Tài liệu Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu bào chế màng film đặt âm đạo chứa đa hoạt chất để dự phòng và điều trị viêm âm đạo

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC ĐỖ THỊ CHÂM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG FILM ĐẶT ÂM ĐẠO CHỨA ĐA HOẠT CHẤT ĐỂ DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM ÂM ĐẠO KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC HÀ NỘI - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC ĐỖ THỊ CHÂM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG FILM ĐẶT ÂM ĐẠO CHỨA ĐA HOẠT CHẤT ĐỂ DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM ÂM ĐẠO KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH. 2017. Y Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Văn Khanh HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các thầy cô trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội đã dạy dỗ, truyền đạt những kiến thức, kinh nghiệm quý báu cho em trong suốt năm năm theo học tại trường. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong bộ môn Bào chế và Công nghệ dược phẩm đã tạo điều kiện để em được thực hiện đề tài nghiên cứu này. Em xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc đến ThS. Nguyễn Văn Khanh, thầy là người trực tiếp giao đề tài, luôn nhiệt tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em rất nhiều trong suốt quá trình thực hiện Khoá luận. Em cũng gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè đã luôn ở bên cạnh, ủng hộ, động viên em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận. Mặc dù đã hết sức cố gắng, nhưng kiến thức và kinh nghiệm của em còn hạn chế nên không thể tránh được những thiếu sót. Kính mong nhận được những lời nhận xét, góp ý của các thầy cô để Khóa luận tốt nghiệp của em được hoàn thiện hơn. Cuối cùng em xin kính chúc các thầy cô luôn mạnh khỏe, hạnh phúc và thành công trong công việc cũng như trong cuộc sống. Hà Nội, ngày 06 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Đỗ Thị Châm DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Từ viết tắt Từ/cụm từ đầy đủ 1 ACN Acetonitril 2 AOAC Hiệp hội các nhà Hóa phân tích (Association of Official Analytical Chemists) 3 HPLC 4 HPMC Hydroxypropylmethylcellulose 5 RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) 6 TLTK Tài liệu tham khảo 7 CT Công thức 8 TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất 9 PG Propylen glycol 10 PEG Polyethylen glycol Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography) DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1. 1. Một số nghiên cứu về màng film đặt âm đạo ..........................................16 Bảng 2. 1. Nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong thực nghiệm ..................................17 Bảng 2. 2. Thiết bị sử dụng thực nghiệm ..................................................................18 Bảng 2. 3. Chương trình gradient ..............................................................................20 Bảng 2. 4. Bảng thành phần công thức bào chế ........................................................21 Bảng 2. 5. Thành phần dịch âm đạo mô phỏng.........................................................22 Bảng 3. 1. Bảng thông số thời gian lưu của các mẫu ................................................26 Bảng 3. 2. Thời gian lưu và diện tích pic của mẫu chuẩn (n=6) ...............................28 Bảng 3. 3. Diện tích pic của metronidazol ................................................................29 Bảng 3. 4. Diện tích pic của nystatin ........................................................................30 Bảng 3. 5. pH bề mặt các màng film (n=3) ...............................................................32 Bảng 3. 6. Hàm ẩm các màng film (n=3) ..................................................................33 Bảng 3. 7. Chỉ số trương nở của các màng film (n=3) ..............................................33 Bảng 3. 8. Độ dày các màng film (n=3) ....................................................................34 Bảng 3. 9. Độ đồng đều khối lượng các màng film (n=3) ........................................35 Bảng 3. 10. Độ bền gấp các màng film (n=3) ...........................................................36 Bảng 3. 11. Độ nhớt các hỗn dịch đổ màng film (n=3) ............................................37 Bảng 3. 12. Độ hòa tan in vitro của màng film (n=3) ...............................................40 Bảng 3. 