Tài liệu Khóa luận tốt nghiệp tổng quan hệ thống về giám sát nồng độ thuốc trong điều trị của thuốc chống nấm

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC LÊ HỒNG HẠNH TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC CHỐNG NẤM KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: LÊ HỒNG HẠNH TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC CHỐNG NẤM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) KHÓA: QH2017.Y Người hướng dẫn: 1. PGS.TS. Lê Thị Luyến 2. ThS. Bùi Sơn Nhật Hà Nội - 2022 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới người thầy đã hướng dẫn tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp: PGS. TS Lê Thị Luyến – Giảng viên cao cấp Bộ môn Liên chuyên khoa, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. Người đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo, đồng thời luôn sát sao, động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi cũng xin bày tỏ lòng kính trọng và lời cảm ơn chân thành nhất tới ThS. Bùi Sơn Nhật – Nghiên cứu viên Bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. Người thầy đã định hướng và cho tôi rất nhiều lời khuyên quý báu, tâm huyết để hỗ trợ, lắng nghe, giúp tôi hoàn thành được đề tài nghiên cứu này. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè tôi, những người đã luôn động viên và khích lệ giúp tôi vượt qua những gia đoạn khó khăn trong suốt quá trình học tập cũng như quá trình thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 06 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Lê Hồng Hạnh DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích dưới đường cong Cmax Nồng độ đỉnh FDA Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) HDSD Hướng dẫn sử dụng HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High- performance liquid chromatography) IFI Nhiễm nấm xâm lấn (Invasive fungal infection) LC-MS/MS Sắc ký lỏng khối phổ song song (Liquid Chromatography with tandem mass spectrometry) TDKMM Tác dụng không mong muốn Tmax Thời gian đạt nồng độ đỉnh TQHT Tổng quan hệ thống DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. So sánh dược động học giữa các dạng bào chế của Amphotericin B ..... 10 Bảng 1.2. So sánh dược động học của các thuốc chống nấm nhóm azole .............. 19 Bảng 1.3. So sánh dược động học của các thuốc chống nấm nhóm Echinocandin . 21 Bảng 2.1. Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống ................................... 22 Bảng 3.1. Đặc điểm các nghiên cứu TDM Itraconazole ........................................ 26 Bảng 3.2. Kết quả các nghiên cứu thực hiện TDM Itraconazole ........................... 26 Bảng 3.3. Đặc điểm các nghiên cứu TDM về Isavuconazole ................................ 28 Bảng 3.4. Kết quả các nghiên cứu TDM Isavuconazole ........................................ 28 Bảng 3.5. Đặc điểm các nghiên cứu TDM về Fluconazole .................................... 30 Bảng 3.6. Kết quả các nghiên cứu về thực hiện TDM của Fluconazole ................. 30 Bảng 3.7. Đặc điểm các nghiên cứu TDM về Posaconazole.................................. 31 Bảng 3.8. Nồng độ Posaconazole và các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ ở nghiên cứu TDM Posaconazole .............................................................................................. 33 Bảng 3.9. Tác dụng không mong muốn ở nghiên cứu TDM Posaconazole ............ 36 Bảng 3.10. Đặc điểm các nghiên cứu TDM về Voriconazole ................................ 37 Bảng 3.11. Kết quả tỷ lệ BN đạt nồng độ phạm vi điều trị trước và sau hiệu chỉnh liều trong nghiên cứu TDM Voriconazole ............................................................ 40 Bảng 3.12. Kết quả về các yếu tố ảnh hưởng ở các nghiên cứu TDM Voriconazole ............................................................................................................................. 