Tài liệu Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC PHẠM THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN SIMVASTATIN 20MG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC -------- Người thực hiện: PHẠM THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN SIMVASTATIN 20 MG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa: QH 2017 Y Người hướng dẫn: GS.TS. NGUYỄN THANH HẢI Hà Nội - 2022 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành khóa luận, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ quý báu cả về vật chất lẫn tinh thần, về những kinh nghiệm và kiến thức chuyên môn của các thầy cô, bạn bè và gia đình. Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Thanh Hải – Phó hiệu trưởng Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội và TS. Trần Thị Vân Anh – Giảng viên Trường Cao đẳng Y Dược Phú Thọ, những người đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi thực hiện đề tài khóa luận này. Tôi xin cảm ơn ThS. Nguyễn Văn Khanh đã hướng dẫn và chỉ bảo tôi trong quá trình thực hành thí nghiệm. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo Bộ môn Bào chế và công nghệ dược phẩm Đại học Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, các thầy cô giáo bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban chủ nhiệm khoa, cùng toàn thể các thầy cô giáo trong Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và sự yêu thương đến gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn ở bên cổ vũ, động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện đề tài khóa luận này. Hà Nội, ngày tháng năm 2022 Sinh viên Phạm Thanh Huyền DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT FDA Food and Drug Administration USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) HMG- CoA 3- hydroxy- 3- methyl glutaryl coezymA LDL Lipoprotein tỉ trọng thấp BHA Beta Hydroxy Acid PVP Polyvinyl pyrolidon DANH MỤC BẢNG BIỂU Tên bảng STT Trang Bảng 1.1 Các dạng thuốc simvastatin trên thị trường 8 Bảng 2.1 Nguyên vật liệu hóa chất dùng trong nghiên cứu 20 Bảng 3.1 Nồng độ dung dịch và mật độ quang tương ứng 29 Bảng 3.2 Lượng simvastatin giải phóng từ viên đối chiếu 30 Bảng 3.3 Công thức bào chế viên nén simvastatin 20 mg 32 Bảng 3.4 Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu simvastatin Bảng 3.5 Độ đồng đều hàm lượng simvastatin khi trộn bột 32 33 kép Bảng 3.6 Lượng (%) simvastatin giải phóng theo thời gian của các mẫu viên Bảng 3.7 Bảng tính chỉ số f2 của các mẫu nghiên cứu 34 Bảng 3.8 Độ đồng đều khối lượng và độ cứng của viên 35 34 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Tên hình vẽ và đồ thị STT Trang Hình 1.1 Công thức cấu tạo của simvastatin 3 Hình 2.1 Nội dung nghiên cứu 21 Hình 2.2 Quy trình bào chế viên nén simvastatin 20 mg 23 Hình 3.1 Kết quả quét phổ hấp thụ UV-VIS 28 Hình 3.2 Đồ thị mối tương quan giữa nồng độ và mật độ 30 quang của dung dịch simvastatin trong môi trường đệm pH 7 Hình 3.3 Đồ thị giải phóng dược chất của viên đối chiếu ở 31 pH 7,0 Hình 3.4 Lượng (%) simvastatin giải phóng từ các mẫu viên 34 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về Simvastatin 1.1.1. Công thức cấu tạo 1.1.2. Tính chất lý hóa 1.1.3. Dược động học 1.1.4. Dược lực học 