13. Khả năng kháng khuẩn của màng film ..................................................42 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1. 1. Công thức cấu tạo của metronidazol ..........................................................2 Hình 1. 2. Công thức cấu tạo nystatin .........................................................................4 Hình 1. 3. Tương tác trong film không chất hóa dẻo (a), film có chất hóa dẻo (b) và film chứa chất hóa dẻo quá mức (c). ...........................................................................9 Hình 1. 4. Sơ đồ bào chế màng bằng phương pháp bay hơi dung môi .....................11 Hình 1. 5. Sơ đồ hệ thống bào chế màng liên tục bằng phương pháp bốc hơi dung môi (máy phun film). ................................................................................................12 Hình 1. 6. Sơ đồ bào chế màng bằng cách phun điện ...............................................13 Hình 1. 7. Sơ đồ bào chế màng bằng ép nén .............................................................13 Hình 1. 8. Sơ đồ quy trình đùn nóng chảy để sản xuất màng âm đạo. Film được tạo ra từ hệ thống máy đùn (a) sau đó được chuyển sang công đoạn cắt (b) và khuôn cắt (c) được sử dụng để tạo ra các liều đơn vị riêng lẻ (d), sau đó được đóng gói vào túi giấy bạc (e). ...............................................................................................................14 Hình 3. 1. Thời gian lưu của mẫu chuẩn hỗn hợp .....................................................26 Hình 3. 2. Thời gian lưu của mẫu thử .......................................................................27 Hình 3. 3. Thời gian lưu của mẫu trắng ....................................................................27 Hình 3. 4. Thời gian lưu của mẫu placebo ................................................................28 Hình 3. 5. Đồ thị biễu diễn mối tương quan giữa nồng độ metronidazol và diện tich pic đo được tại bước sóng 320nm .............................................................................30 Hình 3. 6. Đồ thị biễu diễn mối tương quan giữa nồng độ nystatin và diện tich pic đo được tại bước sóng 320nm ...................................................................................31 Hình 3. 7. Giới hạn định lượng (LOQ) của metronidazol và nystatin tại nồng độ 0,1 µg/ml .........................................................................................................................31 Hình 3. 8. pH bề mặt các màng film .........................................................................32 Hình 3. 9. Hàm ẩm các màng film ............................................................................33 Hình 3. 10. Chỉ số trương nở các màng film.............................................................34 Hình 3. 11. Độ dày của các màng film......................................................................35 Hình 3. 12. Độ đồng đều khối lượng các màng film.................................................36 Hình 3. 13. Độ nhớt các màng film ...........................................................................37 Hình 3. 14. Hình ảnh gộp phổ giản đồ nhiệt vi sai dsc .............................................38 Hình 3. 15. Hình ảnh gộp phổ hồng ngoại metronidazol, nystatin, chitosan, HPMC K4M, CT1, CT2, CT3 .............................................................................................388 Hình 3. 16. Hình ảnh phổ nhiễu xạ tia x của metronidazol, nystatin, CT1, CT2, CT3 ...................................................................................................................................39 Hình 3. 17. Đồ thị hòa tan in vitro metronidazol của ba màng film .........................41 Hình 3. 