................................... 26 3.2. Đánh giá chất lượng nghiên cứu ........................................................... 26 3.3 Đặc điểm nghiên cứu trong tổng quan................................................... 28 3.4 Các kết quả TNLS giai đoạn 1............................................................... 31 3.4.1 Thiết kế TNLS: Mô hình liều – độc tính ......................................... 31 3.4.2 Kết quả y tế về một số loại thuốc TNLS giai đoạn 1 ...................... 35 3.4.3 Bệnh nhân tham gia nghiên cứu ...................................................... 37 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 37 4.1 Về đặc điểm các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư..................................................................................................... 38 4.2 Về xu hướng và tiềm năng phát triển thuốc sinh học điều trị ung thư tại Việt Nam. ..................................................................................................... 40 4.3 Hạn chế của nghiên cứu ......................................................................... 43 KẾT LUẬN .................................................................................................... 44 KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới, chiếm gần 10 triệu ca tử vong vào năm 2020 [1]. Trên thế giới tỷ lệ mắc bệnh ung thư có xu hướng tăng theo độ tuổi. Ở Việt Nam, bệnh ung thư ngày càng tăng lên về số lượng cũng như thể loại bệnh [2]. Cho đến nay các hoá chất điều trị ung thư được những cơ quan quản lý dược phẩm lớn như Cục quản lý dược và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA), Cơ quan quản lý dược châu Âu (EMA) cấp phép sử dụng trong lâm sàng, song, hiệu quả lại bị cản trở bởi những độc tính giới hạn liều. Do vậy nhu cầu tìm kiếm những thuốc mới ngày càng tăng cao và nhanh chóng đi đến giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, hoạt động nghiên cứu để thăm dò và xác định hiệu quả của thuốc trên người [3]. Trong giai đoạn đầu tiên của quá trình thử nghiệm lâm sàng, các nhà nghiên cứu tìm hiểu xem liệu phương pháp điều trị mới có an toàn hay không, tác dụng phụ của nó là gì và liều lượng tốt nhất là bao nhiêu. Một liệu pháp mới – liệu pháp miễn dịch – đang góp phần làm phong phú các phương pháp điều trị ung thư nhằm cải thiện tình trạng bệnh, giảm tổng khối u, cải thiện triệu chứng, tăng thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không tiến triển. Với những cải thiện đáng kể của liệu pháp miễn dịch ngày càng thúc đẩy việc tìm kiếm ra các loại thuốc dựa trên nguyên lý miễn dịch, do đó thuốc sinh học được nghiên cứu và thử nghiệm ngày càng nhiều. Các chế phẩm sinh học được phân biệt với các loại thuốc khác bởi có nguồn gốc từ sinh vật sống và thường có cấu trúc phân tử phức tạp [4]. Các nước phát triển thì miễn dịch - ung thư được coi là một trong những lĩnh vực nghiên cứu hứa hẹn nhất trong điều trị ung thư. Trong những năm gần đây, liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư đã được chứng minh là có khả năng tạo ra các phản ứng bền vững trong nhiều loại ung thư [5]. Ở Việt Nam, chính sách phát triển thuốc generic còn chưa phù hợp với điều kiện thực tế, ngành công nghiệp dược Việt Nam cần nâng cao năng lực nghiên cứu phát minh và ứng dụng công nghệ sẵn có hướng tới sản xuất thuốc phát minh, thuốc có dạng bào chế mới, hiện đại, vaccine, sinh phẩm với mục tiêu trở thành trung tâm sản xuất gia công/nhượng quyền các dược phẩm phát minh của khu vực [6]. Tuy nhiên, việc nghiên cứu và phát triển ra thuốc mới tốn kém chi phí 1 và thời gian rất lớn, những thuốc này chỉ có thể được nghiên cứu bởi các hãng dược phẩm lớn hoặc ở các nước phát triển, nên nhiều thuốc đang được nghiên cứu trong giai đoạn 1 của thử nghiệm lâm sàng. Việc tiếp tục các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, 3, 4 hay không phụ thuộc hoàn toàn vào việc thành công của thử nghiệm giai đoạn 1. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 là một bước thiết yếu của quá trình phát triển thuốc [7]. Từ việc khái quát sơ lược tổng quan bên trên Em nhận thấy rằng vẫn còn một khoảng trống kiến thức thực sự cần thiết nhưng chưa được quan tâm. Do đó Em tiến hành đề tài: “Tổng quan thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư” nhằm góp phần đánh giá xu hướng phát triển các thuốc sinh học trong tương lai tại Việt Nam với mục tiêu cụ thể như sau: 1. Tổng quan hệ thống các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về thử nghiệm lâm sàng 1.1.1 Khái niệm Theo luật Dược năm 2016, thuốc và thuốc sinh học được khái niệm: - Thuốc là chế phẩm có chứa dược chất hoặc dược liệu dùng cho người nhằm mục đích phòng bệnh, chẩn đoán bệnh, chữa bệnh, điều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh, điều chỉnh chức năng sinh lý cơ thể người bao gồm thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền, vắc xin và sinh phẩm [8]. - Thuốc sinh học (còn gọi là sinh phẩm) là thuốc được sản xuất bằng công nghệ hoặc quá trình sinh học từ chất hoặc hỗn hợp các chất cao phân tử có nguồn gốc sinh học bao gồm cả dẫn xuất của máu và huyết tương người. Sinh phẩm không bao gồm kháng sinh, chất có nguồn gốc sinh học có phân tử lượng thấp có thể phân lập thành những chất tinh khiết và sinh phẩm chẩn đoán invitro [8]. - Theo thông tư 29/2018-BYT: Thử thuốc trên lâm sàng là hoạt động khoa học nghiên cứu thuốc trên người tình nguyện nhằm thăm dò hoặc xác định sự an toàn và hiệu quả của thuốc; nhận biết, phát hiện phản ứng có hại do tác động của thuốc; khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc [3]. - Theo ICH: Thử nghiệm lâm sàng (TNLS) là bất kỳ nghiên cứu nào trên đối tượng con người nhằm phát hiện, xác định tác động lâm sàng, dược lý, dược lực học và phản ứng không mong muốn của sản phẩm nghiên cứu [9]. - Theo WHO: TNLS là nghiên cứu có hệ thống về dược phẩm ở người (bao gồm cả người tình nguyện và người bệnh) để xác định hay phát hiện các ảnh hưởng và/hoặc bất kỳ phản ứng bất lợi nào của các nghiên cứu; nghiên cứu sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của các thuốc nhằm chứng minh hiệu quả và an toàn của thử nghiệm. Trong quá trình TNLS, các cơ sở luôn cần tuân thủ các quy tắc của Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng (Good Clinical Practice - GCP). GCP 3 là bộ nguyên tắc, tiêu chuẩn cho việc thiết kế, tổ chức triển khai, thực hiện, giám sát, kiểm tra, ghi chép, phân tích và báo cáo về thử thuốc trên lâm sàng nhằm bảo đảm tính tin cậy, chính xác của dữ liệu và báo cáo kết quả nghiên cứu, bảo vệ quyền, sự an toàn và bảo mật thông tin của đối tượng nghiên cứu [3]. Hoạt động TNLS gồm các mục đích chính: - Đánh giá hiệu quả của sản phẩm nghiên cứu - Đánh giá dược động học, dược lực học - Đánh giá an toàn Mục đích và yêu cầu của TNLS là đảm bảo tính an toàn và được thể hiện trong từng giai đoạn của TNLS. 1.1.2 Các giai đoạn TNLS Thử nghiệm lâm sàng là các nghiên cứu để kiểm tra các loại thuốc mới, các loại thuốc, thiết bị đã được phê duyệt hoặc các hình thức điều trị khác, trong từng giai đoạn của TNLS đều có mục đích và yêu cầu rõ ràng nhằm đảm bảo tính an toàn trên đối tượng được thử nghiệm [3] [2] [4] [12] [13]. Các nhà nghiên cứu sử dụng những thử nghiệm lâm sàng để tìm hiểu một loại thuốc, phương pháp điều trị hoặc kết hợp mới có an toàn để sử dụng cho con người hay không. Các thử nghiệm lâm sàng rất quan trọng trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới cho các bệnh nghiêm trọng như ung thư. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 Các nghiên cứu giai đoạn 1 về thuốc mới hay một loại hoạt chất mới, công thức mới thường là những nghiên cứu đầu tiên có sự tham gia của con người. TNLS giai đoạn 1 thuốc điều trị ung thư thường tiến hành trên bệnh nhân. Cỡ mẫu trong nghiên cứu giai đoạn 1 cần cân nhắc thận trọng dựa trên kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng. Cỡ mẫu khuyến cáo là 10-30 đối tượng (bao gồm cả nhóm can thiệp và nhóm chứng, nếu có). 4 Việc thực hiện các nghiên cứu ở giai đoạn 1 để tìm ra liều cao nhất của phương pháp điều trị mới có thể được đưa ra một cách an toàn mà không gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Nó đánh giá sơ bộ về tính an toàn, dược lực học và dược động học của thuốc trên đối tượng con người. Thử nghiệm giai đoạn 1 có thể mang nhiều rủi ro tiềm ẩn nhất. Nhưng các nghiên cứu ở giai đoạn 1 có giúp ích cho một số bệnh nhân. Đối với những người mắc bệnh đe dọa tính mạng, việc cân nhắc các rủi ro và lợi ích tiềm ẩn một cách kỹ lưỡng là rất quan trọng. Đôi khi mọi người lựa chọn tham gia thử nghiệm giai đoạn 1 khi đã thử tất cả các phương pháp điều trị khác mà không có hiệu quả. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 Nếu trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 của một phương pháp điều trị mới được phát hiện là an toàn, thì thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 sẽ được thực hiện để xem nó có hiệu quả với một số loại ung thư xác định hay không, nghĩa là xem liệu ung thư có thu nhỏ hoặc biến mất hay không. Hoặc có thể là trong một khoảng thời gian dài mà ung thư không phát triển thêm nữa hoặc kéo dài thời gian dài nhiều hơn trước khi ung thư tái phát, hay để cải thiện cuộc sống. Mục đích nghiên cứu TNLS giai đoạn 2 là nhằm đánh giá trên các bệnh nhân tác dụng trị liệu, tính an toàn của thuốc, điều chỉnh liều lượng, cách dùng thích hợp để đưa ra phác đồ trị liệu tối ưu cho TNLS giai đoạn tiếp theo. TNLS giai đoạn 2 được tiến hành trên số lượng đối tượng hạn chế, nhưng với số lượng lớn hơn giai đoạn thử lâm sàng giai đoạn 1, có thể từ vài chục đến vài trăm đối tượng, tối thiểu là 50 người bệnh. Số lượng lớn hơn bệnh nhân được điều trị trong các thử nghiệm giai đoạn 2, do đó các tác dụng phụ ít gặp hơn có thể được nhìn thấy. Nếu đủ số bệnh nhân điều trị cho kết quả tích cực và các tác dụng phụ không quá nghiêm trọng thì các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 sẽ được bắt đầu. 5 Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 Nếu kết quả sau giai đoạn 2 cho thấy thuốc có hiệu lực điều trị, thuốc sẽ được xét chuyển sang TNLS giai đoạn 3. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 so sánh tính an toàn và hiệu quả của phương pháp điều trị mới so với phương pháp điều trị tiêu chuẩn hiện tại. TNLS giai đoạn 3 thường được tiến hành trên một số lượng bệnh nhân lớn hơn tối thiểu 100 người bệnh, có thể từ vài trăm đến vài nghìn đối tượng. Mục đích của TNLS giai đoạn 3 là để đánh giá hiệu quả trị liệu ngắn hạn và dài hạn của thuốc, đánh giá giá trị trị liệu ở mức tổng thể, đánh giá các biến cố bất lợi thường xuyên xảy ra, phát hiện các đặc điểm đặc biệt của sản phẩm nghiên cứu. TNLS giai đoạn 3 cũng so sánh hiệu quả điều trị của thuốc với các phác đồ hiện đang dùng. Trong một số trường hợp có thể so sánh với giả dược. Đối với các nghiên cứu khẳng định an toàn và hiệu lực trong thử thuốc trên lâm sàng giai đoạn 3, có thể áp dụng các nguyên tắc trong thiết kế nghiên cứu để giảm thiểu các sai lệch: - Làm