1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng phụ 1.1.6. Tương tác thuốc 1.1.7. Các dạng thuốc trên thị trường 1.1.8. Một số nghiên cứu bào chế viên nén Simvastatin 1.2. Tổng quan về viên nén 1.2.1. Vài nét về thuốc viên nén 1.2.2. Ưu – nhược điểm 1.2.3 Một số tá dược thường dùng trong sản xuất viên nén 1.2.4. Yêu cầu chất lượng của viên nén 1.2.5. Ảnh hưởng của tá dược đến sinh khả dụng của viên nén CHƯƠNG 2: Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu 2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu 2.1.1. Nguyên liệu 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 2.1.3. Thuốc đối chiếu 2.1.4. Địa điểm nghiên cứu 2.2. Nội dung nghiên cứu 2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.3.1. Phương pháp bào chế 2.3.2. Đánh giá bột và hạt 2.3.3. Phương pháp xác định khối lượng riêng của bột 2.3.4. Phương pháp định lượng Simvastatin trong bột 2.3.5. Phương pháp đánh giá viên 2.3.6. Xử lý và biểu thị các kết quản nghiên cứu CHƯƠNG 3: Kết quả nghiên cứu và bàn luận 3.1. Xây dựng đường chuẩn đo quang phổ UV-VIS 3.1.1. Xác định bước sóng cực đại 3.1.2. Xây dựng đường chuẩn 1 3 3 3 3 4 4 5 7 8 9 11 11 11 12 16 18 20 20 20 21 21 21 21 22 22 23 24 24 25 27 28 28 28 29 3.2. Thử hòa tan viên đối chiếu 3.3. Kết quả nghiên cứu bào chế viên nén Simvastatin 20mg 3.3.1. Đánh giá phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu 3.3.2. Độ đồng đều hàm lượng khi trộn bột kép 3.3.3. Ảnh hưởng của một số tá dược đến khả năng giải phóng Simvastatin từ viên nén 3.3.4. Đánh giá chỉ tiêu chất lượng của các viên 3.4. Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén Simvastatin 20mg KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO 30 31 32 33 34 35 36 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Xã hội ngày càng phát triển con người ngày càng bận rộn hơn, số người tập thể dục mỗi ngày rất ít và thức ăn nhanh nhiều dầu mỡ ngày càng trở nên phổ biến. Điều này dẫn đến ngày càng có nhiều người thừa cân, béo phì, tăng cholesterol máu và dẫn đến nhiều bệnh tim mạch nguy hiểm như nhồi máu cơ tim, ngoài ra còn có xơ vữa động mạch, tai biến mạch máu não,.. Simvastatin là một dẫn xuất của lovastatin thuộc nhóm thuốc Statin – nhóm thuốc hàng đầu được dùng trong điều trị các bệnh liên quan đến tăng cholesterol máu, dự phòng xơ vữa động mạch và các biến cố tim mạch. Thuốc được công bố lần đầu tại Mỹ bởi Merck và Co [1]. Cơ chế tác dụng của Simvastatin là ức chế enzym HMG – CoA reductase hoạt động chủ yếu trong gan. Từ đó, làm giảm tổng hợp LDL – Cholesterol, số lượng thủ thể LDL trong màng tế bào gan vì thế tăng lên thúc đẩy quá trình thanh thải LDL ra khỏi vòng tuần hoàn. Thời gian bán thải của simvastatin là 1,9 giờ [2] thấp hơn rất nhiều so với một số thuốc khác cùng nhóm như rosuvastatin (20 giờ), atorvastatin (14 giờ) [3]. Trên thị trường hiện nay, simvatatin được bào chế ở 3 dạng là viên nén, hỗn dịch uống và viên nén kết hợp. Tuy nhiên, dạng được sử dụng phổ biến nhất vẫn là viên nén bao phim. Simvastatin là một hoạt chất rất khó để sản xuất dạng viên nén dùng đường uống vì dễ bị oxy hóa. Do đó, để sản xuất được viên nén simvastatin người ta đã sử dụng rất nhiều tá dược bao gồm cả tá dược độn, tá dược rã, tá dược trơn, tá