18. Đồ thị hòa tan in vitro nystatin của ba màng film..................................41 Mục lục ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................2 1.1. Tổng quan về Metronidazol ..................................................................2 1.1.1. Công thức hóa học .........................................................................2 1.1.2. Tính chất vật lý ..............................................................................2 1.1.3. Tác dụng dược lý ...........................................................................2 1.1.4. Đặc tính dược động học .................................................................3 1.1.5. Một số dạng bào chế ......................................................................4 1.2. Tổng quan về Nystatin .........................................................................4 1.2.1. Công thức hóa học .........................................................................4 1.2.2. Tính chất vật lý ..............................................................................4 1.2.3. Tác dụng dược lý ...........................................................................5 1.2.4. Đặc tính dược động học .................................................................5 1.2.5. Một số dạng bào chế ......................................................................5 1.2.6. Một số dạng bào chế chứa metronidazol và nystatin .....................5 1.3. Tổng quan về màng film đặt âm đạo ....................................................6 1.3.1. Giới thiệu .......................................................................................6 1.3.2. Thành phần màng film ...................................................................7 1.3.3. Phương pháp bào chế ..................................................................11 1.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng ..................................................................15 1.4 Một số nghiên cứu về màng film đặt âm đạo.......................................15 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................17 2.1. Nguyên liệu .........................................................................................17 2.2. Thiết bị, dụng cụ .................................................................................18 2.2.1. Thiết bị .............................................................................................18 2.2.2. Dụng cụ ........................................................................................19 2.3. Phương pháp nghiên cứu.....................................................................19 2.3.1. Thẩm định phương pháp định lượng Metronidazol, Nystatin .....19 2.3.2. Bào chế màng film chứa metronidazol và nystatin ......................21 2.3.3. Đánh giá một số đặc tính của màng film .....................................22 2.3.4. Đánh giá độ hòa tan in vitro .........................................................24 2.3.5. Phương pháp đánh giá khả năng kháng khuẩn ................................24 2.3.6. Phương pháp xử lý số liệu................................................................25 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ .........................................................................................26 3.1. Thẩm định phương pháp định lượng metronidazol và nystatin bằng phương pháp HPLC...................................................................................................26 3.2. Đánh giá một số đặc đính của màng film ...........................................32 3.2.1. pH bề mặt .....................................................................................32 3.2.2. Hàm ẩm ........................................................................................32 3.2.3. Chỉ số trương nở (SI) ...................................................................33 3.2.4. Độ dày màng ................................................................................34 3.2.5 Độ đồng đều khối lượng ...............................................................35 3.2.6. Độ bền gấp ...................................................................................36 3.2.7. Độ nhớt.........................................................................................36 3.2.8. Phương pháp phân tích nhiệt quét vi sai (DSC)...........................38 3.2.9. Đo quang phổ hồng ngoại ............................................................38 3.2.10. Phổ nhiễu xạ tia X ......................................................................39 3.3 Đánh giá độ hòa tan in vitro .............................................................40 3.4. Đánh giá khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của chế phẩm ..........42 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................43 4.1. Phương pháp bào chế màng film ........................................................43 4.2. Bào chế công thức màng film .............................................................43 