Tài liệu Khóa luận tốt nghiệp khảo sát tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị utdd có thể phẫu thuật tại bệnh viện k

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN QUANG THÁI KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ TÂN BỔ TRỢ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY CÓ THỂ PHẪU THUẬT TẠI BỆNH VIỆN K KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC Hà Nội - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN QUANG THÁI KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ TÂN BỔ TRỢ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY CÓ THỂ PHẪU THUẬT TẠI BỆNH VIỆN K KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Khóa: QH. 2017. Y Người hướng dẫn: 1. TS.DS NGUYỄN KHẮC DŨNG 2. TS.BS NGUYỄN THỊ PHƯƠNG LAN Hà Nội - 2022 Lời cảm ơn Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội đã tạo điều kiện cho em được làm khóa luận tốt nghiệp. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong trường đã dìu dắt giúp đỡ em hoàn thành chương trình học tập trong suốt 5 năm qua. Em xin chân thành cảm ơn Tiến sĩ Nguyễn Khắc Dũng Trung tâm nghiên cứu lâm sàng Bệnh viện K và Thạc sĩ Nguyễn Xuân Bách Bộ môn Khoa học cơ sở Dược. Thầy đã theo sát, hướng dẫn em từ những ngày đầu làm khóa luận, cùng em tháo gỡ những khó khăn và truyền cho em tinh thần làm việc sôi nổi, sáng tạo, miệt mài. Với tình cảm chân thành, em xin bày tỏ lòng biết ơn đến Tiến sĩ Nguyễn Thị Phương Lan là người cô đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin gửi lời cảm ơn đến Phòng Kế hoạch – Tổng hợp, Phòng Công nghệ thông tin - Bệnh viện K đã giúp đỡ tận tình, tạo điều kiện cho em thực hiện đề tài này. Cuối cùng, em xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè những người đã quan tâm động viên, khích lệ giúp em hoàn thành khóa luận. Hà Nội, tháng 5 năm 2022 Nguyễn Quang Thái MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BẢNG DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 3 1.1. Tổng quan về ung thư dạ dày ..................................................................... 3 1.1.1. Dịch tễ của ung thư dạ dày ...................................................................... 3 1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ ............................................................................. 3 1.1.3. Chẩn đoán theo giai đoạn ung thư dạ dày ................................................ 4 1.1.4. Điều trị ung thư dạ dày ............................................................................ 5 1.2. Tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày ................................................... 9 1.2.1. Vai trò của liệu pháp tân bổ trợ ............................................................... 9 1.2.2. Các phác đồ tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày có thể phẫu thuật .... 9 1.3. Các nghiên cứu về tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày ở nước ngoài và ở Việt Nam................................................... 12 1.3.1. Trên thế giới.......................................................................................... 12 1.3.2. Ở Việt Nam ........................................................................................... 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 14 2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................ 14 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn: ............................................................................. 