41 Bảng 3.13. Kết quả về các tác dụng không mong muốn ở các nghiên cứu TDM Voriconazole ........................................................................................................ 44 Bảng 3.14. Đặc điểm các nghiên cứu TDM về hỗn hợp các thuốc nhóm Azole .... 47 Bảng 3.15. Kết quả các nghiên cứu về thực hiện TDM hỗn hợp thuốc nhóm Azole ............................................................................................................................. 48 DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của Amphotericin B ..................................................... 7 Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của 5-Flucytosine ...................................................... 11 Hình 1.3. Cấu trúc hóa học của Fluconazole ......................................................... 12 Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của Itraconazole ........................................................ 13 Hình 1.5. Cấu trúc hóa học của Voriconazole ....................................................... 15 Hình 1.6. Cấu trúc hóa học của Posaconazole ....................................................... 16 Hình 1.7. Cấu trúc hóa học của Isavuconazole ..................................................... 18 Hình 1.8. Cấu trúc hóa học của Echinocandin ...................................................... 20 Hình 3.1. Tóm tắt quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu .......................... 24 Hình 3.2. Biểu đồ tỷ lệ % số nghiên cứu TDM theo từng nhóm hoạt chất............. 25 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................... 3 1.1. Giám sát nồng độ thuốc điều trị ................................................................. 3 1.1.1. Định nghĩa giám sát nồng độ thuốc trong điều trị ................................ 3 1.1.2. Mục đích của giám sát nồng độ thuốc trong điều trị ............................ 3 1.1.3. Nguyên tắc giám sát thuốc điều trị ...................................................... 4 1.1.4. Quá trình TDM .................................................................................... 5 1.2. Thuốc kháng nấm ...................................................................................... 7 1.2.1. Amphotericin B ................................................................................... 7 1.2.2. Flucytosine ........................................................................................ 11 1.2.3. Triazole ............................................................................................. 12 1.2.4. Echinocandin ..................................................................................... 20 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 22 2.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 22 2.2. Phương pháp nghiên cứu ......................................................................... 22 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 24 3.1. Kết quả tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu ............................................ 24 3.1.1. Tóm tắt quy trình tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu ...................... 24 3.1.2. Số lượng các nghiên cứu TDM thuốc chống nấm theo từng nhóm hoạt chất ................................................................................................................ 25 3.2. Các nghiên cứu về thực hiện TDM của từng thuốc chống nấm ................... 26 3.2.1. Itraconazole .......................................................................................... 26 3.2.2. Isavuconazole ....................................................................................... 27 3.2.3. Fluconazole .......................................................................................... 30 3.2.4. Posaconazole ........................................................................................ 31 3.2.5. Voriconazole ........................................................................................ 