4.3. Đặc tính lý hóa màng film...................................................................43 4.4 Độ hòa tan in vitro ...............................................................................45 4.5. Khả năng kháng khuẩn ........................................................................46 CHƢƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .........................................................47 5.1 Kết luận ................................................................................................47 5.1.1. Đã bào chế được màng film đặt âm đạo chứa hai hoạt chất và đánh giá một số đặc tính lý hóa màng film bào chế được.................................47 5.1.2. Đã đánh giá được hoạt tính kháng khuẩn của màng film. ...........47 5.2. Kiến nghị .............................................................................................47 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm âm đạo là một vấn đề phổ biến ảnh hưởng đến từ 10 - 30% phụ nữ ở các nước phát triển. Vấn đề này còn nghiêm trọng hơn ở các nước có môi trường ô nhiễm như ở Việt Nam. Viêm âm đạo được đăc trưng bởi các triệu chứng như tiết dịch, có mùi hôi, ngứa và nóng rát đường âm đạo. Hầu hết phụ nữ đã gặp trình trạng viêm nhiễm ít nhất một lần trong đời, gây ra tác động xấu tới chất lượng cuộc sống do gặp một số triệu chứng như khó chịu, đau, rối loạn khả năng tình dục, lo âu và ảnh hưởng tới vẫn đề vệ sinh đặc biệt với các bệnh nhân có triệu chứng tái phát [1]. Nguyên nhân phổ biến nhất gây ra viêm âm đạo là do vi khuẩn (40-50%), do nấm candida (20-25%), và do nhiễm trùng roi trichomonas (15-20%). Các nguyên nhân không do nhiễm trùng bao gồm kích ứng, dị ứng, viêm ít phổ biến hơn và chiếm khoảng 5-10% [2] . Các dạng thuốc thường được dùng khi đưa thuốc qua đường âm đạo như dạng kem, gel, viên nén, thuốc đặt. Tuy nhiên các dạng bào chế này có một số nhược điểm như rò rỉ dược chất, bất tiện, thời gian lưu thuốc ngắn do hoạt động rửa trôi của môi trường âm đạo. Thực tế, thách thức lớn nhất đối với các dạng bào chế khi đưa thuốc qua đường âm đạo là dược chất phải được phân tán đều, thời gian lưu thuốc kéo dài, tương thích với môi trường âm đạo và giải phóng dược chất. Màng film đặt âm đạo là hệ phân phối thuốc chứa các polyme, thường có hình vuông, mềm mại và bề mặt đồng nhất. Chúng có thể được gấp lại trước khi đưa vào âm đạo, bị phân tán/hòa tan khi đặt trong khoang âm đạo để giải phóng dược chất. Màng film được bào chế để phân tán hoặc hòa tan nhanh khi tiếp xúc với chất lỏng để tạo thành hỗn hợp mịn, nhớt và gel kết dính sinh học (không màu và không mùi), mềm mại, linh động và không có của bất kỳ cạnh sắc nào để tránh chấn thương cơ học trong quá trình đặt [3, 4]. Do đó đề tài: “Nghiên cứu bào chế màng film đặt âm đạo chứa đa hoạt chất để dự phòng và điều trị viêm âm đạo” được tiến hành với hai mục tiêu sau đây. 1. Bào chế được màng film đặt âm đạo chứa metronidazol và nystatin, đánh giá được một số đặc tính của màng film bào chế được. 2. Đánh giá được hoạt tính kháng khuẩn của màng film. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về Metronidazol 1.1.1. Công thức hóa học Hình 1. 1. Công thức cấu tạo của metronidazol Mã ATC: A01AB17, D06BX01, G01AF01, J01XD01, P01AB01. Danh pháp: 2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-l-yl)-ethanol. Công thức phân tử: C6H9N3O3. Khối lượng phân tử: 171,2 g/mol [5]. 1.1.2. Tính chất vật lý Bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng. Khó tan trong nước, trong aceton, ethanol 96 % và trong methylen clorid [5]. 1.1.3. Tác dụng dƣợc lý Metronidazol là một dẫn chất 5-nitroimidazol, có phổ hoạt tính rộng trên động vật nguyên sinh như amip, Giardia và vi khuẩn kị khí. Cơ chế: trong điều kiện kị khí tế bào vi khuẩn hoặc động vật nguyên sinh, nhóm 5-nitro của thuốc bị khử bởi nitroreductase của vi khuẩn thành các chất trung gian độc với tế bào. Các chất này liên kết với cấu trúc xoắn của phân tử DNA làm ngừng quá trình sao chép, cuối cùng làm tế bào bị chết. Metronidazol có tác dụng chống viêm với cơ chế hiện chưa rõ. Phổ tác dụng: Nói chung, metronidazol có tác dụng với hầu hết các vi khuẩn kỵ khí và nhiều loại động vật nguyên sinh. Thuốc cũng có độc với cả các tế bào thiếu oxy hoặc giảm tiêu thụ oxy. Metronidazol không có tác dụng với nấm, virus và hầu hết các vi khuẩn hiếu khí và vi khuẩn kỵ khí không bắt buộc (tùy ý) [5]. 