mù trong nghiên cứu giai đoạn 3 là yêu cầu bắt buộc đối với trường hợp biến số chính của nghiên cứu có tính chất chủ quan hoặc khó đo lường chính xác (ví dụ: mức độ đau) nhưng không bắt buộc đối với các nghiên cứu mà biến số chính có thể đo lường được khách quan và chính xác. - Phân nhóm ngẫu nhiên là yêu cầu quan trọng đối với các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 để đảm bảo khách quan trong việc chia nhóm. Trong TNLS giai đoạn 3 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên nhưng đảm bảo tính đại diện về các mặt tuổi, chủng tộc, giới tính, mức độ bệnh, v,v...Các điều kiện thử lâm sàng trong giai đoạn này được tiến hành gần với điều kiện thực tế việc sử dụng thuốc. Kết quả TNLS giai đoạn 3 là cơ sở khoa học cuối cùng để có thể cấp giấy phép lưu hành. Thông thường thuốc chỉ được xem xét cấp giấy phép lưu hành nếu kết quả TNLS giai đoạn 3 cho thấy hiệu quả điều trị rõ ràng và hiệu lực điều trị ít nhất là bằng các phác đồ điều trị hiện tại. 6 Cũng như các thử nghiệm khác, bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 được theo dõi chặt chẽ về các tác dụng phụ và việc điều trị sẽ bị dừng nếu họ quá khó để kiểm soát. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 4 Sau khi thuốc được cho phép lưu hành, các TNLS giai đoạn 4 có thể được tiếp tục để đánh giá các tác dụng không mong muốn mà có thể không phát hiện được trong các giai đoạn thử trước. Nghiên cứu giai đoạn 4 có thể được thiết kế như một nghiên cứu quan sát không can thiệp; nghiên cứu giám sát an toàn dựa trên các cơ sở dữ liệu y tế hoặc hệ thống báo cáo giám sát an toàn sẵn có hoặc thiết kế chặt chẽ giống như nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng giai đoạn 3 để khẳng định tính an toàn hoặc hiệu quả của thuốc trong điều kiện sử dụng thực tế. Rất nhiều thuốc sau một vài năm lưu hành đã buộc phải rút lui khỏi thị trường vì các tác dụng phụ. Thalidomide là một ví dụ điển hình, đây là một thuốc được nghiên cứu phát triển và được cho là có tác dụng an thần vượt trội so với các thuốc so sánh và được cho là hầu như không độc hại tuy nhiên sau một thời gian ngắn đã bị rút khỏi thị trường do gây tác dụng phụ nghiêm trọng trên phụ nữ có thai [14]. Cerivastatin – thuốc làm giảm lipid máu, đã rút khỏi thị trường vì liên quan đến tiêu cơ vân, dẫn đến suy thận và là nguyên nhân gây ra 31 trường hợp tử vong ở Hoa Kỳ và thêm 21 trường hợp tử vong trên toàn thế giới [15]. Đây là một số trường hợp tác dụng phụ không thể phát hiện trong TNLS ở quy mô vài ngàn bệnh nhân. Chính vì vậy, việc tiếp tục theo dõi các tác dụng phụ của thuốc sau lưu hành là việc làm vô cùng cần thiết đối với tất cả các thuốc. Giai đoạn TNLS giai đoạn 4 còn được áp dụng để thiết kế các TNLS nhằm đưa ra các chỉ dẫn mới về cách dùng thuốc, phương pháp dùng mới hoặc kết hợp mới, tương tự như những TNLS cho sản phẩm thuốc mới [13]. Tuy nhiên đối với các trường hợp TNLS nêu trên không bắt buộc phải quay lại từ giai đoạn 1 mà nó kế thừa các kết quả nghiên cứu ở các giai đoạn trên (nghiên cứu “bắc cầu”). 7 1.1.3 Tình hình xu hướng phát triển của TNLS giai đoạn 1 hiện nay Trên thế giới Theo thống kê của Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ (the US. National Institutes of Health) số lượng TNLS thuốc sinh học đăng ký đã tăng lên đáng kể trong những năm gần đây (Hình 1.1) Số nghiên cứu 350 311 282 300 294 241 250 200 150 267 271 130 145 116 157 164 127 100 50 0 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 Hình 1.1: Tình hình nghiên cứu giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư trên thế giới giai đoạn 2010-2021 [16] Biểu đồ trên chính là tổng số nghiên cứu thuốc sinh học điều trị các loại ung