37 3.2.6. Hỗn hợp các thuốc nhóm Azole ............................................................ 47 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .................................................................................... 49 4.1. Đặc điểm phân bố các nghiên cứu TDM của thuốc chống nấm ................... 49 4.2. Phương pháp và kết quả nghiên cứu ........................................................... 51 4.2.1. Itraconazole .......................................................................................... 51 4.2.2. Isavuconazole ....................................................................................... 52 4.2.3. Fluconazole .......................................................................................... 52 4.2.4. Posaconazole ........................................................................................ 53 4.2.5. Voriconazole ........................................................................................ 54 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................................. 56 A. KẾT LUẬN ................................................................................................ 56 PHỤ LỤC............................................................................................................. 70 ĐẶT VẤN ĐỀ Mặc dù đã có những tiến bộ lớn trong lĩnh vực dược điều trị học, tuy nhiên tình trạng đáp ứng không như mong đợi, cũng như gặp phải các biến cố bất lợi do thuốc vẫn là thách thức dành cho các nhà lâm sàng [1]. Cả hai thông số dược động học (PK) và dược lực học (PD) đều có liên quan trong và giữa các biến đổi đáp ứng của bệnh nhân. Nhiều yếu tố dẫn đến phản ứng thuốc khác nhau ở mỗi người, bao gồm trọng lượng cơ thể, giới tính, tuổi tác, dinh dưỡng, chức năng cơ quan, dùng thuốc đồng thời, nhiễm trùng và các yếu tố di truyền. Ngày nay, cá thể hóa điều trị (personalized medicine) là một chuyên ngành được đưa vào ứng dụng càng ngày càng rộng rãi nhằm điều chỉnh phương pháp điều trị sao cho đạt được hiệu quả điều trị tối ưu và mức độ an toàn cao nhất cho bệnh nhân [2]. Cá thể hóa điều trị cố gắng đạt được kết quả tốt nhất cho bệnh nhân bằng cách tùy chỉnh liều lượng, khoảng cách dùng thuốc và thời gian điều trị thuốc. Một khía cạnh của cá thể hóa điều trị là giám sát nồng độ thuốc điều trị (therapeutic drug monitoring - TDM). TDM đã được sử dụng trong thực hành lâm sàng để cá thể hóa liệu pháp điều trị bằng thuốc kể từ đầu những năm 1970 [3]. TDM được thực hiện phổ biến ở các loại thuốc như: thuốc kháng sinh aminoglycosid, thuốc chống loạn thần, thuốc ức chế miễn dịch,…[4]. TDM vốn được coi là một quy trình giúp giảm nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi ở bệnh nhân bị ngộ độc thuốc, nhưng lại ngày càng được công nhận là quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả điều trị, về mặt điều trị khỏi bệnh hoặc ức chế kháng thuốc. Bên cạnh đó, TDM còn dựa vào việc xác định nhanh chóng và chính xác nồng độ thuốc ở bệnh nhân và điều chỉnh liều nếu chúng không phù hợp với khoảng nồng độ dự kiến hoặc mục tiêu [5]. Hiện nay có bốn nhóm thuốc chống nấm được sử dụng trong điều trị là: polyenes (amphotericin B), triazole thế hệ thứ nhất và thứ hai (fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole và isavuconazole), echinocandins (caspofungin, micafungin và anidulafungin) và flucytosine. Amphotericin B dùng điều trị bệnh nhiễm nấm do chi Candida [6], Aspergillus fumigatus và A. flavus [7] như bệnh viêm màng não mủ và viêm màng não do cryptococcus [8]. Tùy từng loại thuốc trong nhóm Triazole có đặc tính khác nhau mà được điều trị bệnh do nấm mốc, nấm men [9] đặc biệt là Aspergillosis xâm lấn, nhiễm trùng do Fusarium spp. và Scedosporium apiospermum [10]. Echinocandins được chứng minh có hiệu quả trong điều trị bệnh nấm Candida thực quản, nấm Candida máu và nấm Candida xâm lấn [11]. Flucytosine sử dụng trong điều trị nhiễm trùng Candida và Cryptococcus toàn thân hoặc nghiêm trọng [12]. Các bệnh do nấm gây ra ảnh hưởng đáng kể đối 1 với sức khỏe con người [13], việc lạm dụng thuốc chống nấm cũng làm tăng khả năng kháng mầm bệnh cơ hội [14]. Với những thách thức xung quanh việc sử dụng các thuốc chống nấm hiện có, TDM đóng một vai trò rất quan trọng trong điều trị. Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tổng quan hệ thống về giám sát nồng độ thuốc trong điều trị của thuốc chống nấm” với mục tiêu: Tổng quan về đặc điểm và các kết quả nghiên cứu liên quan tới hoạt động TDM của thuốc chống nấm Kết quả của nghiên cứu được mong đợi sẽ là căn cứ về thực hành giám sát nồng độ thuốc trong điều trị của thuốc kháng nấm từ đó góp phần cung cấp dữ liệu, định hướng cho việc xây dựng chế độ liều tối ưu cũng như quy trình giám sát nồng độ thuốc chống nấm phù hợp, đồng thời đưa ra các khuyến nghị về chiến lược dùng thuốc tối ưu cho các bệnh nhân sử dụng thuốc kháng nấm. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Giám sát nồng độ thuốc điều trị 1.1.1. Định nghĩa giám sát nồng độ thuốc trong điều trị Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) được định nghĩa là “hoạt động đo nồng độ thuốc lưu thông trong cơ thể, nhằm điều chỉnh chế độ liều, để nồng độ đạt trong một khoảng đích nhất định có liên quan chặt chẽ tới hiệu quả tối ưu cũng như hạn chế tối đa độc tính” [15]. Việc theo dõi thuốc điều trị không chỉ bao gồm việc đo nồng độ của thuốc trong dịch sinh học mà còn bao gồm biện luận, giải thích đúng giá trị kết quả, bằng cách sử dụng các thông số dược động học, đưa ra kết luận thích hợp về thuốc [3]. Từ đó, TDM giúp cá thể hóa điều trị bằng cách duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc trong máu nằm trong phạm vị điều trị [16]. 1.1.2. Mục đích của giám sát nồng độ thuốc trong điều trị TDM liên quan đến việc cá thể hóa liều lượng thuốc bằng cách duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc trong máu trong phạm vi hoặc cửa sổ mục tiêu điều trị [16]. Mục đích của TDM là cá thể hóa các phác đồ điều trị để mang lại lợi ích tối ưu cho bệnh nhân. Theo truyền thống, TDM liên quan đến việc đo nồng độ thuốc trong các dịch sinh học khác nhau và giải thích các nồng độ này dưới dạng các thông số lâm sàng liên quan. Dược sĩ lâm sàng và dược sĩ sử dụng các nguyên tắc dược động học để đánh giá những diễn giải này [17]. TDM có thể đặc biệt hữu ích với thuốc có khoảng điều trị hẹp, cũng như các thuốc có sự thay đổi dược động học đáng kể giữa các bệnh nhân hoặc ở chính bệnh nhân. Trong bối cảnh này, TDM có thể được yêu cầu cho việc sử dụng thuốc thường quy, hoặc cho một nhóm bệnh nhân cụ thể, chẳng hạn như những bệnh nhân có chức năng gan hoặc thận bị thay đổi (ví dụ: bệnh nhân suy gan, tăng độ thanh thải ở thận [18]) hoặc người cao tuổi. Đối tượng trẻ em là đối tượng đặc biệt cần điều chỉnh liều lượng đáng kể đối với hầu hết các thuốc chống nấm để phù hợp với mức độ phơi nhiễm của người lớn [19]. TDM cũng rất quan trọng trong việc quản lý bệnh nhân nặng. Việc tăng thể tích phân bố, do kết quả của quá trình hồi sức tích cực bằng chất lỏng, có thể yêu cầu liều lượng triazole hoặc flucytosine cao hơn. Rối loạn chức năng gan có thể làm tăng nồng 3 độ itraconazole, voriconazole và posaconazole trong huyết thanh, và việc thay đổi chức năng thận đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ nồng độ flucytosine trong huyết thanh, đặc biệt khi sử dụng amphotericin B qua đường uống, ống thông mũi- dạ dày, đường tiêu hóa phải bao gồm TDM, vì sinh khả dụng qua đường tiêu hóa có thể bị suy giảm ở những bệnh nhân bị bệnh nặng đang dùng thuốc vận mạch do suy giảm lưu lượng máu nội tạng, hồi tràng hoặc gián đoạn niêm mạc [20]. Ngày càng có nhiều công nhận rằng đa hình di truyền có thể ảnh hưởng đáng kể đến khả năng thanh thải của nhiều loại thuốc, chẳng hạn như voriconazole, trải qua quá trình chuyển hóa ở gan qua cytochrome P450 (CYP) 2C9, 2C19 và 3A4 [21]. Các tình huống lâm sàng khác mà TDM có tiềm năng ứng dụng lâm sàng bao gồm: sự tuân thủ của bệnh nhân, các tình