2 1.1.4. Đặc tính dƣợc động học Metronidazol thường hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi uống. Khoảng 80% liều được hấp thu từ đường tiêu hóa. Sau khi uống liều đơn 500 mg dạng thuốc qui ước, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 11,5 - 13 microgam/ml trong vòng 1 - 3 giờ. Có sự tương quan tuyến tính giữa liều dùng và nồng độ trong huyết tương trong khoảng liều từ 200 - 2 000 mg. Dùng liều 750 mg dạng kéo dài trong 7 ngày liên tiếp, nồng độ đỉnh trung bình ở trạng thái cân bằng đạt được khoảng 12,5 microgam/ml và duy trì trong khoảng 6 - 8 giờ sau khi uống thuốc trong tình trạng đói, và đạt nồng độ cao hơn 19,4 microgam/ml, duy trì khoảng 4,6 giờ sau khi uống thuốc trong tình trạng không đói. Khi dùng liều khởi đầu 15 mg/kg tiêm truyền trong 1 giờ, sau đó truyền 7,5 mg/kg, 6 giờ một liều thì nồng độ đỉnh huyết tương đạt được ở trạng thái cân bằng khoảng 26 microgam/ml. Dược động học của metronidazol khi dùng tại chỗ (dưới dạng đặt) khác nhiều so với khi dùng toàn thân (đường tiêm hoặc uống). Liều đơn 5 g gel (37,5 mg metronidazol) đặt vào âm đạo, nồng độ metronidazol trung bình trong huyết tương đạt được 237 nanogam/ml (từ 152 - 368 nanogam/ml) trong khoảng 6 - 12 giờ sau khi đặt, bằng khoảng 2% nồng độ đỉnh huyết tương khi uống liều đơn 500 mg. Diện tích dưới đường cong (AUC) khi dùng dạng thuốc đặt xấp xỉ bằng 50% khi dùng đường uống sau khi cân bằng liều [5]. Metronidazol phân bố tốt vào các mô và dịch cơ thể, kể cả xương, mật, nước bọt, dịch ối, dịch màng bụng, dịch tiết sinh dục, dịch não tủy và hồng cầu. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt được xấp xỉ 43% nồng độ trong huyết tương trong trường hợp màng não không bị viêm, và tương đương khi bị viêm. Thuốc có thể qua nhau thai và vào sữa với nồng độ xấp xỉ nồng độ trong huyết tương. Khoảng dưới 20% thuốc liên kết với protein huyết tương. Khoảng 30 - 60% liều metronidazol dùng đường uống hoặc tiêm chuyển hóa ở gan thành các chất chuyển hóa dạng hydroxy và glucuronid. Chất chuyển hóa 2-hydroxy cũng có tác dụng dược lý trên vi khuẩn và động vật nguyên sinh. Ở người có chức năng gan, thận bình thường, nửa đời thải trừ trung bình của metronidazol trong huyết tương khoảng 6 - 8 giờ và chất chuyển hóa hydroxy khoảng 9,5 - 19,2 giờ. Nửa đời thải trừ không bị ảnh hưởng khi suy giảm chức năng thận, có thể bị kéo dài khi bị suy giảm chức năng gan (có thể tới 10,3 - 29,5 giờ). Trên 90% liều uống được thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa và dưới 10% dưới dạng chưa chuyển hóa. Khoảng 14% liều dùng thải trừ qua phân. Có thể loại metronidazol ra 3 khỏi cơ thể bằng thẩm tách máu, nhưng kém hiệu quả khi thẩm phân màng bụng [5]. 1.1.5. Một số dạng bào chế Viên nén 250 mg, 500 mg; thuốc đạn trực tràng 500 mg, 1 000 mg; thuốc trứng 500 mg. Hỗn dịch: 40 mg/ml; Dạng gel dùng tại chỗ: Tuýp 30 g (750 mg/100 g gel) [5]. 1.2. Tổng quan về Nystatin 1.2.1. Công thức hóa học Hình 1. 2. Công thức cấu tạo nystatin Tên chung quốc tế: Nystatin. Mã ATC: A07AA02, D01AA01, G01AA01. Danh pháp: (1S,15S,16R,17R,18S,19E,21E,25E,27E,29E,31E)-33{(2S,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl}oxy1,3,4,7,9,11,17,37-octahydroxy-15,16,18-trimethyl-13-oxo-14,39dioxabicyclo(33.3.1)nonatriaconta-19,21,25,27,29,31-hexaene-36-carboxylic acid Công thức phân tử: C47H75NO17 Khối lượng phân tử: 926 g/mol [5]. 1.2.2. Tính chất vật lý Bột màu vàng hoặc nâu nhạt, dễ hút ẩm. Thực tế không tan trong nước và trong ethanol 96%, dễ tan trong dimethylfomamid và dimethyl sulfoxid, khó tan trong methanol [5]. 4 1.2.3. Tác dụng dƣợc lý Nystatin là một polyen, chống nấm được chiết xuất từ dịch nuôi cấy nấm Streptomyces noursei, bột màu vàng, rất ít tan trong nước. Nystatin có tác dụng kìm hãm hoặc diệt nấm tùy thuộc vào nồng độ và độ nhạy cảm của nấm. Nhạy cảm nhất là các nấm men và có tác dụng rất tốt trên Candida albicans. Nystatin không có tác dụng với vi khuẩn, động vật nguyên sinh và virus [5]. Nystatin có tác dụng chống nấm do liên kết với các sterol ở màng tế bào nấm, làm biến đổi tính thấm và chức năng của màng, nên kali và các thành phần tế bào thiết yếu khác bị cạn kiệt. Nystatin dung nạp tốt ngay cả khi điều trị lâu dài và hiếm gây kháng thuốc. Khi kháng thuốc, Candida kháng nystatin thì cũng kháng các polyen chống nấm khác. Các triệu chứng nhiễm nấm Candida sẽ giảm trong vòng 24 - 72 giờ [5]. Nystatin có tác dụng chống bội nhiễm Candida albicans đường tiêu hóa trong quá trình điều trị kháng sinh. Thuốc được dùng tại chỗ, không dùng để điều trị nhiễm nấm Candida toàn thân [5]. 