14 2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ: ............................................................................... 14 2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 14 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................... 14 2.2.2. Cách thức thu thập số liệu ..................................................................... 14 2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu ......................................................................... 16 2.2.4. Phương pháp đánh giá ........................................................................... 16 2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu ..................................................................... 19 2.2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu .......................................................... 19 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 20 3.1. Khảo sát một số đặc điểm của bệnh nhân ung thư dạ dày phù hợp với chỉ định phác đồ hóa trị tân bổ trợ tại bệnh viên K giai đoạn 2019-2020............ 20 3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới, chỉ số thể trạng của bệnh nhân ............................... 20 3.1.2. Đặc điểm giai đoạn bệnh, mức độ xâm lấn u và di căn hạch .................. 22 3.2. Khảo sát tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày có thể phẫu thuật tại bệnh viện K............................................................. 23 3.2.1. Tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ ECX/ECF trên đối tượng nghiên cứu .................................................................................................................. 24 3.2.2. Tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ FLOT trên đối tượng nghiên cứu. 26 3.2.3. Mối liên hệ giữa tần số xảy ra biến cố bất lợi và việc dự phòng biến cố bất lợi.............................................................................................................. 28 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................... 30 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .............................................. 30 4.1.1. Về tuổi và giới....................................................................................... 30 4.1.2. Chỉ số thể trạng ..................................................................................... 31 4.1.3. Đường kính khối u, hạch và giai đoạn bệnh ........................................... 31 4.2. Tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày có thể phẫu thuật .................................................................................................. 32 4.2.1. Lựa chọn phác đồ hóa trị tân bổ trợ ....................................................... 32 4.2.2. Đặc điểm sử dụng phác đồ hóa trị tân bổ trợ.......................................... 33 4.2.3. Khả năng đáp ứng với phác đồ tân bổ trợ .............................................. 34 4.2.4. Tỉ lệ các biến cố bất lợi trên lâm sàng và cận lâm sàng .......................... 34 4.2.5. Tỉ lệ chu kì bệnh nhân được dự phòng nôn và sốt giảm BCTT .............. 37 4.2.6. Mối liên hệ giữa tần số xảy ra biến cố bất lợi và việc dự phòng biến cố bất lợi.............................................................................................................. 38 4.3. Hạn chế của nghiên cứu ............................................................................ 39 KẾT LUẬN .......................................................................................................... 