Tài liệu Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu bào chế màng film đặt dưới lưỡi chứa nano loratadin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ DIỆU LINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG FILM ĐẶT DƯỚI LƯỠI CHỨA NANO LORATADIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ DIỆU LINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG FILM ĐẶT DƯỚI LƯỠI CHỨA NANO LORATADIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH. 2017. Y Người hướng dẫn: TS. Trần Tuấn Hiệp ThS. Nguyễn Văn Khanh HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các thầy cô trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội đã dạy dỗ, truyền đạt những kiến thức, kinh nghiệm quý báu cho tôi trong suốt 5 năm học. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong bộ môn Bào chế và Công nghệ dược phẩm đã tạo điều kiện để tôi được thực hiện đề tài nghiên cứu này. Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc đến TS. Trần Tuấn Hiệp (Trường Đại học Phenikaa) và ThS. Nguyễn Văn Khanh đã luôn nhiệt tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành Khoá luận. Qua đây, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè đã luôn ở bên, quan tâm, ủng hộ và hỗ trợ tôi giúp tôi có động lực nghiên cứu trong quá trình thực hiện Khóa luận. Mặc dù tình hình Covid 19 diễn biến phức tạp, tôi đã hết sức cố gắng hoàn thiện Khóa luận tốt nghiệp đúng thời hạn. Nhưng kiến thức và kinh nghiệm của tôi còn hạn chế nên không thể tránh được những thiếu sót trong quá trình thực hiện. Kính mong nhận được những lời nhận xét, góp ý của các thầy cô để Khóa luận tốt nghiệp của tôi được hoàn thiện hơn. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 22 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Vũ Thị Diệu Linh DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT STT Từ viết tắt Từ/cụm từ đầy đủ 1 AUC0-24h Diện tích dưới đường cong của nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian từ 0 -24 giờ 2 Cmax 3 HPMC Hydroxypropyl methylcellulose 4 HPLC Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao 5 L0 6 L1 7 L2 8 NaLS Natri laurylsulfat 9 ODT Viên nén rã nhanh trong miệng 10 PEG Polyethylen glycol 11 PVA Poly vinyl alcohol 12 PVP Polyvinyl pyrrolidon 13 T1/2 Thời gian bán thải 14 TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất 15 TKHH Tinh khiết hóa học 16 Tmax Nồng độ đạt cực đại Màng film chứa nguyên liệu loratadin Màng film chứa nano loratadin bào chế bằng phương pháp kết tủa trong dung môi Màng film chứa nano loratadin bào chế bằng phương pháp nghiền ướt Thời gian đạt nồng độ cực đại DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1. 1. Ba loại màng film và đặc tính ....................................................................6 Bảng 1. 2. Thành phần màng film [22] .......................................................................7 Bảng 1. 3. Loại polyme sử dụng .................................................................................8 Bảng 1. 4. Một số sản phẩm màng film được lưu hành trên thị trường ....................14 Bảng 2. 1. Nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong thực nghiệm ..................................16 Bảng 2. 2. Thiết bị sử dụng trong thực nghiệm ........................................................17 Bảng 2. 3. Thành phần công thức bào chế màng film ..............................................20 Bảng 3. 1. Biểu diễn độ hấp thụ quang theo nồng độ ...............................................26 Bảng 3. 2. Biểu diễn diện tích pic theo nồng độ .......................................................27 Bảng 3. 3. pH bề mặt màng film (n=3) .....................................................................28 Bảng 3. 4. Thời gian rã màng film (n=3) ..................................................................29 Bảng 3. 