1.2.4. Đặc tính dƣợc động học Nystatin hấp thu kém qua đường tiêu hóa, không hấp thu qua da hay niêm mạc khi dùng tại chỗ, thải trừ chủ yếu qua phân dưới dạng chưa chuyển hóa [5]. 1.2.5. Một số dạng bào chế Kem dùng ngoài 100 000 đơn vị/g; mỡ dùng ngoài 100 000 đơn vị/g; thuốc rửa 100 000 đơn vị/ml; thuốc đặt âm đạo 100 000 đơn vị/viên; Thuốc bột: 100 000 đơn vị/g; hỗn dịch 100 000 đơn vị/ml; Viên nén 500 000 đơn vị; viên nang 500 000 đơn vị, 1 triệu đơn vị [5]. 1.2.6. Một số dạng bào chế chứa metronidazol và nystatin Sự kết hợp của hai hoạt chất: một thuốc chống vi khuẩn (metronidazol) và một thuốc chống nấm (nystatin) để điều trị viêm âm đạo đã có trong nhiều chế phẩm dạng viên nén hoặc viên đặt trên thị trường, do vậy việc kết hợp đảm bảo không có xảy ra tương tác dược chất với dược chất và là cơ sở để phối hợp để tăng hiệu quả điều trị bệnh. Sự kết hợp này giúp giảm liều dùng dẫn tới sự an toàn hơn và đôi khi hiệu quả hơn so với điều trị đơn thành phần. Màng film kết hợp những ưu điểm của gel và dạng mang thuốc rắn, và tính linh hoạt của chúng được tạo thành bởi rất nhiều polyme cấu thành lên chúng. Chúng có thể dựa trên nhiều polyme tự 5 nhiên và các dẫn xuất cellulose, polyvinyl alcohol hoặc các dẫn xuất acrylic. Sự kết hợp của các polyme khác nhau cùng các chất hóa dẻo làm cho chúng trở nên cực kỳ linh hoạt để đáp ứng một loạt các nhu cầu điều trị. Trên thị trường nước ta thì các thuốc điều trị viêm âm đạo chủ yếu ở dạng thuốc đặt, viên nén, viên nang để đặt âm đạo sử dụng ở dạng đơn chất hoặc phối hợp như viên nén metronidazol 200 mg, viên nén doxycyclin 100 mg, viên nang itraconazole 200 mg, viên nang mềm Polygynax chứa 3 hoạt chất polymyxin B sulfat, nystatin, neomycin sulfat, thuốc đặt Sadetabs gồm neomycin sulphat, clotrimazole, metronidazol, viên đặt Trichomonas Metromicon chứa 100 mg metronidazol và 100 mg miconazole nitrat, viên đặt Safaria chứa chloramphenicol 100 mg, metronidazol 225 mg, nystatin 75mg, viên nén chứa metronidazol 500 mg, neomycin sulfat 65000 IU, nystatin 100.000 IU, viên đặt Deginal chứa Nystatin 100.000 IU, metronidazol 200 mg, cloramphenicol 80mg, dexamethason acetat 0.5 mg, viên đặt Neo-Tergynan chứa metronidazol 500 mg, neomycin sulfate 65 000 IU, nystatin 100 000 IU, thuốc Agimycob chứa 500 mg metronidazol, nystatin 100.000 IU, neomycin 65.000 IU… 1.3. Tổng quan về màng film đặt âm đạo 1.3.1. Giới thiệu Màng film là một tấm mỏng, thường được tạo thành bởi một hoặc một số polyme, trong đó hoạt chất được hòa tan hoặc phân tán, và được đặc trưng bởi sự hòa tan hoặc phân hủy nhanh chóng khi có mặt của chất lỏng cơ thể. Thành phần của màng có thể bao gồm vật liệu tạo màng (chủ yếu là polyme), chất hóa dẻo (thường không thể thiếu để cung cấp các đặc tính cơ học và cảm quan đầy đủ), dược chất, dung môi (thường là nước) và các chất khác có thể hoạt động như chất ổn định hoặc chất bảo quản [3]. Ưu điểm chính của màng âm đạo so với các dạng bào chế khác là kích thước và độ dày nhỏ, và thực tế là chúng dễ dàng và tiết kiệm, có thể được sử dụng thuận tiện mà không cần bôi thuốc [6]. So với gel, chúng tránh rò rỉ và lộn xộn, đồng thời giảm thiểu ô nhiễm vi sinh vật do hàm lượng nước ở mức tối thiểu, có nghĩa là chúng có thể được sử dụng để ổn định các loại thuốc bị phân hủy trong điều kiện nước. Màng cũng đáng chú ý về độ kết dính do trọng lượng thấp, diện tích bề mặt lớn và các đặc tính vốn có của polyme tạo hệ cốt trong thành phần của chúng [7]. 6 Các màng âm đạo đầu tiên được phát triển cho mục đích tránh thai, nhưng các công thức đang được phát triển cho nhiều ứng dụng khác. Màng âm đạo theo truyền thống được bào chế để tan rã nhanh sau khi dùng thuốc, nhưng nhiều nghiên cứu cũng đang được thực hiện để phát triển màng âm đạo giải phóng chậm hoặc để kiểm soát sự khuếch tán thuốc nhằm đạt được sự giải phóng thuốc kéo dài [4]. Dịch âm đạo đóng vai trò như một môi trường hòa tan thuốc nhưng cũng có thể tạo ra một rào cản quan trọng đối với việc vận chuyển thuốc và chất mang thuốc. Những chất lỏng này cũng chứa các thành phần có thể tương tác với thuốc và thay đổi hoạt động của chúng. Độ pH âm đạo của phụ nữ trong độ tuổi sinh sản thường từ 3,5 đến 5, nhưng có thể bị ảnh hưởng bởi một số bệnh, các thành phần từ công thức tạo màng không được ảnh hưởng đến