40 KIẾN NGHỊ ......................................................................................................... 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC HÌNH Hình 2.1. Quy trình thu thập dữ liệu nghiên cứu ................................................... 15 Hình 3.1. Phân bố giới tính của bệnh nhân ............................................................ 21 Hình 3.2. Phân bố chỉ số thể trạng ECOG của bệnh nhân ...................................... 21 DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1. Các chỉ tiêu, biến số nghiên cứu ............................................................ 16 Bảng 2.2. Bảng đánh giá chỉ số thể trạng theo ECOG ........................................... 17 Bảng 2.3. Khả năng đáp ứng với phác đồ tân bổ trợ dựa trên RECIST 1.1 ............ 18 Bảng 3.1. Phân bố tuổi của bệnh nhân ................................................................... 20 Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn TNM của AJCC phiên bản thứ 8 trước khi dùng hóa trị tân bổ trợ ..................................................................................... 22 Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo mức độ xâm lấn u và di căn hạch trước khi dùng hóa trị tân bổ trợ .................................................................................................... 23 Bảng 3.4. Số chu kỳ hóa trị tân bổ trợ ECX/ECF mà bệnh nhân đã hoàn thành ..... 24 Bảng 3.5. Tính phù hợp về liều dùng của thuốc trong các phác đồ ECX/ECF so với khuyến cáo của Bộ Y Tế........................................................................................ 24 Bảng 3.6. Mức độ đáp ứng với phác đồ tân bổ trợ ECX/ECF trong UTDD có thể phẫu thuật theo RECIST 1.1. ................................................................................. 25 Bảng 3.7. Biế n cố bất lợi của các phác đồ tân bổ trợ ECX/ECF trong ung thư dạ dày có thể phẫu thuật dựa trên lâm sàng ................................................................ 25 Bảng 3.8. Biế n cố bất lợi của phác đồ tân bổ trợ ECX/ECF trong ung thư dạ có thể phẫu thuật dựa trên cận lâm sàng ........................................................................... 26 Bảng 3.9. Số chu kỳ hóa trị tân bổ trợ FLOT mà bệnh nhân đã hoàn thành ........... 26 Bảng 3.10. Tính phù hợp về liều dùng của thuốc trong phác đồ FLOT so với khuyến cáo của Bộ Y Tế........................................................................................ 27 Bảng 3.11.. Mức độ đáp ứng với các phác đồ tân bổ trợ FLOT trong ung thư dạ dày có thể phẫu thuật theo RECIST 1.1 ........................................................................ 27 Bảng 3.12. Biế n cố bất lợi của các phác đồ tân bổ trợ FLOT trong ung thư dạ dày có thể phẫu thuật dựa trên kết quả lâm sàng ........................................................... 28 Bảng 3.13. Biế n cố bất lợi của phác đồ tân bổ trợ FLOT trong ung thư dạ có thể phẫu thuật dựa trên kết quả cận lâm sàng............................................................... 28 Bảng 3.14. Mối liên hệ giữa tần số xảy ra biến cố bất lợi sốt giảm BCTT và việc dự phòng sốt giảm BCTT ........................................................................................... 29 Bảng 3.15. Mối liên hệ giữa tần số xảy ra biến cố bất lợi nôn và việc dự phòng nôn .............................................................................................................................. 