5. Độ bền gấp màng film (n=3) ...................................................................30 Bảng 3. 6. Hàm ẩm màng film (n=3) ........................................................................30 Bảng 3. 7. Hàm lượng thuốc trong màng film (n=3) ................................................31 Bảng 3. 8. Độ dày màng film (n=3) ..........................................................................32 Bảng 3. 9. Độ hòa tan của ba màng film theo thời gian (n=3) ..................................35 Bảng 3. 10. Độ hòa tan của màng film và viên nén loratadin ODT 5mg (n=3) .......36 Bảng 3. 11. Các thông số dược động học (n=6)........................................................37 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1. 1. Công thức cấu tạo loratadin .......................................................................2 Hình 1. 2. Sơ đồ quy trình sản xuất bằng phương pháp bay hơi dung môi [23]. ......10 Hình 1. 3. Sơ đồ sản xuất bằng phương pháp đùn nóng chảy [35]. ..........................11 Hình 1. 4. Sơ đồ sản xuất bằng phương pháp in nhỏ giọt mực .................................12 Hình 1. 5. Sơ đồ sản xuất bằng phương pháp cuốn [23] ...........................................13 Hình 3. 1. Phổ quét độ hấp thụ quang của dung dịch chuẩn gốc loratadin với nồng độ 25 µg/ml từ bước sóng 800 nm đến 200 nm. .......................................................25 Hình 3. 2. Đồ thị biễu diễn mối tương quan giữa nồng độ loratadin và độ hấp thụ quang đo được tại bước sóng 247 nm .......................................................................26 Hình 3. 3. Đồ thị biễu diễn mối tương quan giữa nồng độ loratadin và diện tích pic đo được ......................................................................................................................27 Hình 3. 4. pH bề mặt của màng film L1, L2 .............................................................28 Hình 3. 5. Thời gian rã của màng film L1, L2 ..........................................................29 Hình 3. 6. Hàm ẩm màng film L1, L2 .......................................................................30 Hình 3. 7. Hàm lượng thuốc màng film L1, L2 ........................................................31 Hình 3. 8. Độ dày màng film L1, L2 .........................................................................32 Hình 3. 9. Hình ảnh SEM của A NaLS, B HPMC E6, C acid citric, D nguyên liệu loratadin, E màng film L2, F màng film L1 .............................................................33 Hình 3. 10. Hình ảnh gộp phổ giản đồ nhiệt vi sai DSC ...........................................33 Hình 3. 11. Hình ảnh gộp phổ hồng ngoại loratadin nguyên liệu, NaLS, HPMC E6, Acid citric, nano loratadin, màng film ......................................................................34 Hình 3. 12. Đồ thị hòa tan in vitro của màng film và viên nén loratadin ODT 5mg 36 Hình 3. 13. Nồng độ loratadin trong huyết tương chuột theo thời gian ....................37 Mục lục ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................2 1.1. Tổng quan về loratadin .....................................................................................2 1.1.1. Công thức hóa học và tính chất vật lý ........................................................2 1.1.2. Dược lý và cơ chế tác dụng ........................................................................2 1.1.3. Dược động học ...........................................................................................3 1.1.4. Một số dạng bào chế trên thị trường ..........................................................4 1.2. Phương pháp bào chế nano loratadin ................................................................4 1.3. Tổng quan về màng film đặt dưới lưỡi .............................................................5 1.3.1 Khái niệm ....................................................................................................5 1.3.2. Ưu nhược điểm ...........................................................................................5 1.3.3. Phân loại .....................................................................................................6 1.3.4. Thành phần trong công thức .......................................................................7 1.3.5. Một số phương pháp bào chế .....................................................................9 1.3.6. Một số thuốc bào chế dạng màng film đặt dưới lưỡi được lưu hành trên thị trường ............................................................................................................14 1.4. Một số nghiên cứu về màng film loratadin đặt dưới lưỡi ...............................14 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................16 2.1. Nguyên liệu .....................................................................................................16 2.2. Thiết bị, dụng cụ .............................................................................................17 2.2.1. Thiết bị .....................................................................................................17 2.2.2. Dụng cụ ....................................................................................................18 2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................18 2.3.1. Phương pháp định lượng loratadin ...........................................................18 2.3.3. Bào chế nano loratadin .............................................................................19 2.3.4. Bào chế màng film loratadin đặt dưới lưỡi ..............................................20 2.3.5. Đánh giá một số đặc tính lý hóa màng film chứa nano loratadin.............21 2.3.6. Đánh giá độ hòa tan in vitro .....................................................................22 2.3.7. Nghiên cứu sinh khả dụng in vivo ............................................................24 2.3.8. Phương pháp xử lý số liệu ........................................................................24 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ .........................................................................................25 3.1. Kết quả xây dựng đường chuẩn loratadin .......................................................25 3.1.1. Phương pháp quang phổ UV-Vis .............................................................25 3.1.1.1. Xác định điểm hấp thụ cực đại ..............................................................25 3.1.2. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) ....................................27 3.2. Đặc tính lý hóa màng film ..............................................................................28 3.2.1. pH bề mặt .................................................................................................28 3.2.2. Thời gian rã ..............................................................................................29 3.2.3. Độ bền gấp................................................................................................29 3.2.4. Hàm ẩm ....................................................................................................30 3.2.5. Hàm lượng thuốc ......................................................................................31 3.2.6. Độ dày màng film .....................................................................................31 3.2.7. Kính hiển vi quét điện tử (SEM) ..............................................................32 3.2.8. Phương pháp phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) .......................................33 3.2.9. Quang phổ FTIR .......................................................................................34 3.4. Đánh giá độ hòa tan in