độ pH này [4]. Theo một số nghiên cứu, màng film thường được phụ nữ chấp nhận và thậm chí được một số người ưa thích hơn so với các dạng bào chế dược phẩm khác, do kích thước nhỏ, thoải mái, dễ sử dụng, bảo quản, xử lý và tính di động. Điều này có liên quan đặc biệt liên quan đến kết luận rằng việc sử dụng thuốc vào âm đạo thường bị hạn chế do người dùng tuân thủ kém. Đặc điểm của các dạng bào chế ảnh hưởng rất nhiều đến khía cạnh này. Ví dụ, gel hoặc kem có thể gây rò rỉ và lộn xộn, do đó dẫn đến người dùng không tuân thủ điều trị [4]. Một số phụ nữ thích film hơn gel vì tính thẩm mỹ. Về đặc tính của film, phụ nữ thích các sản phẩm vuông, kích thước 2 × 2 inch, trong mờ, mịn, mỏng. Màng film được bào chế để phân tán hoặc hòa tan nhanh khi tiếp xúc với chất lỏng để tạo thành hỗn hợp mịn, nhớt và gel kết dính sinh học (không màu và không mùi), mềm mại, linh động và không có của bất kỳ cạnh sắc nào để tránh chấn thương cơ học trong quá trình đặt. Về dụng cụ, tỷ lệ phụ nữ thích dụng cụ bôi hơn một chút so với những người chỉ thích dùng ngón tay để kiểm tra film vì chúng có thể dính vào ngón tay của người sử dụng [4]. 1.3.2. Thành phần màng film Thành phần của màng film đặt âm đạo gồm dược chất, polyme tan trong nước, chất hóa dẻo, tá dược màu và chất thơm, … 1.3.2.1. Polyme Polyme giúp tạo màng có độ bền cơ học tốt. Việc lựa chọn các chất được sử dụng để tạo màng sẽ ảnh hưởng đến sự giải phóng thuốc. Một số polyme đã được đánh giá để bào chế màng film đặt âm đạo. Theo nguồn gốc chúng có thể được phân loại là tự nhiên, bán tổng hợp hoặc tổng hợp. 7 Các polyme có nguồn gốc tự nhiên đã được nghiên cứu rộng rãi và có thể được lấy từ một số nguồn, chủ yếu là thực vật nhưng cũng có động vật, nấm hoặc vi khuẩn. Hầu hết tất cả đều ưa nước, mặc dù thời gian cần thiết để hòa tan hoặc tạo thành gel khi có mặt của môi trường nước có thể khác nhau đáng kể. Các polyme ưa nước cũng có thể hữu ích để tạo độ bám dính vào niêm mạc. Tuy nhiên, zein là một chất tự nhiên và không tan trong nước có các ứng dụng tạo màng tốt. Các thành phần tạo màng tự nhiên đã được sử dụng để bào chế màng âm đạo: pectin, gelatin, zein, chitosan, alginat, gôm xanthan, ... [4]. Các dẫn xuất cellulose là tá dược bán tổng hợp được sử dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm và đặc biệt hữu ích vì đặc tính tạo màng tốt của chúng [8]. Dẫn xuất cellulose thường xuyên nhất được sử dụng để sản xuất màng âm đạo là HPMC, một polyme không ion có đặc điểm là hòa tan trong nước và có thể phân hủy sinh học. Khối lượng phân tử của dẫn xuất cellulose là rất quan trọng; khối lượng phân tử càng thấp thì độ nhớt và khả năng tạo màng của nó càng thấp. Khối lượng phân tử cao hơn cho cấu trúc bền hơn và khả năng kiểm soát giải phóng thuốc tốt hơn. Màng thường thu được từ sự hòa tan hoặc trương nở của HPMC ở nhiệt độ phòng hoặc trong nước ấm [9]. Tuy nhiên, cũng có những ví dụ về màng HPMC được chuẩn bị trong dung môi hữu cơ, chẳng hạn như hỗn hợp methanol và diclometan. Các dẫn xuất cellulose khác (có đặc điểm là tan trong nước và có các tính chất rất giống HPMC) cũng đã được sử dụng để bào chế màng là hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxyethyl cellulose (HEC) và carboxymethyl cellulose [10]. Mặc dù những màng này có tính chất cơ học khá tốt, nhưng có thể thêm các chất hóa dẻo phân cực như propylen glycol, polyethylen glycol hoặc glycerol [11]. Trong số các polyme tổng hợp được sử dụng để bào chế màng đặt âm đạo, đáng chú ý là polyvinyl alcohol (PVA). Polyme này có nguồn gốc từ polyvinyl axetat và được sử dụng phổ biến nhất để tạo màng bởi khả năng tan rã nhanh trong âm đạo. Nó đáng chú ý vì tính tương hợp sinh học cao và được coi là rất thích hợp để sử dụng trong âm đạo do độ pH và độ thẩm thấu của nó trong dung dịch, khác với những chất thường thấy trong môi trường âm đạo. PVA được hòa tan trong nước nóng (90–95°C) [12] để tạo thành một màng mềm trong mờ, không mùi, đồng nhất. Tuy nhiên, do nó thấp tính đàn hồi nó thường được kết hợp với các polyme khác để thu được các màng hỗn hợp, thường là các dẫn xuất cellulose. Chất hóa dẻo có khả năng tương thích tốt nhất với PVA là polyol, chẳng hạn như glycerol hoặc polyethylen glycol [4]. Polyvinyl pyrrolidone (PVP) là một polyme tổng hợp khác 8 tương hợp sinh học và có đặc tính tạo màng tốt, đồng thời nổi bật là có thể hòa tan trong dung môi hữu cơ và nước, do đó, màng PVP có thể được xử lý trước từ cả hai dung dịch. Nó cũng tạo điều kiện thuận lợi cho sự kết hợp của PVP với hầu hết mọi polyme. Màng hỗn hợp PVA và PVP đặc biệt phổ biến, vì chúng tương thích hoàn hảo và bổ sung các đặc tính của nhau [4]. 