dược dính, chất bảo quản như lactose, cellulose, tinh bột, BHA, acid citric,... Tuy nhiên, các thành phần tá dược này làm ảnh hưởng không nhỏ đến sinh khả dụng của thuốc. Cụ thể, khi sử dụng các tá dược là acid citric, magnesi stearat làm sinh khả dụng của thuốc giảm đi đáng kể so với khi không dùng, lactose và cellulose chiếm phần lớn khối lượng cũng làm cho viên nén tan chậm hơn so với khi dùng với lượng ít hơn. Thêm nữa, việc sử dụng BHA làm chất chống oxi hóa làm cho viên nén bị biến chất nghiêm trọng và hàm lượng dược chất cũng bị giảm đáng kể so với khi không dùng ngày [4-5]. Tất cả những điều này góp phần làm giảm đáng kể sinh khả dụng và tính ổn định của viên. 1 Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin 20 mg” nhằm các mục tiêu sau: 1. Khảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ một số tá dược đến độ khả năng giải phóng simvastatin từ viên. 2. Bào chế được viên nén simvastatin 20 mg đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 43. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ SIMVASTATIN 1.1.1. Công thức cấu tạo Simvastatin là dẫn chất được tổng hợp từ lovastatin. Công thức phân tử: C25H38O5 Khối lượng phân tử: 418,6 Công thức cấu tạo: Hình 1.1. Công thức cấu tạo của simvastatin Tên khoa học: 2,2- Dimethyl butanoic acid (IS, 3R, 7S, 8S, 8aR) - l,2,3J,8,8ahexahydro- 3,7- dimethyl -8- {2- ((2R,4R) - tetrahydro -4- hvdroxy -6- oxo -2Hpvran- 2yl)ethyl} - 1- naphtalenyl ester [6]. Tên khác: simvastatina, simvastatinum, synvinolin, velastatin [7]. Nguồn gốc: Thuốc có thể được phân lập từ môi trường cấy nấm Aspergillus terreus ; cũng có thể được điều chế bằng cách bán tổng hợp từ lovastatin. [8-9] 1.1.2. Tính chất lý hóa - Simvastatin là một chất bột màu trắng, không tan trong nước nhưng khá dễ tan trong chloroferm, methanol, và cồn. Simvastatin nóng chảy ở 135 – 138 oC [6]. - Cấu trúc của simvastatin tương tự lovastatin, chỉ khác ở nhóm methyl thêm vào gốc butyryl của dây nối ester. Sự thay đổi này làm tăng hoạt tính ức chế HMGCoA reductase của simvastatin so với lovastatin. Tuy nhiên,tính thân dầu của simvastatin được tăng lên: logP octanol/nước ở 25°C của simvastatin là 115, của 3 lovastatin là 50 [10]. - Simvastatin là dẫn xuất methyl của lovastatin, là sản phẩm thu được từ quá trình lên men Aspergillus terreus. Simvastatin cũng là sản phẩm sau khi đóng vòng lacton của simvastatin acid, 1 ', 2', 6 ', 7', 8 ', 8a' -hexahydro-3,5-dihydroxy-2 ', 6' dimetyl-8 '(2", 2" -dimetyl-I "-oxobutoxy) -1' -naphaxit thaleneheptanoi [6]. - Thực tế không tan trong nước (độ tan là 0,0014 mg/ml), dễ tan trong alcol, cloroform, alcol methyl, rất dễ tan trong propylen glycol [11],[12]. - Simvastatin có góc quay cực: [a]D25 = + 292° (C = 0,5%/trong acetonitril), có khả năng hấp thụ UV với 3 hấp thụ cực đại ở 3 bước sóng 231, 238, 247 nm [12]. - Trong công thức phân tử có nhóm chức ester và vòng lacton nên simvastatin dễ bị thuỷ phân. Tuy nhiên, ở pH từ 4- 6, simvastatin ít bị thuỷ phân nhất [9,13 -14] do vậy có thể dùng tá dược có tính acid nhẹ để tăng độ ổn định dược chất cho viên simvastatin. 