vitro ...........................................................................35 3.4.1. Độ hòa tan in vitro của ba màng film .......................................................35 3.4.2. Độ hòa tan in vitro của màng film và viên nén loratadin rã nhanh trên thị trường .................................................................................................................36 3.5. Nghiên cứu dược động học in vivo .................................................................37 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................39 4.1. Phương pháp bào chế màng film ....................................................................39 4.2. Bào chế công thức màng film .........................................................................39 4.3. Đặc tính lý hóa màng film bào chế chứa nano loratadin ................................39 4.4. Kết quả độ hòa tan in vitro .............................................................................41 4.5. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng in vivo ......................................................42 CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .........................................................43 5.1. Kết luận ...........................................................................................................43 5.2. Kiến nghị.........................................................................................................43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Trong thời gian gần đây, nhiều cải tiến to lớn về hệ mang thuốc được nghiên cứu và phát triển để tạo ra dạng bào chế mới nhằm cải thiện hiệu quả điều trị của thuốc lưu hành trên thị trường. Tuy nhiên, bất kể nỗ lực bỏ ra trong phát triển đường sử dụng thuốc khác thì đường uống vẫn là con đường tối ưu nhất với ưu điểm giá thành rẻ, dễ sử dụng, bệnh nhân dễ chấp thuận hơn [39]. Màng film đặt dưới lưỡi là dạng bào chế đang được chú trọng gần đây bởi khả năng rã nhanh, không cần nhai hoặc nuốt, không sử dụng nước, liều sử dụng chính xác, an toàn, hiệu quả [45]. Hơn thế nữa, nó còn hữu ích cho đối tượng bệnh nhân mà gặp các vấn đề về khả năng nuốt như trẻ con, người cao tuổi, người rối loạn tâm thần, …[45]. Hệ thống mao mạch dưới lưỡi cho phép thuốc dễ dàng vào vòng tuần hoàn chung để phát huy hiệu quả điều trị nhanh chóng, tránh chuyển hóa qua gan lần đầu, tránh sự phân hủy bởi dịch dạ dày. Do vậy những thuốc có sinh khả dụng thấp và chuyển hóa qua gan lần đầu nhiều được ứng dụng. Loratadin là thuốc kháng histamin thế hệ 2, sử dụng điều trị viêm mũi dị ứng, mày đay và các dị ứng trên da khác [51]. Các chỉ định trên yêu cầu khả năng hấp thu nhanh của thuốc khi đó dị ứng hoặc ngứa mới được kiểm soát nhanh chóng. Tuy nhiên sinh khả dụng của loratadin thấp khoảng 40% khi sử dụng đường uống nên hiệu quả không như mong đợi. Do vậy cần phát triển dạng bào chế giúp hấp thu nhanh dược chất vào máu để kiểm soát các triệu chứng. Mà loratadin thuộc nhóm 2 theo bảng phân loại sinh dược học với độ tan kém và tính thấm cao. Nhiều phương pháp đã áp dụng nhằm mục đích tăng độ tan của loratadin như tạo nano loratadin [65], hệ phân tán rắn [44], hệ tự vi nhũ hóa [55], … Công nghệ nano được áp dụng giúp cải thiện độ tan của loratadin do tăng diện tích bề mặt của tiểu phân gấp nhiều lần [69]. Hơn nữa loratadin có tính thấm cao, đặc tính này rất phù hợp cho phát triển dạng bào chế màng film đặt dưới lưỡi giải phóng nhanh. Với những ưu điểm vượt trội như vậy, đề tài “Nghiên cứu bào chế màng film đặt dưới lưỡi chứa nano loratadin” được tiến hành với hai mục tiêu chính sau: 1. Bào chế và đánh giá một số đặc tính lý hóa của màng film đặt dưới lưỡi chứa tiểu phân nano loratadin. 2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo của màng film bào chế được. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về loratadin 1.1.1. Công thức hóa học và tính chất vật lý 1.1.1.1. Công thức cấu tạo Hình 1. 1. Công thức cấu tạo loratadin Tên khoa học: ethyl 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6] cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)piperidin-1-carboxylat [8]. Công thức phân tử: C22H23ClN2O2. Khối lượng phân tử: 382,9 g/mol. 1.1.1.2. Tính chất vật lý Thể chất: dạng bột kết tinh màu trắng hoặc trắng đục. Độ tan: không tan trong nước, tan tốt trong aceton, chloroform, methanol, toluen. Độ tan trong nước là <1 mg/ml ở 25°C. Độ tan nhạy cảm với pH ở dạ dày, tại đó loratadin tan tốt [55]. Loratadin thuộc nhóm II theo bảng phân loại sinh dược học (BCS) - nhóm dược chất có tính thấm cao và độ tan kém. Nhiệt độ nóng chảy là 132 - 137°C. Giá trị logP = 5,2, pKa = 5,0 [41]. 1.1.2. Dược lý và cơ chế tác dụng 1.1.2.1. Cơ chế tác dụng Loratadin tác dụng đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên. Loratadin là dẫn chất piperidin liên quan đến azatadin thuộc nhóm thuốc kháng histamin thế hệ thứ hai tác dụng kéo dài. Tác dụng kéo dài của loratadin là do sự phân ly chậm 2 của thuốc sau khi gắn với thụ thể H1 và tạo thành chất chuyển hoá có hoạt tính là desloratadin. Loratadin không qua hàng rào máu não nên hầu như không có tác động lên thụ thể H1 của hệ thần kinh trung ương, do vậy ít gây tác dụng an thần, không chống nôn và không kháng cholinergic [1]. 1.1.2.2. Tác dụng dược lý Loratadin không có tác dụng chữa nguyên nhân mà chỉ trợ giúp làm nhẹ triệu chứng. Do vậy được sử dụng làm giảm nhẹ triệu chứng của viêm mũi và viêm kết mạc dị ứng do giải phóng histamin. Ngoài ra còn có tác dụng chống ngứa và chống nổi mày đay liên quan đến histamin. Tuy nhiên, loratadin không có tác dụng bảo vệ hoặc hỗ trợ lâm sàng đối với trường hợp giải phóng histamin nặng như sốc phản vệ. Thuốc này không có vai trò trong điều trị hen. Bệnh viêm mũi dị ứng là bệnh mạn tính và tái diễn do vậy để điều trị cần phải sử dụng thuốc lâu dài và ngắt quãng cũng như phối hợp với thuốc khác [2]. 1.1.3. Dược động học Gồm bốn quá trình: hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ [2]. Hấp thu: Loratadin hấp thu nhanh sau khi uống. Tác dụng kháng histamin xuất hiện trong vòng 1 - 4 giờ, đạt tối đa sau 8 - 12 giờ, và kéo dài hơn 24 giờ. Phân bố: Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình của loratadin và desloratadin tương ứng là 1,5 và 3,7 giờ. 98% loratadin liên kết với protein huyết tương. Thể tích phân bố của thuốc là 80 - 120 lít/kg. Loratadin và desloratadin vào sữa mẹ nhưng không qua hàng rào máu não ở liều thông thường. Chuyển hóa: Loratadin bị chuyển hóa qua gan lần đầu bởi hệ enzym CYP450 (CYP3A4 và CYP2D6) [8], hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính là desloratadin. Khi sử dụng đồng thời với thuốc ức chế các enzym này thì sẽ làm giảm quá trình chuyển hóa, dẫn đến sự thay đổi về nồng độ thuốc trong huyết tương. Cho nên cần thận trọng khi dùng chung với những thuốc ức chế enzym như cimetidin, erythromycin, ketoconazol vì nó sẽ làm tăng nồng độ loratadin trong huyết tương. Thải trừ: Độ thanh thải của thuốc là 57 - 142 ml/phút/kg, không bị ảnh hưởng bởi urê máu nhưng giảm ở người bệnh xơ gan. Hầu hết loratadin được bài tiết qua nước tiểu và phân dưới dạng chất chuyển hóa. Thời gian bán thải của loratadin là 8,4 giờ và của desloratadin là 28 giờ. 3 1.1.4. Một số dạng bào chế trên thị trường Loratadin được FDA chấp thuận và lưu hành tại Mỹ năm 1993 và trở thành thuốc không kê đơn năm 2002. Loratadin thường được sử dụng qua đường uống với biệt dược là Claritin ở dạng viên nén và viên nang 5 mg, 10 mg [46]. Ngoài ra loratadin còn có viên nén rã nhanh Claritin RediTabs 10mg, siro Erolin 1 mg/ml và chế phẩm viên nén giải phóng kéo dài Claritin-D là sự kết hợp của 5 mg loratadin và 120 mg pseudoephedrin sulfat. Hiện nay, nhiều thuốc chứa dược chất loratadin được đăng