trạng gây kém hấp thu như tiêu chảy nặng, sử dụng đồng thời các thuốc tương tác, điều trị mầm bệnh có nồng độ ức chế tối thiểu cao (MIC) , điều trị nhiễm trùng tại vị trí có nồng độ thuốc thay đổi (ví dụ: viêm màng não) [22], điều trị thất bại hoặc các triệu chứng ngộ độc thuốc. Thực hiện TDM đòi hỏi một cách tiếp cận đa ngành, cần có sự phối hợp chặt chẽ của một nhóm gồm bác sĩ – dược sĩ – điều dưỡng – nhà khoa học. Chỉ định giám sát nồng độ thuốc đã được mở rộng cho theo dõi, không chỉ hiệu quả, mà còn cả mức độ tuân thủ điều trị, tương tác, độc tính cũng như giúp xác định thời điểm phù hợp để điều chỉnh liều lượng hoặc ngưng thuốc. Ứng dụng trên đặc biệt hữu ích đối với những thuốc có phạm vi điều trị hẹp như lithium, cyclosporin và aminoglycoside [17]. 1.1.3. Nguyên tắc giám sát thuốc điều trị - TDM của thuốc có thể được xem xét trong các trường hợp như sau [23, 24] : Tồn tại mối tương quan rõ ràng giữa nồng độ của thuốc trong dịch cơ thể và - hiệu lực và/hoặc độc tính; Phạm vi điều trị hẹp: có sự chênh lệch nhỏ giữa nồng độ hiệu quả và nồng độ tối thiểu gây độc của thuốc đó - Khó theo dõi tác dụng dược lý và tác động trên lâm sàng của thuốc: Ví dụ, - huyết áp hoặc nồng độ glucose khi theo dõi tác dụng của thuốc chống tăng huyết áp và thuốc hạ glucose; Thuốc có biến thiên lớn về mặt dược động học/dược lực học giữa các cá thể; - Độ biến thiên về dược động học giữa các thời điểm của bệnh nhân trong phạm - vi chấp nhận được; Thời gian điều trị bằng thuốc phải đủ dài để thu được hiệu quả từ TDM; Các phương pháp phân tích để đo nồng độ thuộc cần phải đáng tin cậy và được tiêu chuẩn hóa. 4 1.1.4. Quá trình TDM 1.1.4.1. Yêu cầu thực hiện TDM - Lý do yêu cầu thực hiện TDM [25]: Nghi ngờ độc tính cần xác định nồng độ thuốc gây độc hại Thiếu đáp ứng điều trị cần xác định nồng độ điều trị của thuốc - Đánh giá việc tuân thủ chế độ dùng thuốc của bệnh nhân Đánh giá tình trạng sau khi thay đổi liều dùng của thuốc - Tương tác thuốc có thể xảy ra do sự thay đổi liệu trình điều trị Biểu hiện của độc tính và tình trạng bệnh tương tự nhau 1.1.4.2. Mẫu dịch sinh học Mẫu máu nên được thu thập khi nồng độ thuốc đã đạt được trạng thái ổn định (steady-state), tức là trong thời gian tương đương ít nhất 05 khoảng thời gian bán hủy ở chế độ liều lượng hiện tại. Nồng độ ở trạng thái ổn định có thể đạt được sớm hơn nếu sử dụng liều nạp. Các thuốc có thời gian bán hủy dài nên được chỉ định TDM trước khi đạt trạng thái ổn định để hạn chế biến cố bất lợi ở một số đối tượng đặc biệt như: BN suy giảm chuyển hóa, ... Nếu nghi ngờ có độc tính thì cần theo dõi nồng độ thuốc càng sớm càng tốt. Tương tự như vậy, xét nghiệm ngay lập tức có thể được chỉ định nếu có kiểm soát điều trị bằng thuốc, như trong rung nhĩ nhanh. Để giải thích kết quả, chi tiết về chế độ liều lượng (liều lượng và thời gian) là rất cần thiết. [25] Nồng độ trong máu hoặc huyết tương thay đổi trong suốt khoảng thời gian dùng liều và thời gian của mẫu máu liên quan đến thời điểm dùng liều phải được biết để có thể giải thích hợp lý. Sự hấp thu có thể thay đổi sau khi uống và mẫu máu nên được thu thập trong quá trình thải trừ hơn là trong các pha hấp thụ hoặc phân phối. Thông thường mẫu máu được thu thập vào cuối khoảng liều lượng “đáy”. Đối với kháng sinh được tiêm tĩnh mạch, nồng độ “đỉnh” (30 phút sau khi ngừng truyền) cũng được đo. Đối với aminoglycoside được tiêm bằng cách tiêm tĩnh mạch nhanh, nên lấy mẫu ít nhất 1 giờ sau liều để tránh pha phân bố. [25] 1.1.4.3. Đo lường tại phòng thí nghiệm Các phòng thí nghiệm phân tích phải đảm bảo rằng [25]: - Có sẵn các thủ tục để thu thập bất kỳ thông tin nào còn thiếu trong yêu cầu xét nghiệm thuốc và cần thiết để giải thích kết quả lâm sàng thích hợp (ví dụ: phác đồ liều lượng, thời gian lấy mẫu máu). 5 - Độ đúng, độ chính xác, độ nhạy và độ đặc hiệu của mỗi xét nghiệm được ghi lại và đánh giá thường xuyên. 