29 DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT UT UTDD BN BCTT GLOBOCAN NCCN UICC Ung thư Ung thư dạ dày Bệnh nhân Bạch cầu trung tính Một dự án của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (International Agence on Cancer Research – IARC) Mạng lưới ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Comprehensive Cancer Network) Hiệp hội Phòng chống ung thư Quốc tế (Union for International Cancer Control) AJCC Ủy ban liên hiệp về Ung thư Hoa Kỳ (American Joint Commission on Cancer) ESMO Hội Nội khoa ung thư Châu Âu (European Society for Medical Oncology) ECF Epirubicin, Cisplatin, Fluorouracil (5-FU) ECX Epirubicin, Cisplatin, Capecitabine EOX Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabine FLOT Docetaxel, Oxaliplatin, Fluorouracil (5-FU)/ Leucovorin (Calcium folinate) ECOG Chỉ số đánh giá hoạt động cơ thể (Eastern Cooperative Oncology Group) TNM Khối u, hạch, di căn (tumor, node, metastasis) AE ADR Biến cố bất lợi (Adverse events) Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction) RECIST 1.1 Tiêu chuẩn đáp ứng khối u đặc (Response evaluation criteria in solid tumors) phiên bản 1.1 G-CSF Yếu tố kích thích bạch cầu hạt (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dạ dày (UTDD) là hiện tượng các tế bào cấu trúc bình thường của dạ dày trở nên bất thường đột biến và tăng sinh một cách không kiểm soát, xâm lấn các mô ở gần hay ở xa qua hệ thống bạch huyết. UTDD là một trong những bệnh UT phổ biến nhất trên toàn thế giới [1]. Theo GLOBOCAN 2020, trên thế giới hơn 1.000.000 ca mắc mới UTDD vào năm 2020 và ước tính có khoảng 769.000 ca tử vong (đứng thứ năm về tỷ lệ mắc và thứ tư về tỷ lệ tử vong trên toàn cầu) [2]. Phẫu thuật là phương pháp chủ yếu trong điều trị UTDD. Ở giai đoạn sớm, UT còn giới hạn tại chỗ và vùng, phẫu thuật được lựa chọn là phương pháp điều trị triệt căn. Những trường hợp bệnh ở giai đoạn muộn, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị cơ bản. Hóa trị, xạ trị đóng vai trò điều trị bổ trợ, tân bổ trợ trong giai đoạn còn chỉ định điều trị triệt căn và vai trò giảm nhẹ, kéo dài thời gian sống thêm khi bệnh ở giai đoạn muộn, tái phát, di căn [1]. Hóa trị tân bổ trợ là bất kỳ hóa trị trước phẫu thuật nào nhằm mục đích chuyển khối u không thể cắt bỏ thành khối u có thể cắt lại được và hoặc để tăng tỷ lệ cắt bỏ triệt căn khối u bằng kính hiển vi [3]. Tuy nhiên, việc sử dụng hóa trị tân bổ trợ chưa được chấp nhận là một phác đồ tiêu chuẩn trong điều trị UT dạ dày ở châu Á và một số nước khác [4]. Tại bệnh viện K, hóa trị tân bổ trợ bắt đầu được áp dụng trong điều trị UTDD từ năm 2018 sau thành công của những nghiên cứu đánh giá hiệu quả của phác đồ hóa trị chu phẫu, chỉ định cho những trường hợp UTDD giai đoạn còn khả năng phẫu thuật. Đã có nhiều thành tựu, tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tiên lượng bệnh chưa cải thiện nhiều, kết quả sống thêm thấp. Đa số BN được phát hiện ở giai đoạn muộn, tổn thương đã xâm lấn, lan rộng, nguy cơ tái phát, di căn cao [5, 6, 7]. Chính vì vậy, đã có nhiều nghiên cứu tìm ra phác đồ hóa chất tân bổ trợ có hiệu quả, kéo dài thời gian sống thêm trước phẫu thuật triệt căn đối với những BN này. Đã có những bằng chứng rõ rệt cho thấy hóa trị tân bổ trợ mang lại lợi ích sống thêm cho UTDD. Có nhiều thử nghiệm khác nhau đã được thực hiện và cho hiệu quả rõ rệt như nghiên cứu MAGIC (2006), thử nghiệm FLOT4, thử nghiệm so sánh hóa trị tân bổ trợ với phẫu thuật đơn thuần FNCLCC/FFCD của Marc Ychao và cộng sự (2011) [8, 9, 10]. Việc khảo sát đánh giá tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ hiện nay đóng vai trò quan trọng giúp cho các nhà lâm sàng, các nhà quản lý dược trong việc xây dựng và thực hiện chiến lược sử dụng phác đồ tân bổ trợ an toàn, hợp lý, cũng chính là nâng 1 cao hiệu quả điều trị đối với BN UT nói chung và BN UTDD nói riêng tại bệnh viện K. Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Khảo sát tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị UTDD có thể phẫu thuật tại bệnh viện K” với 2 mục tiêu chính như sau: 1. Khảo sát một số đặc điểm của bệnh nhân ung thư dạ dày phù hợp với chỉ định phác đồ hóa trị tân bổ trợ tại bệnh viện K giai đoạn 2019-2020 2. Khảo sát tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày có thể phẫu thuật tại bệnh viện K giai đoạn 2019-2020 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1.Tổng quan về ung thư dạ dày 1.1.1. Dịch tễ của ung thư dạ dày UTDD là một trong số các bệnh UT phổ biến nhất trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Theo GLOBOCAN năm 2020, UTDD đứng thứ 5 trong các bệnh lý UT thường gặp sau UT vú, phổi, đại trực tràng, tiền liệt tuyến ở cả 2 giới (1 triệu ca/năm, chiếm 5,6%), là nguyên nhân tử vong thứ tư do UT sau phổi, đại trực tràng, gan ở cả hai giới (769.000 ca/năm, chiếm 7,7%) [2]. Tỷ lệ này ở nam cao hơn 2 lần so với nữ. Ở nam giới, đây là bệnh UT được chẩn đoán phổ biến nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do UT ở một số quốc gia Nam Trung Á, bao gồm Iran, Afghanistan, Turkmenistan và Kyrgyzstan. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Đông Á (Nhật Bản và Mông Cổ, các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở nam và nữ) và Đông Âu, trong khi tỷ lệ ở Bắc Mỹ và Bắc Âu nói chung là thấp và tương đương với tỷ lệ ở các khu vực châu Phi. Những phát hiện đáng chú ý gần đây là sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh UTDD ở những người trẻ tuổi (<50 tuổi) ở cả hai nhóm có nguy cơ thấp và các quốc gia có nguy cơ cao, bao gồm Hoa Kỳ, Canada, Vương quốc Anh, Chile và Belarus [2]. Tại Việt Nam, theo GLOBOCAN 2020, mức độ thường gặp của UTDD đứng thứ 3 sau UT gan, phổi ở nam giới và đứng thứ 4 sau UT vú, phổi và đại trực tràng ở nữ giới. Trong năm 2020 có 17906 ca mắc mới (chiếm 9,8%) và 14615 ca tử vong (chiếm 11,9%). Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 21,7/100.000 dân, nữ là 10,6/100.000 dân và tỉ lệ tử vong ở cả 2 giới là 12,6/100.000 dân [11]. 1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ UTDD là kết quả của sự kết hợp các yếu tố môi trường và sự tích lũy của những thay đổi di truyền. Các yếu tố nguy cơ của UTDD được biết tới bao gồm di truyền học, vi khuẩn H. pylori, loét dạ dày, trào ngược dạ dày – thực quản (GERD), hút thuốc, uống rượu, phơi nhiễm hóa chất, chế độ ăn uống, béo phì, thiếu máu ác tính, phẫu thuật dạ dày,... [12]. Yếu tố môi trường: Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Đông Á và Đông Âu, trong khi tỷ lệ ở Bắc Mỹ và Bắc Âu nói chung là thấp và tương đương với các khu vực Châu Phi. Người ta nhận thấy những người dân di cư từ nơi có nguy cơ cao đến nơi nguy cơ thấp thì nguy cơ UTDD cũng giảm dần [2]. Điều đó cho thấy các yếu tố môi trường có vai trò quan trọng trong nguyên nhân gây UTDD. Chế độ sinh hoạt: Chế độ ăn uống đóng vai trò quan trọng liên quan tới UTDD. 3 Các thức ăn tươi, hoa quả tươi như cam, chanh, nhiều chất xơ, thức ăn giàu vitamin A, C, các yếu tố vi lượng như kẽm, đồng, sắt, magiê,… có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc bệnh. Các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ mắc UTDD gồm: Sử dụng hàm lượng muối cao trong thức ăn, thức ăn có chứa hàm lượng nitrat cao, chế độ ăn ít vitamin A, C, những thức ăn khô, thức ăn hun khói, thiếu phương