ký và lưu hành ở Việt Nam như Clarityne, Loratadin 10, Loridin rapitab, Ardin, Lisino… 1.2. Phương pháp bào chế nano loratadin Hiện nay các phương pháp bào chế tiểu phân nano được chia thành hai nhóm là “Bottom – up” và “Top – down” Top – down là những phương pháp làm giảm kích thước tiểu phân bằng cách sử dụng các kỹ thuật như nghiền, đồng nhất hóa tốc độ cao, đồng nhất áp lực cao, … Các phương pháp này đều an toàn bởi không sử dụng dung môi độc hại nhưng chi phí và năng lượng đầu vào cao, hiệu quả thấp. Phổ biến nhất là phương pháp nghiền bi, bao gồm nghiền ướt và nghiền khô. Kỹ thuật nghiền khô là kỹ thuật mà vật liệu cần làm nhỏ kích thước được nghiền ở thể khô thường bao gồm dược chất và bi [5]. Tuy nhiên ta thu được tiểu phân có kích thước micromet nên không đủ để tăng độ hòa tan và khả năng hấp thu của dược chất qua đường uống [50]. Phương pháp ít được sử dụng và chỉ áp dụng cho hợp chất hợp chất dễ bị phân hủy khi có mặt của nước. Còn nghiền ướt là kỹ thuật mà vật liệu được phân tán trong môi trường lỏng chứa tỉ lệ chất diện hoạt và polyme thân nước nhất định [5]. Hỗn hợp được đưa vào máy nghiền có chứa các bi nhỏ với kích thước khác nhau. Các viên bi được xoay với tốc độ cao ở nhiệt độ xác định sẽ tác động tới vật liệu làm giảm kích thước tiểu phân [67]. Bottom – up là quá trình ngưng tụ bởi vì nguyên tắc tạo tiểu phân thuốc ngưng tụ từ dung dịch thuốc quá bão hòa. Sự ngưng tụ xảy ra khi tăng sự quá bão hòa của hệ bằng cách hóa hơi dung môi, giảm nhiệt độ hoặc trộn dung dịch với dung môi kết tủa. Phương pháp đơn giản, dễ thực hiện, không tốn kém và hiệu quả cao [68], và được thực hiện bằng một số kỹ thuật như kết tủa trong dung môi, sử dụng dung môi siêu tới hạn, sử dụng năng lượng cao, … Phổ biến nhất là sử dụng phương pháp kết tủa trong dung môi. Hoạt chất được hòa tan trong một dung môi 4 có thể trộn lẫn với nước, sau đó phân tán vào một dung môi kết tủa với tốc độ cho dịch vào, tỉ lệ thành phần, yếu tố của quá trình trộn được kiểm soát chặt chẽ để thu được tiểu phân có kích thước mong muốn [68]. 1.3. Tổng quan về màng film đặt dưới lưỡi 1.3.1 Khái niệm Theo dược điển Châu Âu (EP 10 năm 2020), màng film đặt dưới lưỡi (orodispersible film) được định nghĩa là màng được làm từ nguyên liệu thích hợp dạng đơn hoặc đa lớp được đặt vào dưới lưỡi sẽ phân tán nhanh [12]. Màng film đặt dưới lưỡi là matrix polyme đáp ứng lượng lớn tiêu chí cần thiết để sử dụng một cách hiệu quả như một nền tảng để giải phóng dược chất [9]. 1.3.2. Ưu nhược điểm 1.3.2.1. Ưu điểm a. Đối với người bệnh: Thích hợp sử dụng cho người gặp vấn đề về khả năng nuốt như trẻ em, người già, người bị rối loạn về tâm thần, người nằm liệt giường, … b. Với dạng bào chế khác: So với viên nén đặt dưỡi lưỡi thì film mềm dẻo, không bị vỡ vụn, trong khi viên nén đặt dưới lưỡi phải có sự bao gói đặc biệt trong quá trình vận chuyển bảo quản [13]. Với dạng thuốc lỏng mặc dù đã khắc phục được vấn đề nuốt khó nhưng vẫn còn nhiều hạn chế như liều lượng được lấy không chính xác. Nếu lượng lấy quá nhiều dẫn đến quá liều, còn khi lượng nhỏ thì không đủ cho hiệu quả điều trị. Trong khi đó film có thể cải thiện vấn đề đó bằng tạo liều chính xác trong mỗi màng film được sản xuất. Ngoài ra với thuốc dạng lỏng thì cần phải mang theo lọ rất cồng kềnh, khó vận chuyển, độ ổn định kém theo thời gian đặc biệt là hỗn hợp có chứa nước. Ngược lại, film nhỏ gọn dễ mang theo bên mình hoặc thậm chí không cần dùng tới đóng gói thứ cấp [13]. c. Về lâm sàng: - Do đặt ở dưới lưỡi - nơi có nhiều mạch máu nên hấp thu trực tiếp vào vòng tuẩn hoàn, tránh chuyển hóa qua gan lần đầu nên tăng sinh khả dụng của thuốc. 5 - Với diện tích bề mặt lớn nên thời gian rã và hòa tan nhanh trong khoang miệng. - Không cần sử dụng nước trong quá trình sử dụng. 1.3.2.2. Nhược điểm - Liều cao không được yêu cầu đối với dạng bào chế này. - Vấn đề hút ẩm nên yêu cầu bao gói bảo quản cẩn thận. Mùi vị (hầu hết các vị thuốc hiện nay đều có mùi vị khó chịu nên vấn đề mùi vị là vấn đề mà các nhà khoa học nghiên cứu để có thể che dấu một cách tốt nhất đảm bảo hiệu quả trong quá trình sử dụng). 