1.1.4.4. Kiểm nghiệm - Mỗi lần chạy phân tích được thực hiện với số lượng chất chuẩn và kiểm soát chất lượng thích hợp. - Kết quả phải có kịp thời để giúp phiên giải ý nghĩa, phục vụ cho lâm sàng. Trong một quy trình thực hiện TDM lý tưởng, thời gian quay vòng cho tất cả các xét nghiệm phải nhanh đến mức có thể cung cấp kết quả cho bác sĩ lâm sàng trước khi bệnh nhân nhận được liều tiếp theo. [25] 1.1.4.5. Thông báo kết quả từ phòng thí nghiệm Nồng độ thuốc đo được được báo cáo theo đơn vị khối lượng hoặc mol. Để giải thích nồng độ thuốc thu được ở từng bệnh nhân, phòng thí nghiệm phải có thể dễ dàng chuyển đổi nồng độ thuốc đo được giữa các đơn vị mol và khối lượng. Kết quả cũng phải ghi rõ khoảng nồng độ điều trị của thuốc được khảo nghiệm. Các phạm vi điều trị thường được trích dẫn đã được thiết lập trong các nghiên cứu tiền cứu về kết quả lâm sàng ở một số lượng tương đối nhỏ bệnh nhân và các phạm vi điều trị thường khác nhau giữa các phòng thí nghiệm. Sự khác biệt này có thể phát sinh do các bác sĩ lâm sàng có quan điểm khác nhau về phạm vi điều trị thích hợp cho một loại thuốc nhất định hoặc do phạm vi điều trị được báo cáo dựa trên các nghiên cứu đã được công bố khác nhau. Cần đánh giá các tài liệu gốc và tiến tới các khuyến nghị đồng thuận cho phạm vi điều trị. Các chỉ định điều trị khác nhau cũng như sự khác biệt về tuổi tác hoặc dân tộc có thể dẫn đến các phạm vi điều trị khác nhau phù hợp với các quần thể bệnh nhân khác nhau [25]. 1.1.4.6. Diễn giải lâm sàng Nồng độ đo được phải luôn được giải thích dựa trên phản ứng lâm sàng, nhân khẩu học và tình trạng lâm sàng của từng bệnh nhân, chế độ liều lượng sử dụng, chỉ định TDM và đặc điểm dược động học của thuốc. Cảnh báo kịp thời về nồng độ thuốc nằm ngoài khoảng điều trị dự kiến sẽ hỗ trợ can thiệp nhanh chóng ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm độc. [25] Các kỹ thuật dự đoán liều lượng sử dụng một số phần mềm để giúp cá nhân hóa các chế độ liều lượng thuốc. Kỹ thuật Bayes đã được sử dụng thành công để ước tính các thông số dược động học của một loại thuốc ở một bệnh nhân nhất định [26] và do đó sử dụng dự đoán các chế độ liều lượng thích hợp để đạt được nồng độ mục tiêu xác định [27]. 6 1.1.4.7. Quản lý trị liệu Bác sĩ lâm sàng cùng các các thành viên nhóm TDM sẽ thay đổi chế độ liều lượng thuốc dựa trên tất cả các thông tin có sẵn [25]. 1.2. Thuốc kháng nấm Ba nhóm chất chống nấm chính được sử dụng trong lâm sàng là polyenes, triazole và echinocandin. Các polyene có phạm vi hoạt động rộng bao gồm nấm men và nấm mốc. Đối với triazole, tính nhạy cảm thay đổi nhiều hơn và phụ thuộc vào tác nhân cụ thể. Fluconazole không có hoạt tính chống lại Aspergillus spp. và nấm mốc nhầy, trong khi voriconazole thiếu hoạt động chống lại nấm mốc nhầy. Posaconazole có phổ hoạt tính rộng nhất đối với tất cả các triazole, bao gồm cả hoạt tính chống lại Aspergillus spp. và nấm mốc. Các echinocandin có hoạt tính chống lại hầu hết các loài Aspergillus và Candida gây bệnh nghiêm trọng , nhưng không có hoạt tính chống lại Cryptococcus, Fusarium và các loại nấm mốc [13]. Giám sát nồng độ thuốc thuốc điều trị thuốc chống nấm thường được chỉ định cho triazoles tác dụng trên nấm mốc (itraconazole, voriconazole và posaconazole) và nucleotide flucytosine (5-fluorocytosine). Chưa có bằng chứng hoặc chỉ định nào đến thời điểm hiện tại nói về việc giám sát thuốc điều trị đối với polyenes (amphotericin B deoxycholate, liposomal amphotericin B và phức hợp lipid amphotericin B) hoặc echinocandin (micafungin, caspofungin và anidulafungin). Tuy nhiên, để hiểu rõ hơn về mối quan hệ giữa bệnh sinh và tác dụng của thuốc kháng nấm thì việc giám sát nồng độ thuốc điều trị trở thành một biện pháp hỗ trợ quan trọng cho việc sử dụng các thuốc này trong tương lai.