1.3.2.2. Chất hóa dẻo Việc bổ sung các chất hóa dẻo vào màng là điều cần thiết khi tính chất cơ học của chúng kém. Thông thường, chất hóa dẻo để bào chế màng là các phân tử hữu cơ nhỏ có nhiệt độ sôi cao [4]. Chất hóa dẻo lý tưởng có thể được chèn vào giữa lưới polyme, do đó làm giảm sức căng giữa các chuỗi. Nó hoạt động bằng cách giảm tương tác trong và giữa các phân tử giữa các phân tử polyme, gây ra sự giảm nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh [13]. Việc bổ sung chất hóa dẻo cũng làm giảm độ nhớt của dung dịch polyme, vì nó làm giảm lực liên phân tử giữa các chuỗi polyme và cải thiện độ bền cơ học [14] (Hình 1.3). Chất dẻo cũng có thể tăng tính di động của các chuỗi polyme và tăng thể tích tự do trong cấu trúc của màng, do đó cải thiện sự giải phóng thuốc [13] Hình 1. 3. Tương tác trong film không chất hóa dẻo (a), film có chất hóa dẻo (b) và film chứa chất hóa dẻo quá mức (c). Khi chọn chất hóa dẻo, phải tính đến khả năng tương thích và khả năng trộn lẫn của nó trong dung dịch thành phần tạo nền. Chất hóa dẻo lý tưởng phải có khả năng làm giảm nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh mà không ảnh hưởng xấu đến các tính chất cơ học hoặc độ uốn của màng. Trong quá trình tìm kiếm chất hóa dẻo lý tưởng, các màng thường được chuẩn bị từ sự kết hợp của hai hoặc nhiều chất hóa dẻo. Phương pháp thường xuyên nhất là thêm chất hóa dẻo trước khi hình thành màng, kết hợp nó vào dung dịch polyme [15]. Các polyol có thể là chất hóa dẻo được sử dụng phổ biến nhất. Glycerol là đơn giản nhất, mặc dù có thể tìm thấy các chất khác có khối lượng phân tử cao hơn 9 và nhiều nhóm hydroxyl hơn. Một số tác giả đã lưu ý rằng các polyme ưa nước cho hiệu quả hóa dẻo với polyol có trọng lượng phân tử thấp tốt hơn, vì các phân tử chất hóa dẻo tiếp xúc với các chuỗi polyme [16]. Việc bổ sung các phân tử này đặc biệt có liên quan khi màng được chuẩn bị từ dung dịch nước, vì khả năng cải thiện tính chất cơ học của chúng chủ yếu dựa trên khả năng do polyme giữ lại [4]. Glycerol là polyol được sử dụng nhiều nhất trong bào chế màng. Nó là một phân tử nhỏ có thể được kết hợp thành cả polyme ưa nước và lưỡng tính [17], và nó được sử dụng rộng rãi vì nó kinh tế, dễ phân hủy sinh học và rất bền với nhiệt độ cao [4]. Mặc dù ít phổ biến hơn, nhưng cũng có những màng được làm dẻo bằng các loại polyol khác, chẳng hạn như propylen glycol, triethylen glycol, sorbitol hoặc mannitol [18]. Acid hữu cơ là một nhóm khác của các chất ưa nước đã được sử dụng để làm dẻo các màng. Như trong trường hợp polyol, kích thước phân tử của các acid này là một yếu tố thay đổi có thể được xem xét tùy thuộc vào các đặc tính cơ học mong muốn trong màng. Ba acid hữu cơ được sử dụng phổ biến nhất cho mục đích này, theo thứ tự từ nhỏ nhất đến lớn nhất, là acid lactic, acid tartaric và acid xitric [19], tất cả đều có đặc điểm là có ít nhất một nhóm acid và một nhóm hydroxyl tự do, vì vậy chúng có thể tạo liên kết hydro với các polyme ưa nước [20]. Khi mục đích là chuẩn bị màng dựa trên polyme và đòi hỏi độ pH có tính acid để hòa tan (chẳng hạn như chitosan), dung dịch của các acid hữu cơ này thường được sử dụng và cũng hoạt động như một chất hóa dẻo [21]. Cần lưu ý rằng nước nói chung là chất tạo dẻo ngoại bào cho màng, do đó, hàm lượng nước dư trong cấu trúc càng cao thì tính chất cơ học của màng càng tốt. Nhiều chất hóa dẻo phân cực tạo ra sự gia tăng độ lưu giữ nước còn lại của màng. Một số chất hóa dẻo phân cực thường được kết hợp với nhau, vì có thể sử dụng một lượng nhỏ một số chất hóa dẻo hơn là một lượng lớn hơn của một chất hóa dẻo duy nhất. Sự kết hợp này cũng có thể tạo ra hiệu ứng hiệp đồng để đạt được hiệu quả hóa dẻo tốt hơn với tổng lượng chất hóa dẻo thấp hơn [22]. Mặc dù không dùng nhiều như chất hóa dẻo hòa tan trong nước, chất hóa dẻo không hòa tan trong nước cũng đã được sử dụng. Chúng có thể cho phép giải phóng các loại thuốc chậm hơn, vì chúng làm cho màng chống thấm nước tốt hơn. Một nhóm các chất sơ nước có thể được sử dụng làm chất hóa dẻo màng là các acid béo (chủ yếu là acid oleic), có khả năng thay đổi sự sắp xếp của chúng tùy thuộc vào loại polyme được sử dụng; vì vậy khi có mặt chất ưa nước, đầu cacboxylic sẽ tương 10