1.3.3. Phân loại Có 3 loại màng film [15]: Bảng 1. 1. Ba loại màng film và đặc tính Màng film bám dính màng nhầy Màng film bám dính màng giải phóng kiểu chảy lỏng nhầy giải phóng kéo dài 2-8 2-7 2-4 màng film (µm) 20-70 50-500 50-250 Cấu trúc Một lớp Một hoặc nhiều lớp Nhiều lớp Tá dược Hòa tan, polyme Hòa tan, polyme Polyme không thân nước cao thân nước hoặc ít hòa tan Dạng dược chất Dạng dung dịch rắn Dạng dung dịch rắn hoặc hỗn dịch Hỗn dịch và/hoặc dung dịch rắn Vị trí đặt Lưỡi Nướu, lợi hoặc vùng má Nướu, lợi Đặc tính Diện tích (cm2) Màng film giải phóng nhanh Độ dày 6 Thời gian rã 5-30s [48] Rã trong vài phút tạo dạng gel Tối đa là 8-10h 1.3.4. Thành phần trong công thức Bảng 1. 2. Thành phần màng film [29] STT Thành phần % 1 Dược chất 0-25 2 Polyme tạo film 40-50 3 Chất hóa dẻo 0-20 4 Chất điều vị 0-10 5 Chất diện hoạt Lượng vừa đủ 6 Chất tạo màu, chất tạo ngọt Lượng vừa đủ 7 Chất kích thích tiết nước bọt 0-6 1.3.4.1. Dược chất Dạng bào chế có tiềm năng ứng dụng với nhiều loại dược chất. Thách thức của dạng bào chế này là liều cao của dược chất không được đưa vào. Một số dược chất được sử dụng là chất chống tiêu chảy, chất tác dụng làm giãn phế quản, dược chất điều trị bệnh tim mạch, chất chống động kinh, chất chống nôn, chất giảm đau, chống dị ứng, điều trị parkinson, chống khối u, điều trị Alzheimer, …[7]. Một số tiêu chí để lựa chọn dược chất: liều nhỏ, không có vị đắng, ổn định trong môi trường nước và pH nước bọt, dễ dàng thấm qua niêm mạc. 1.3.4.2. Polyme tạo film Dạng bào chế sử dụng polyme thân nước hòa tan nhanh ở miệng hoặc vùng má, đưa thuốc tới hệ tuần hoàn chung khi tiếp xúc với chất lỏng trong miệng. Đó là những polyme hòa tan trong nước với đặc tính rã nhanh, tạo cảm giác tốt, tạo đặc tính cơ học cho màng film. Tốc độ rã của polyme giảm khi tăng khối lượng phân tử của nó [18]. Nên lựa chọn polyme không độc, không gây kích ứng, không tạo ra tạp chất trong quá trình hòa tan, khả năng thấm ướt tốt, sử dụng rộng rãi, đảm bảo đủ độ bền xé, độ bền kéo [20]. 7 Bảng 1. 3. Loại polyme sử dụng Loại Polyme thiên nhiên Polyme tổng hợp Một số ví dụ Pullulan, tinh bột, gelatin, pectin, maltodextrin, rosin polyme hóa, … natri alginate, Hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC), natri carboxy methyl cellulose, poly vinyl pyrrolidon (PVP), poly vinyl alcohol (PVA), … 1.3.4.3. Chất hóa dẻo Có vai trò quan trọng trong tạo màng film. Chất hóa dẻo giúp tăng cường tính linh hoạt và giảm tính giòn của màng film. Ngoài ra chất hóa dẻo phải tương thích với polyme, dung môi, và dược chất. Một số chất hóa dẻo hay được sử dụng là propylen glycol (PG), polyethylen glycol (PEG), glycerin, dẫn xuất phthalat, hoặc dẫn xuất citrat, … [25]. Tính mềm dẻo của film phụ thuộc vào bản chất của chất hóa dẻo và loại tương tác với polyme. Đặc tính của chất hóa dẻo rất quan trọng bởi nó làm giảm điểm chuyển dịch kính thủy tinh của polyme từ 40-60°C đối với hệ không thân nước và giảm <75°C đối với hệ thân nước [28]. 1.3.4.4. Chất điều vị Có vai trò quan trọng trong đạt mục tiêu hiệu quả sử dụng cho bệnh nhân. Cả chất điều vị tự nhiên hoặc nhân tạo đều được sử dụng. Lượng chất điều vị được thêm vào còn phụ thuộc vào loại và mức độ điều vị của nó. Tối đa 10% chất điều vị được thêm vào trong dạng bào chế. Nó có thể được lấy từ dầu điều vị tổng hợp, chiết xuất từ thành phần khác nhau của thực vật như lá, quả, hoa. Chất điều vị có thể sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp [27]. 1.3.4.5. Chất diện hoạt Chất diện hoạt được sử dụng nhằm mục đích làm tăng độ hòa tan, tăng tính thấm, tăng sự phân tán. Một vài chất diện hoạt thường hay được sử dụng là poloxame 407 [29] hoặc natri laurylsulfat [23] hoặc tween 80. 