1.1.3. Dược động học Thời gian bán thải của Simvastatin là 1,9 giờ và tổng thanh thải cơ thể là 31,8l/h. Hấp thu: Sau khi uống, simvastatin được hấp thu nhanh và chuyển hóa mạnh bước đầu tại gan. Sinh khả dụng tuyệt đối < 5%. Đối với người cao tuổi, từ 65 tuổi trở lên, nồng độ trong huyết tương của simvastatin có thể cao hơn so với người trẻ nhưng không làm thay đổi tác dụng điều hòa lipid máu. Phân bố: Simvastatin là một hợp chất kỵ nước. Khi sử dụng đường uống Simvastatin nhanh chóng được phân bố đến gan và đạt nồng độ đỉnh tại đây. Sau đó được đưa vào vòng tuần hoàn chung và các mô. Simvastatin có thể qua nhau thai, phân bố vào sữa mẹ và qua hàng rào máu não. Chuyển hóa: Simvastatin được chuyển hóa tại gan nhờ hệ enzym microsom cytochrom P450, chủ yếu do isoenzym 3A4 (CYP 3A4) tạo thành simvastatin có hoạt tính. Thời gian đạt nồng độ đỉnh là 1,3 – 2,4 giờ. Thải trừ: Ở người bình thường, Simvastatin được thải trừ chủ yếu qua mật sau đó ra là phân và nước tiểu [1]. 1.1.4. Dược lực học 4 Simvastatin là những chất ức chế cạnh tranh với HMG – CoA reductase, là enzym xúc tác chuyển đổi HMG – CoA thành acid mevalonic, tiền chất của cholesterol. Ngoài ra, simvastatin còn có tác dụng chống xơ vữa động mạch. Tác dụng với mạch máu: Simvastatin làm giảm huyết áp ở người tăng huyết áp và tăng cholesterol. Tác dụng giảm huyết áp là do simvastatin hoạt hóa oxyd nitric synthase nội mô và làm giảm nồng độn aldosteron huyết tương. Tác dụng chống viêm: Ở người tăng cholesterol huyết, kèm hoặc không kèm bệnh động mạch vành cho thấy simvastatin có hoạt tính chống viêm. Liệu pháp statin ở những bệnh nhân này làm giảm nồng độ protein huyết tương CRP (C-reactive protein). Nồng độ CRP cũng giảm ở người bệnh có cholesterol huyết bình thường có nồng độ CRP cao trước khi điều trị. Tác dụng với xương: Simvastatin có thể làm tăng mật độ xương [15]. Cơ chế tác dụng: Simvastatin ức chế enzym HMG – CoA reductase hoạt động chủ yếu trong gan là chất xúc tác cho quá trình biến đổi HMG – CoA thành mevalonate. Làm giảm tổng hợp LDL – Cholesterol, làm cho số lượng thụ thể LDL trên màng tế bào gan tăng lên dẫn đến làm tăng thanh thải LDL ra khỏi vòng tuần hoàn. Simvastatin còn làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, LDL-C và VLDL-C trong huyết tương. Bên cạnh đó, nó cũng làm giảm nồng độ triglycerid và làm tăng HDl-C trong huyết tương [2]. 1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng phụ 1.1.5.1. Chỉ định Simvastatin là một chất ức chế HMG-CoA reductase đường uống, là một dẫn xuất bán tổng hợp của lovastatin - statin đầu tiên được FDA chấp thuận. Simvastatin giúp giảm sản xuất cholesterol và giảm các biến chứng liên quan đến rối loạn lipid máu. Nồng độ cao của cholesterol LDL có thể dẫn đến các tổn thương động mạch, nghiêm trọng hơn là các biến chứng tim và đột quỵ. Các chỉ định được FDA chấp thuận: Tăng cholesterol máu di truyền đồng hợp tử / dị hợp tử. Tăng cholesterol máu không thuộc nhóm dị hợp tử. Tăng triglycerid máu. 5 Dysbetalipoproteinemia (là một rối loạn lipid di truyền giếm gặp, đặc trưng bởi nồng độ cholesterol và triglycerid tăng xấp xỉ bằng nhau). Giảm các biến cố tim mạch. Các chỉ định không được FDA chấp thuận: Dự phòng các kết quả tim mạch bất lợi sau khi nhập viện cấp tính-hội chứng mạch vành. Dự phòng rung nhĩ ở bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định [16]. 