[13] 1.2.1. Amphotericin B Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của Amphotericin B 7 Amphotericin B là heptan mạch vòng được tạo ra bởi vi khuẩn Gram dương Streptomyces noteosus. Cơ chế dược lí của Amphotercin B như sau: Thứ nhất, phân tử AMB liên kết với ergosterol trong cấu trúc lớp kép lipid thành nấm và làm phân li thành tế bào nấm, tạo các lỗ xốp, đồng thời giải phóng cả các ion (K + , Mg 2+ , Ca 2+ và Cl - ) , dẫn đến chết tế bào nấm. Thứ hai, Amphotericin B tăng tích tụ của các loại gốc tự do oxy hóa, dẫn đến tổn thương DNA, protein, ty thể và màng [28]. Các phần cấu trúc nhóm mycosamine và hydroxyl ở vị trí C8, C9 và C35 rất quan trọng đối với hoạt tính của AMB. Amphotericin B là đại diện duy nhất trong nhóm polyen, tuy nhiên, amphotericin B lại có nhiều dạng bào chế khác nhau, với đặc điểm dược động học khác biệt. Bên cạnh amphotericin B deoxycholat (dạng bào chế quy ước), có ba dạng bào chế lipid của hoạt chất này, bao gồm: amphotericin B deoxycholat hệ phân tán keo (ABCD); amphotericin B liposom (L-AMB) và amphotericin B phức hợp lipid (ABLC), trong đó, chỉ có amphotericin B phức hợp lipid là dạng bào chế lipid duy nhất của amphotericin B có mặt tại Việt Nam. Amphotericin B phức hợp lipid là phức hợp 1:1 của amphotericin B và hai phospholipid (dimyristoylphosphatidylcholine và dimyristoylphosphatidyl-glycerol theo tỷ lệ 7:3) có cấu trúc hình dải [29]. Đặc điểm dược động học của các dạng bào chế lipid của amphotericin B khác nhau và khác biệt đáng kể so với dạng quy ước (Bảng 1.1) [30]. Đáng lưu ý là amphotericin B deoxycholat được thải trừ chậm qua thận, với 2 - 5% ở dạng còn hoạt tính nên có thể sử dụng trong điều trị nhiễm nấm Candida tiết niệu [31]. Ngược lại, các dạng bào chế lipid của amphotericin B đều không thải trừ qua con đường này dẫn đến không có vai trò trong điều trị nấm Candida tiết niệu [32]. Tuy nhiên, đây cũng là ưu điểm nổi bật của các dạng bào chế lipid của amphotericin B. Nhờ giảm phân bố amphotericin B đến thận, độc tính trên thận điển hình của amphotericin B dạng quy ước giảm đáng kể khi chuyển sang dạng bào chế lipid [33]. Mặt khác, nhờ có kích thước phân tử lớn, amphotericin B phức hợp lipid bị hấp thu nhanh chóng vào hệ thống lưới nội mô dẫn đến nồng độ thuốc trong mô cao nhưng nồng độ trong huyết thanh lại thấp, làm tăng thời gian bán thải kéo dài và thể tích phân bố so với amphotericin B dạng quy ước [30]. Amphotericin B deoxycholate hấp thu kém qua đường tiêu hoá, do vậy thuốc chủ yếu được tiêm truyền tĩnh mạch để điều trị các nhiễm nấm nặng toàn thân. Sau khi vào máu, amphotericin B deoxycholate nhanh chóng tách deoxycholate và trên 90% thuốc liên kết với protein huyết tương [34]. Thuốc phân bố rộng rãi vào các 8 mô, đặc biệt là gan và lá lách [35]. Amphotericin B deoxycholate thâm nhập kém vào dịch não tủy, thủy tinh thể hoặc dịch ối [36]. Tỷ lệ hoạt chất còn tác dụng trong nước tiểu là thấp [29]. Dược động học Amphotericin B phức hợp lipid đã được nghiên cứu rộng rãi trên chuột nhắt, chuột cống, thỏ và chó [37, 38]. Sau khi dùng một liều duy nhất Amphotericin B phức hợp lipid, nồng độ đo được trong gan, lá lách và phổi về cơ bản thấp hơn đáng kể so với nồng độ đo được sau khi dùng amphotericin B deoxycholat. Nhưng nồng độ được đo được trong thận, trong huyết tương thì Amphotericin B phức hợp lipid lại đạt được nồng độ cao hơn so với amphotericin B deoxycholate. Khi tăng liều Amphotericin B phức hợp lipid lên thì nồng độ trong gan, lá lách và mô phổi tăng lên rõ rệt. Tuy nhiên, không có thay đổi nào về nồng độ trong thận hoặc trong huyết tương [38]. Dược động học Amphotericin B hệ phân tán keo cũng đã được nghiên cứu trong nhiều thí nghiệm với động vật. Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất trên chuột, Amphotericin B hệ phân tán keo phân bố với nồng độ trong huyết tương thấp hơn so với amphotericin B deoxycholate với cùng một liều tương ứng [39]. Thí nghiệm ở chó, Amphotericin B hệ phân tán keo có nồng độ trong gan và trong huyết tương cao hơn nhưng nồng độ trong thận thấp hơn khi so sánh với cùng liều dùng amphotericin B deoxycholate [40]. 