1.3.4.6. Chất tạo màu, chất tạo ngọt Chất tạo màu được sử dụng làm tăng khả năng sử dụng của bệnh nhân và hình thức cho sản phẩm. 8 Chất tạo ngọt là một phần không thể thiếu trong các chế phẩm dược rã và hòa tan ở khoang miệng. Ngoài ra, nó còn quan trọng đối với đối tượng nhi khoa. Trên thực tế, chất tạo ngọt tự nhiên hoặc nhân tạo sử dụng để tăng vị ngon, tạo cảm giác dễ chịu khi sử dụng. Một số chất tạo ngọt có thể sử dụng như [13]: - Chất tạo ngọt tự nhiên tan trong nước: xylose, ribose, glucose, sucrose, maltose và stevioside, …. - Chất tạo ngọt nhân tạo tan trong nước: muối natri hoặc canxi saccharin, cylamat hoặc acesulfam-k, … Chất tạo ngọt cấu trúc peptide: aspartam - Chất tạo ngọt cấu trúc protein: thaumatin I và II. 1.3.4.7. Chất kích thích tiết nước bọt Nhằm mục đích làm tăng tốc độ sản xuất nước bọt giúp hỗ trợ quá trình rã nhanh hơn của dạng bào chế. Những acid nói chung đều có thể được sử dụng như chất kích thích tiết nước bọt như acid citric, acid lactic, acid ascorbic, … [22]. 1.3.5. Một số phương pháp bào chế 1.3.5.1. Phương pháp bào chế phổ biến a. Phương pháp bay hơi dung môi Đây là phương pháp đầu tiên và sử dụng rộng rãi, được ứng dụng trong lĩnh vực công nghiệp bởi quá trình sản xuất trực tiếp, liên tục và được áp dụng ở phòng thí nghiệm. Phương pháp còn áp dụng với mẻ nhỏ và film đa lớp [60]. Quá trình bao gồm ba bước cơ bản [24]: Bước 1: Tạo hỗn hợp đồng nhất giữa các thành phần Dược chất và tá dược được hòa tan trong những dung môi thích hợp, sử dụng các thiết bị khuấy thích hợp tạo hỗn hợp đồng nhất dạng lỏng hoặc bán rắn. Bước 2: Đổ và làm khô Bước 3: Cắt thành từng miếng mong muốn, đánh giá đặc tính và đóng gói. 9 Hình 1. 2. Sơ đồ quy trình sản xuất bằng phương pháp bay hơi dung môi [7]. Trong phòng thí nghiệm, hỗn hợp sẽ được đổ vào đĩa petri và làm khô ở tủ sấy qua đêm ở điều kiện thích hợp [57]. Ưu điểm: - Đồng nhất cao về độ dày và trong hơn so với phương pháp đùn nóng chảy - Màng film có độ bóng mịn và không có vết rạn nứt Màng film có tính linh hoạt và đặc tính cơ học tốt hơn ❖ Nhược điểm: - Polyme phải hòa tan trong dung môi dễ bay hơi hoặc nước - Độ ổn định của dung dịch và độ nhớt nên được đánh giá b. Phương pháp đùn nóng chảy Là kỹ thuật không sử dụng dung môi trong quá trình bào chế tạo màng film. Kỹ thuật sử dụng cho sản xuất liên tục và tạo ra nhiều dạng bào chế khác nhau [33]. Nói chung, máy đùn nóng chảy có một khoang gồm các gờ nổi lên và trong khoang chứa hỗn hợp dược chất và tá dược được nấu chảy và đùn qua cái khe lỗ có sẵn. Độ dày của màng film được kiểm soát không chỉ bởi kích thước lỗ đùn mà còn bởi hình dạng và tốc độ quay của gờ bên trong thân máy [24]. 10 Hình 1. 3. Sơ đồ sản xuất bằng phương pháp đùn nóng chảy [54]. ❖ Ưu điểm [38]: - Cải thiện sinh khả dụng của dược chất kém tan. - Không sử dụng dung môi hay nước. Hiệu quả về chi phí, tiết kiệm thời gian sản xuất. - Sự phân bố đồng nhất của tiểu phân mịn. Khả năng giải phóng tại đích hoặc biến đổi. Độ ổn định cao khi pH và độ ẩm thay đổi. - Đạt độ đồng nhất cao. ❖ Nhược điểm [38]: - Phân hủy nhiệt do sử dụng nhiệt độ cao. - Đặc tính lưu chảy của polyme là cần thiết trong quá trình. Giới hạn số lượng polyme sử dụng. Yêu cầu năng lượng đầu vào cao. Tất cả không có nước hay bất kỳ dung môi bay hơi nào khác. Điểm nóng chảy liên kết thấp có thể dễ bị chảy lỏng hoặc mềm trong quá trình bảo quản hoặc xử lý. - Điểm nóng chảy liên kết cao yêu cầu nhiệt độ nóng chảy cao và có thể góp phần cho vấn đề bay hơi đặc biệt nguyên liệu kém bền với nhiệt. 1.3.5.2. Phương pháp bào chế hiện đại a. Công nghệ in Công nghệ in được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dược đặc biệt cho mục đích cá thể hóa điều trị, tránh các sản phẩm giả mạo. Mặc dù được ứng dụng rộng rãi nhưng bị giới hạn bởi tốc độ sản xuất chậm. Sau này, kỹ thuật in phun được 11