tiện bảo quản lạnh thức ăn, uống rượu, hút thuốc lá… [1]. Nhiều bằng chứng cho thấy việc lười vận động và béo phì (BMI>30) làm tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh UT trong đó có UTDD [13]. Vai trò của Helicobacter Pylori: H.pylori là một tác nhân gây bệnh phổ biến nhất ở đường tiêu hóa của con người và là tác nhân gây ra các bệnh lý khác nhau, bao gồm viêm dạ dày mãn tính và loét dạ dày tá tràng, và góp phần phát triển UTDD [14]. Theo thống kê, có khoảng 20% số người nhiễm H.pylori phát triển các tổn thương dạ dày tiền UT, chỉ khoảng 2% số người bị nhiễm bệnh phát triển thành UTDD [14]. Tuy nhiên 75% trường hợp UTDD là do nhiễm trùng H.pylori [15]. Trên thực tế, H.pylori đã được chỉ ra làm tăng nguy cơ mắc UTDD lên 5,9 lần trong vòng mười năm qua [16]. Việc tiệt trừ H. pylori có thể làm giảm nguy cơ phát triển UTDD ở BN loét dạ dày [17]. Yếu tố di truyền: Ước tính UTDD có tính chất gia đình chiếm tỷ lệ 1-15% trong số người bệnh mắc UTDD. Một số bệnh lý di truyền cũng tăng nguy cơ [1]. Các đột biến di truyền của một số gen, chẳng hạn như kiểu hình GSTM1-null hoặc gen CDH1, được phát hiện làm tăng nguy cơ UTDD [18]. Các yếu tố khác: Tình trạng kinh tế xã hội (nguy cơ UTDD đoạn xa tăng gấp gần 2 lần ở nhóm có tình trạng kinh tế xã hội thấp, trong khi UTDD đoạn gần ở nhóm có tình trạng kinh tế xã hội cao). Ngoài ra, còn một số yếu tố nguy cơ khác như: Rượu, phơi nhiễm hóa chất, ăn kiêng, thiếu máu ác tính, phẫu thuật dạ dày, sự bức xạ, Virus Epstein-Barr (EBV), nhóm máu, chủng tộc... [19]. 1.1.3. Chẩn đoán theo giai đoạn ung thư dạ dày Phân loại TNM của AJCC/UICC 1987, chỉnh sửa vào năm 2017 (tái bản lần thứ 8) [20] 1.1.3.1. Định nghĩa mức độ xâm lấn u - TX: Không thể xác định u nguyên phát. - T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát. - Tis: Carcinoma tại chỗ: u ở lớp biểu mô, không xâm lấn vào lớp cơ niêm. - T1a: U xâm lấn tới lớp cơ niêm. - T1b: U xâm lấn tới lớp dưới niêm mạc. - T2: U xâm lấn tới lớp cơ. 4 - T3: U xâm lấn tới lớp mô đệm dưới thanh mạc nhưng chưa tới phúc mạc tạng hoặc các cấu trúc lân cận. U T3 còn bao gồm cả những u đã phát triển tới dây chằng vị tràng, gan, dạ dày hoặc tới mạc nối lớn, mạc nối nhỏ nhưng chưa phá thủng lớp thanh mạc bao phủ các tạng này. - T4a: U xâm lấn ra thanh mạc (phúc mạc tạng). - T4b: U xâm lấn các tạng lân cận như lách, đại tràng, gan, cơ hoành, tụy tạng, thành bụng, tuyến thượng thận, thận, ruột non và sau phúc mạc. 1.1.3.2. Định nghĩa mức độ di căn hạch [20] - NX: Không thể đánh giá hạch vùng. - N0: Không có di căn hạch vùng. - N1: Di căn hạch vùng từ 1 – 2 hạch. - N2: Di căn hạch vùng từ 3 – 6 hạch. - N3: Di căn hạch vùng ≥ 7 hạch. + N3a: Di căn hạch vùng từ 7 – 15 hạch. + N3b: Di căn hạch vùng ≥ 16 hạch. 1.1.3.3. Phân loại giai đoạn bệnh UTDD theo AJCC ( tái bản lần thứ 8) [20] - IA: T1,N0,M0 - IB: T1,N1,M0 / T2,N0,M0 - IIA: T1,N2,M0 / T2,N1,M0 / T3,N0,M0 - IIB: T1,N3a,M0 / T2,N2,M0 / T3,N1,M0 / T4a,N0,M0 - IIIA: T2,N3a,M0 / T3,N2,M0 / T4a,N1,M0 / T4a,N2,M0 / T4b,N0,M0 - IIIB: T1,N3b,M0 / T2,N3b,M0 / T3,N3a,M0 / T4a,N3a,M0 / T4b,N1,M0 / T4b,N2,M0 - IIIC: T3,N3b,M0 / T4a,N3b,M0 / T4b,N3a,M0 / T4b,N3b,M0 - IV: T bất kì,N bất kì,M1 1.1.4. Điều trị ung thư dạ dày 1.1.4.1 Nguyên tắc chính trong điều trị ung thư dạ dày Phẫu thuật là phương pháp đóng vai trò quan trọng và chủ đạo trong điều trị UTDD. Phẫu thuật có vai trò điều trị triệt căn trong giai đoạn sớm, là phương pháp chính trong giai đoạn còn phẫu thuật được và là biện pháp điều trị triệu chứng ở giai đoạn muộn. Hóa trị, xạ trị đóng vai trò điều trị bổ trợ, tân bổ trợ trong giai đoạn còn chỉ định điều trị triệt căn và vai trò giảm nhẹ, kéo dài thời gian sống thêm khi bệnh ở giai đoạn muộn, tái phát, di căn [1]. 