thư đang ở giai đoạn 1 đăng ký tại Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ từ năm 2010 đến hết năm 2021 Bên cạnh đó những nghiên cứu đã có kết quả cũng được đăng tải tại Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ (Hình 1.2) 8 Số Nghiên cứu 40 35 34 31 31 30 28 26 27 25 22 20 20 15 11 10 5 1 1 2019 2020 0 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 Hình 1.2: Số nghiên cứu đăng ký với kết quả được đăng trên Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ giai đoạn 2010-2020 [16] Trong nghiên cứu “ Đặc điểm của TNLS đăng ký tại clinicaltrials.gov giai đoạn 2000-2020’’ cho thấy số lượng các TNLS thuốc sinh học điều trị ung thư can thiệp đăng ký từ 130 nghiên cứu (tháng 12 năm 2010) lên 311 (tháng 12 năm 2017) và các nghiên cứu đều ở những năm 2018,2019, 2020 và 2021. Trong số đó thì số lượng các nghiên cứu đã cho ra kết quả thì khá thấp so với số nghiên cứu đã đăng ký (năm 2017 số nghiên cứu cho kết quả chiếm 8,7% so với số nghiên cứu đăng ký, 2019 và 2020 thì số nghiên cứu có kết quả thì thấp, chỉ có 1 nghiên cứu cho kết quả). Tại Việt Nam Theo thống kê tại Clinicaltrials.gov số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc giai đoạn 1 tại Việt Nam có tổng số 37 nghiên cứu trong số đó có 2 nghiên cứu lâm sàng về dược động học và dược lực học của thuốc điều trị ung thư giai đoạn 1. 9 Trong xu thế hội nhập quốc tế và sự phát triển của khoa học y dược, tại Việt Nam ngày càng có nhiều các sản phẩm thuốc mới (bao gồm: thuốc tân dược, vaccine, thuốc y học cổ truyền, chế phẩm sinh học sử dụng cho điều trị) và trang thiết bị y tế mới được đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng do các nhà sản xuất trong nước và các hãng bào chế nước ngoài nghiên cứu phát triển. Cục Khoa học công nghệ và đào tạo Bộ Y tế là đầu mối quản lý các thử nghiệm lâm sàng; đã và đang là cầu nối giữa nhà quản lý, nhà sản xuất và các nhà nghiên cứu đối với nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. Với mục tiêu tạo hành lang pháp lý, ban hành các tiêu chuẩn kỹ thuật cho việc nghiên cứu, phát triển, ứng dụng những sản phẩm mới bảo đảm an toàn, hiệu quả; bảo vệ quyền lợi và sức khỏe cho người tham gia vào nghiên cứu, tạo điều kiện cho người dân được tiếp cận với những thành quả của sự phát triển khoa học kỹ thuật. Thực hiện quản lý các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến việc thực hành nghiên cứu lâm sàng tốt và các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu [13]. 1.2 Đại cương về ung thư và các phương pháp điều trị ung thư 1.2.1 Khái niệm ung thư, điều trị ung thư Ung thư là bệnh lý “ác tính” của tế bào, khi bị kích thích bởi tác nhân sinh ung thư, tế bào tăng sinh một cách vô hạn độ, vô tổ chức không tuân theo các cơ chế kiểm soát về phát triển của cơ thể [17] [18]. Đa số người bị ung thư hình thành các khối u. Khác với khối u lành tính (chỉ phát triển tại chỗ thường rất chậm, có vỏ bọc xung quanh), các khối u ác tính (ung thư) xâm lấn vào các tổ chức lành xung quanh giống như hình con cua với các càng cua bám vào tổ chức lành trong cơ thể. Các tế bào của khối u ác tính có khả năng di căn tới các hạch bạch huyết hoặc các tạng ở xa, hình thành các khối u mới và cuối cùng dẫn tới tử vong [17] [18]. Đa số ung thư có biển hiện mạn tính, có quá trình phát sinh và phát triển lâu dài qua từng giai đoạn. Trừ một số ít ung thư ở trẻ em có thể do đột biến gen từ lúc bào thai, còn phần lớn các ung thư đều có giai đoạn tiềm tàng lâu dài, có khi hàng chục năm không có dấu hiệu gì trước khi phát hiện thấy dưới dạng các khối u. Triệu chứng đau thường chỉ xuất hiện khi ung thư ở giai đoạn cuối [17]. 