1.1.5.2. Chống chỉ định Những bệnh nhân chống chỉ định với điều trị bằng simvastatin bao gồm những người bị đang điều trị bệnh gan, kể cả những người có men gan cao, đang mang thai, có kế hoạch mang thai và cả phụ nữ đang cho con bú. Mang thai là nguyên nhân thứ phát gây rối loạn lipid máu dẫn đến tăng nồng độ triglycerid và LDL-C. Điều trị bằng statin được chống chỉ định trong thời kỳ mang thai dẫn đến hạn chế các lựa chọn điều trị rối loạn lipid máu trong thai kỳ. Các lựa chọn điều trị thay thế là cần thiết để điều trị nồng độ cao trong thai kỳ để giảm thiểu các biến chứng liên quan như tăng triglycerid máu liên quan đến viêm tụy cấp. Có thai bị trì hoãn hoặc tránh mang thai trong các trường hợp được báo cáo để tránh các biến chứng có thể xảy ra do rối loạn lipid máu không được điều trị [17]. Mặc dù hiếm gặp, nhưng một biến chứng nghiêm trọng của liệu pháp statin là nhiễm độc gan với nồng độ transaminase tăng cao. Do đó, những bệnh nhân đang điều trị bệnh gan hoặc những người có transaminase tăng cao không được sử dụng simvastatin [18]. 1.1.5.3. Liều dùng Simvastatin được FDA cho phép sử dụng ở dạng viên nén hàm lượng 5mg, 10mg, 20mg, 40mg, 80mg và dạng hỗn dịch cho những người khó nuốt hoặc không thể dùng thuốc ở dạng viên nén. Liều lượng khuyến nghị: Tăng cholesterol di truyền đồng hợp tử: 40 mg/ lần/ ngày. Uống vào mỗi tối. Tăng cholesterol di truyền dị hợp tử: 6 - Ban đầu 10 đến 20 mg một lần vào buổi tối; liều tối đa 40 mg một lần mỗi tối. - Bệnh nhi từ 10 đến 17 tuổi: Khởi đầu 10 mg x 1 lần / tối; liều tối đa 40 mg một lần mỗi tối. Tăng triglycerid máu: Ban đầu 10 đến 20 mg một lần vào buổi tối; liều tối đa 40 mg một lần mỗi tối. Giảm các biến cố trên tim mạch: - Ban đầu 10 đến 20 mg một lần vào buổi tối; liều tối đa 40 mg một lần mỗi tối. - Ở những bệnh nhân bị bệnh tim mạch vành, liều khởi đầu là 40 mg một lần vào buổi tối. - Hạn chế sử dụng simvastatin liều 80mg vì nguy cơ xảy ra các tác dụng không mong muốn trên cơ cao đặc biệt là trong vòng 12 tháng đầu tiên sử dụng [16]. 1.1.5.4. Tác dụng phụ Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm nhức đầu, đau cơ, đau bụng, táo bón và nhiễm trùng đường hô hấp trên. Một số tác dụng phụ khác hiếm gặp hơn, nhưng nghiêm trọng hơn, bao gồm các vấn đề liên quan đến tim mạch như rung nhĩ, bất thường về gan, bao gồm viêm gan ứ mật, tăng transaminase hơn 3 lần, vàng da và suy gan tiềm ẩn. Các tác động có hại đến cơ xương bao gồm tăng gấp ba lần mức creatine phosphokinase (CPK), tiêu cơ vân và hội chứng khoang ở cẳng chân. Nồng độ thuốc, tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ, tăng lên đáng kể khi dùng chung simvastatin với các chất ức chế CYP3A4. Vì thế, các thuốc dùng đồng thời với simvastatin cần phải được đánh giá về các tương tác thuốc có thể xảy ra để giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ [19]. 1.1.6. Tương tác thuốc Tương tác dược lực học của simvastatin: - Với các fibrat, với niacin (liều trên 1 gam/ngày): nguy cơ tổn thương cơ tăng kể cả tiêu cơ vân [20]. 