9 Bảng 1.1. So sánh dược động học giữa các dạng bào chế của Amphotericin B [30] Amphotericin Dạng bào chế Kích thước (nm) Liều dùng (mg/kg) Cmax (µg/mL) AUC (µg x h/mL) B deoxycholat Amphotericin Amphotericin Amphotericin B B B phức hợp hệ phân tán liposom lipid keo 0,035 1.600 - 11.000 122 x 4 80 1,0 5,0 4,0 5,0 1,5 - 2,9 1,7 2,9 83,0 ± 35,2 17,1 - 36,0 14,0 ± 7,0 36 555 ± 311 5,0 ± 2,8 131,0 ± 57,7 4,1 0,16 24 173,4 28,2 8,6 ± 3,1 38,0 ± 15,0 436 ± 188 112 11,0 ± 6,0 Thể tích phân bố (L/kg) Thời gian bán thải (h) Độ thanh thải (mL/h/kg) 10 1.2.2. Flucytosine Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của 5-Flucytosine 5-Flucytosine là một dẫn xuất tổng hợp của cytosine. 5-FC, thâm nhập vào tế bào nấm và khử hóa thành 5-fluorouracil bởi cytosine deaminase. 5-Fluorouracil sau đó được chuyển thành 5-fluorouridine triphosphate; hợp chất này liên kết với RNA của nấm), dẫn đến ức chế tổng hợp protein. Bên cạnh đó, 5-fluorouracil có thể được chuyển hóa thành 5-fluorodeoxyuridine monophosphate bởi uridine monophosphate pyrophosphorylase. Hợp chất này ức chế nguồn chính của thymidine trong sinh tổng hợp DNA, thymidylate synthetase, do enzyme không có khả năng loại bỏ nguyên tử flo [41]. Flucytosine được hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường uống. Thức ăn làm giảm tốc độ nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu. Sinh khả dụng khoảng 78 - 89%. Nồng độ đỉnh trong máu 30 - 40 µg/ml, đạt trong vòng 2 giờ sau khi cho người bình thường uống liều 2 g. Ở trẻ sơ sinh dùng flucytosine uống với liều 25 mg, 50 mg hoặc 100 mg/kg/ngày để điều trị nhiễm toàn thân Candida, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh sau 5 ngày điều trị lần lượt là 19,6; 27,7 và 83,9 µg/ml, ;thời gian trung bình đạt được nồng độ đỉnh là 2,5 giờ. Một số trẻ sơ sinh có nồng độ flucytosine huyết thanh lớn hơn 100 µg /ml. Ở người suy thận, nồng độ đỉnh flucytosine huyết thanh cao hơn, thời gian đạt nồng độ đỉnh chậm hơn; đồng thời nồng độ đỉnh có thể cao hơn 50% so với người có chức năng thận bình thường. Nồng độ flucytosine huyết thanh đã được khuyến cáo phải lớn hơn 25 m µg/ml để ngăn chặn xuất hiện các chủng kháng thuốc, nhưng không được vượt quá 100 µg /ml để tránh nhiễm độc. [42] Flucytosine được phân bố rộng rãi trong các mô và dịch cơ thể (gan, thận, lách, tim, dịch thể và dịch phế quản), bao gồm cả dịch não tủy (nồng độ đạt tới 60 100% mức trong huyết thanh. Thể tích phân bố vào khoảng 0,68 lít/kg ở người lớn 11 khỏe mạnh và dao động từ 0,4 - 0,7 lít/kg ở người suy thận. Ở nồng độ 2 – 55 µg/ml, flucytosine gắn vào protein huyết thanh khoảng 2 - 4%. Chỉ có một lượng ít flucytosine được chuyển hóa ở người thành fluorouracil thông qua phản ứng khử nhóm amin (một phần do vi khuẩn ruột). Thời gian bán thải của flucytosine dao động từ 2,4 - 6 giờ ở người có chức năng thận bình thường, từ 6 - 14 giờ ở người có hệ số thanh thải creatinin 40 ml/phút, 12 - 15 giờ ở người có hệ số thanh thải creatinin 20 ml/phút, 21 - 27 giờ người có hệ số thanh thải creatinin 10 ml/phút, và 30 - 250 giờ ở người có hệ số thanh thải creatinin < 10 ml/phút. Trên 45 - 90% liều uống được đào thải dưới dạng không đổi trong nước tiểu. Flucytosine không thải trừ qua phân. Flucytosine được dùng để điều trị nhiễm nấm nặng do Candida hoặc Cryptococcus neoformans nhạy cảm. Thuốc cũng được dùng để điều trị nhiễm nấm máu khi nhạy cảm với thuốc. Flucytosine thường được dùng để bổ trợ thêm cho amphotericin B tĩnh mạch và không được dùng đơn độc để điều trị nhiễm nấm toàn thân nặng do lo ngại nguy cơ không hiệu quả điều trị cũng như tăng kháng thuốc. [42] 1.2.3. Triazole Cơ chế hoạt động của triazoles dựa trên sự ức chế cytochrome P450 (CYP450) monooxygenase phụ thuộc 14-α-demethylase. Quá trình khử methyl của lanosterol trong nấm gồm hai bước liên quan đến dạng khử của nicotinamide dinucleotide phosphate (NADPH) và oxy. Khi nitơ từ vòng triazole liên kết với sắt heme, quá trình oxy hóa nhóm metyl bị ngăn cản. Sự kết hợp của sự tích tụ 14-α-methylsterol độc hại và sự cạn kiệt của ergosterol dẫn đến tác dụng chống nấm [43] 1.2.3.1. Fluconazole Hình 1.3. Cấu trúc hóa học của Fluconazole 12