10 Điều trị ung thư Ung thư là một căn bệnh nan y, điều trị ung thư ở giai đoạn càng sớm, bệnh nhân càng có nhiều cơ hội khỏi ung thư. Ở những giai đoạn muộn hơn, cũng cần phải điều trị để có thể tạm thời ổn định hoặc kéo dài thời gian sống hoặc làm giảm các triệu chứng của ung thư [17]. Mỗi loại ung thư, mỗi giai đoạn bệnh có những phương pháp điều trị khác nhau. - Điều trị phẫu thuật: Thường áp dụng cho ung thư ở các giai đoạn sớm, chưa có di căn với mục tiêu loại bỏ tế bào khối u càng nhiều càng tốt [19]. - Điều trị tia xạ: Thường áp dụng cho những bệnh nhân ung thư ở giai đoạn tương đối muộn hơn, thường phối hợp với phẫu thuật làm thu nhỏ bớt khối u để dễ mổ hoặc loại bỏ nốt những tế bào u tại chỗ còn sót lại và hạch khu vực mà khi mổ nghi ngờ chưa lấy hết hạch (Tia xạ sau mổ, trong lúc mổ,…) hoặc sử dụng tia xạ để loại bỏ khối u ở các vị trí không thể mổ được [17]. Xạ trị thường dùng chùm năng lượng cao như tia X hoặc proton để tiêu diệt ung thư [19]. - Điều trị hoá chất: Sử dụng thuốc để điều trị cho những loại ung thư có tính chất toàn thân hoặc ở giai đoạn muộn, có di căn xa, nhưng ngày nay số ung thư ở giai đoạn sớm (trên lâm sàng) nhưng tính chất ác tính cao, dễ di căn hoặc nghi có vi di căn (ung thư vú, ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng, ung thư rau…) người ta cũng sử dụng điều trị hoá chất để phòng ngừa và nâng cao hiệu quả điều trị [17]. - Điều trị miễn dịch: Là một trong hai phương pháp điều trị toàn thân, còn đang được nghiên cứu và có nhiều hy vọng, bao gồm một loạt các phương pháp điều trị nhằm mục đích khai thác hệ thống miễn dịch chống lại bệnh ung thư với hy vọng mang lại lợi ích lâu dài [20]. Trong điều trị ung thư, bác sĩ căn cứ vào từng loại bệnh, từng giai đoạn, từng tính chất của tế bào u, từng cá thể mà áp dụng một hay nhiều phương pháp điều trị theo những thể thức trong các phác đồ điều trị cụ thể. 11 1.2.2 Các liệu pháp sinh học/thuốc sinh học điều trị ung thư Liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư Những tiến bộ khoa học gần đây đã cho chúng ta mở rộng hiểu biết về hệ thống miễn dịch và phản ứng của nó đối với các tế bào ác tính. Những đột phá này đã tạo ra sự tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực miễn dịch học ung thư và liệu pháp miễn dịch. Mục tiêu lâm sàng của liệu pháp miễn dịch khối u là cung cấp miễn dịch thụ động hoặc chủ động chống lại các khối u ác tính bằng cách khai thác hệ thống miễn dịch vào các khối u đích [21], chống lại bệnh ung thư với hy vọng mang lại lợi ích lâu dài [20]. Miễn dịch tế bào thụ động Trong liệu pháp miễn dịch tế bào thụ động, các tế bào hiệu ứng cụ thể được truyền trực tiếp mà không được mẫn cảm hay tăng sinh trong cơ thể bệnh nhân. Tế bào diệt hoạt hóa bởi lymphokine (LAK) là tế bào diệt tự nhiên NK được tách chiết từ bệnh nhân, nuôi cấy và hoạt hóa bởi lymphokine IL-2. Tế bào LAK chống lại tế bào ung thư hiệu quả hơn các tế bào lympho T nội sinh ban đầu, do chúng có khả năng diệt tế bào đích mạnh mẽ hơn tế bào NK và K [22]. Các thử nghiệm lâm sàng về tế bào LAK ở người đang được tiến hành. Tế bào lympho xâm nhập khối u (TILs) là các tế bào T được phân lập từ các mảnh khối u [23] [24]. Về mặt lý thuyết, quá trình này cung cấp một dòng các tế bào lympho T đặc hiệu với khối u hơn những tế bào lympho tách từ máu. Kết quả của các nghiên cứu lâm sàng gần đây rất khả quan [25]. Các tế bào lympho T biến đổi về cơ bản có thể biểu hiện: thể tế bào lympho T (TCR) nhận biết các kháng nguyên có liên quan đến khối u (TAAs) với độ đặc hiệu cao.  Thụ  Thụ thể kháng nguyên thể khảm (CAR) là protein thụ thể được thiết kế để cho phép nhận diện protein đặc hiệu trên bề mặt tế bào khối u và cảm ứng tín hiệu thứ cấp [26], [27]. 12