7 Tương tác dược động học của simvastatin - Với ciclosporin, với gemfibrozil: tăng mạnh nguy cơ tổn thương cơ và tiêu cơ vân; liều dùng simvastatin không được vượt quá 10 mg/ngày [20]. - Với amiodaron, verapamil, diltiazem: tăng nguy cơ tiêu cơ vân, liều dùng simvastatin không được quá 20mg/ ngày nếu kết hợp với amiodaron hay verapamil, hay 40mg/ ngày nếu kết hợp với diltiazem, trừ trường hợp cân nhắc thấy lợi ích về lâm sàng dự kiến vượt quá nguy cơ tổn thương cơ, tiêu cơ vân - Với nước bưởi: tăng mạnh nồng độ simvastatin trong máu, gây nguy cơ tổn thương cơ. Không dùng nước bưởi khi điều trị bằng simvastatin [20]. - Với các thuốc ức chế cytochrom P450- 3A4: itraconazol, ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, các kháng protease của HIV, nefazodone...Đây là kết hợp thuốc chống chỉ định. Ngừng dùng simvastatin nếu không thể ngừng được các thuốc ức chế cytochrom P450 3A4 nói trên [20],[7],[21] - Với các thuốc đông máu đường uống: tăng tác dụng chống đông máu gây nguy cơ xuất huyết. Do đó cần đo tỷ lệ prothrombin khi bắt đầu điều trị và thỉnh thoảng lại đo lại xem có thay đổi không. Khi thay đổi liều hay ngừng dùng simvastatin, tiếp tục kiểm tra lại [20]. 1.1.7. Các dạng thuốc trên thị trường Hiện nay có rất nhiều sản phẩm của simvastatin, bảng 1.1 thống kê các dạng thuốc của simvastatin lưu hành trên thị trường Việt Nam. Bảng 1.1. Các dạng thuốc simvastatin trên thị trường Dạng bào chế Hàm lượng Tên biệt dược Hãng sản xuất Viên nén bao 10mg Simvastatin Stellapharm phim Viên nén bao stella 20mg Simvastatin phim Viên nén bao Biocon Pharma Inc 40mg Zocor phim Merck Sharp & Dohme Ltd 8 Viên nén bao 80mg Zocor Merck Sharp & phim Dohme Ltd Hỗn dịch uống 20mg/5ml Simvastatin Rosemont Rosemont Pharmaceuticals Ltd. Hỗn dịch uống 40mg/50ml Simvastatin Rosemont Rosemont Pharmaceuticals Ltd. Viên nén phối hợp 10mg/ 10 mg với Ezetimib Viên nén phối hợp 20mg/ 10 mg với Ezetimib Viên nén phối hợp Actavis Pharma, Simvastatin Inc Ezetimibe with Dr. Reddys Simvastatin Laboratories Inc 40mg/ 10mg Stada Court Clears Stada với Ezetimib Viên nén phối hợp Ezetimibe with 80mg/10mg Vytorin với Ezetimib MSD International GmbH 1.1.8. Một số nghiên cứu bào chế viên nén simvastatin Viên nén (dạng thuốc rắn) là giải pháp kỹ thuật để nâng cao tuổi thọ cho các dược chất ít bền về mặt hoá học như simvastatin. Vì vậy, ngoài viên nén dạng bào chế khác của simvastatin chưa có nhiều. Merck Sharp & Dohme (Autralia) Pty. Limited đưa simvastatin vào thị trường dưới dạng thuốc viên nén bao phim với tên thương mại ZOCOR. Công thức bào chế (cho một đơn vị đóng gói nhỏ nhất) của viên nén bao phim ZOCOR 20mg có xuất xứ từ MERCK & CO., Inc. như sau: 9 Thành phần viên trần gồm: simvastatin (chứa 0,01% BHA), butyl hydroxy anisol, acid ascorbic, acid citric monohydrat, avicel, tinh bột biến tính, magnesi stearat, lactose. Thành phần màng bao gồm: hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, titan dioxyd, talc, sắt oxyd đỏ, sắt oxyd vàng. Trong công thức, BHA, acid ascorbic và acid citric là thành phần đảm bảo độ ổn định của simvastatin trong viên. BHA và ascorbic acid đóng vai trò là chất chống oxy hóa, acid citric theo cơ chế tạo phức chelat với ion kim loại ngăn chặn quá trình oxy hóa của dược chất trong viên. Những năm gần đây, biệt dược ZOCOR của Merck Sharp & Dohme (Autralia) Pty. Limited luôn đứng trong nhóm 10 thuốc bán chạy nhất thế giới. Nhập khẩu vào Việt nam, ZOCOR được lưu hành trên thị trường với giá khá đắt. Ngoài viên nén, một số tác giả cũng đã nghiên cứu các dạng bào chế khác của simvastatin dưới hình thức chế tạo khác. Ambike và cộng sự đã nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn của simvastatin với kỹ thuật phun sấy, sau đó đánh giá khả năng giải phóng in vitro và nghiên cứu in vivo. Kết quả cho thấy, có thể đạt được độ ổn định dạng vô định hình của một chất có nhiệt độ chuyển trạng thái (Tg) thấp như simvastatin bằng hệ phân tán rắn 1: 2: 2 (theo khối lượng) của simvastatin, aerosil 200 và PVP. Hệ phân tán rắn này không những cải thiện được tốc độ giải phóng mà còn có hiệu lực cao hơn cả simvastatin nguyên liệu. [22] Bok Ki Kang và cộng sự nghiên cứu chế tạo được hệ phân tán vi nhũ tương của simvastatin, rồi đưa sau đó đóng nang cứng. Kết quả cho thấy mức độ giải phóng simvastatin cao hơn so với viên nén. So sánh sinh khả dụng ở chó cho thấy khả năng hấp thu simvastatin từ hệ này gấp 1,5 lần so với viên Zocor [23]. Ruiping Kong và các cộng sự nghiên cứu tạo phức hợp của Simvastatin với polysaccharide arabinogalacyan (AG) và phức hợp Simvastatin với muối đinatri của axit glycyrrhizin (Na 2GA) bằng kỹ thuật cơ học để cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng đường uống cho viên nén Simvastatin. Kết quả cho thấy sinh khả dụng của SIM tăng đáng kể sau khi được bào chế dưới dạng phức hợp với Na 2GA hoặc AG. Hơn nữa, phức hợp bao gồm SIM / AG hoạt động tốt hơn SIM trong việc giảm mức cholesterol toàn phần. Do đó, các phức hợp được tổng hợp cơ học của Simvastatin 10 với AG hoặc Na 2 GA có thể có một tương lai đầy hứa hẹn như những công thức mới để điều trị tăng cholesterol máu [24]. Tuy nhiên, với cơ sở vật chất và điều kiện học tập cơ sở, nghiên cứu này của tôi chọn bào chế viên nén bằng phương pháp dập thẳng. Để đảm bảo có thể hoàn thành nghiên cứu kịp thời gian, tiến độ. 1.2. TỔNG QUAN VỀ VIÊN NÉN 1.2.1. Vài nét về thuốc viên nén Viên nén là dạng thuốc rắn, có hình dạng và kích thước rất khác nhau. Thường có hình trụ dẹt, được bào chế bằng cách nén một hay nhiều loại dược chất, có thêm hoặc không thêm tá dược. Viên nén sau khi dập có thể được bao bằng một màng bao thích hợp [25]. Trên thế giới, hầu hết các thuốc mới được dùng theo đường uống dưới dạng viên nén hay viên nang. Ở nước ta, thuốc viên nén vẫn được sản xuất và sử dụng với số lượng lớn, có xu hướng tăng lên hàng năm. Bào chế thuốc dưới dạng thuốc rắn như viên nén là giải pháp kỹ thuật để nâng cao tuổi thọ cho các dược chất ít bền về mặt hoá học như dễ bị thuỷ phân, dễ bị oxy hoá hay dễ xảy ra tương tác hoá học... Tuy nhiên, viên nén lại là dạng bào chế có sinh dược học phức tạp. Có rất nhiều yếu tố tác động đến khả năng giải phóng, hấp thu dược chất từ xây dựng công thức dập viên đến quá trình sản xuất và hướng dẫn sử dụng [26]. 1.2.2. Ưu – nhược điểm 1.2.2.1. Ưu điểm - Về sử dụng + Thường dùng đừng uống, rất thuận tiện với liều dùng chính xác và an toàn. + Viên có thể tích nhỏ và dễ che dấu mùi vị khó chịu của hoạt chất. + Dễ nhận biết qua hình dạng, màu sắc, logo, chữ số trên viên. - Về bảo quản, vận chuyển + Viên nén có thể chất rắn có ổn định và tuổi thọ cao hơn, dễ đóng gói, bảo quản. + Khối lượng và thể tích nhỏ nên dễ vẫn chuyển, tồn trữ, mang theo. 11