1.1.4.2. Các phương pháp điều trị a) Phẫu thuật 5 Phẫu thuật là phương pháp chủ yếu điều trị UTDD bao gồm phẫu thuật triệt căn cho những trường hợp còn khu trú, giới hạn tại chỗ và vùng. Phẫu thuật tạm thời, điều trị triệu chứng cho những trường hợp giai đoạn muộn. Phẫu thuật cắt tổ chức tái phát, cắt khối di căn đơn độc cho những trường hợp tái phát tại chỗ. Phẫu thuật với mục đích dự phòng áp dụng cho những thương tổn tiền UT như viêm loét, polyp dạ dày. Phẫu thuật triệt căn UTDD: Nguyên tắc chính trong phẫu thuật triệt căn UTDD là lấy bỏ triệt để khối UT, kể cả các khối di căn. Dựa vào kết quả xét nghiệm mô bệnh học diện cắt dạ dày, phẫu thuật được coi là triệt để khi đạt được các tiêu chuẩn sau: Cắt bỏ một phần hay toàn bộ dạ dày có tổn thương UT, không còn sự hiện diện của tế bào UT tại các đường cắt về đại thể cũng như về vi thể. -Lấy bỏ toàn bộ hệ thống bạch huyết bị di căn. -Lấy bỏ hết mô bị xâm lấn và di căn. Năm 1987, UICC đưa ra định nghĩa R (Postgastectomy Residual Tumor) để đánh giá tính chất triệt để của phẫu thuật: -R0: không còn hiện diện của tế bào UT trên vi thể. -R1: còn tế bào UT trên vi thể. -R2: còn hiện diện của u trên đại thể [21]. Tuy nhiên, khả năng chỉ sử dụng phẫu thuật để đạt hiệu quả điều trị là thấp, ngoại trừ ở những BN UTDD giai đoạn sớm. Các tiêu chuẩn chủ yếu dựa vào đánh giá qua nội soi và mô bệnh học như u kích thước nhỏ (<3cm), khu trú ở niêm mạc hoặc bất kỳ kích thước nhưng không phải dạng loét khu trú ở niêm mạc. Có thể phẫu thuật cắt u dưới niêm mạc hoặc cắt dạ dày tối thiểu. Tỉ lệ tái phát trong hầu hết BN được phẫu thuật cắt bỏ khối u triệt căn, và đặc biệt ở những người có hạch bạch huyết dương tính. Trong những trường hợp này đòi hỏi cố gắng nhiều hơn để cải thiện thời gian sống cho BN, chẳng hạn như mở rộng phẫu thuật hoặc tích hợp phẫu thuật với các phương pháp diều trị tân bổ trợ và/hoặc bổ trợ [12, 21, 22]. b) Hóa trị Phẫu thuật và xạ trị đã thống trị lĩnh vực điều trị UT vào những năm 1960 cho đến khi có bằng chứng rõ ràng về tỷ lệ chữa khỏi bằng các phương pháp điều trị tại chỗ triệt căn đã giảm xuống ở mức khoảng 33% do sự hiện diện của các vi chất chưa được đánh giá cao trước đây và dữ liệu mới cho thấy hóa trị kết hợp có thể chữa khỏi bệnh các bệnh UT [23]. Lúc đầu 5-FU là tác nhân được sử dụng chủ yếu. Sau đó, các phác đồ đa hóa trị liệu dần được đưa vào áp dụng rộng rãi, làm tăng tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm. Đã có nhiều phác đồ sử dụng phối hợp các tác nhân như: 6 mitomycin, etoposide, cisplatin, methotrexate, epirubicin. Gần đây là các tác nhân hóa trị mới được sử dụng trong các phác đồ phối hợp như các taxane, irinotecan, oxaliplatin, UFT, S-1 được sử dụng rộng rãi và mang lại những kết quả đáng khích lệ [21].  Hóa trị tân bổ trợ Do phần lớn các trường hợp UTDD được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển, khối u đã xâm lấn qua thành dạ dày và di căn hạch vùng, khả năng tái phát sau phẫu thuật triệt căn cao do không đảm bảo diện cắt hết tế bào UT. Chỉ có khoảng 30% những trường hợp này có thể điều trị triệt căn bằng phẫu thuật đơn thuần. Do đó, đã có nhiều nghiên cứu hóa trị trước mổ cho UTDD nhằm làm giảm kích thước và sự xâm lấn của u, giảm di căn hạch, giúp tăng khả năng phẫu thuật triệt căn và đảm bảo diện cắt hết tế bào UT [24]. Theo nhiều nghiên cứu thì u xâm lấn càng sâu, tỷ lệ di căn hạch càng cao. Với những trường hợp u T3, T4 (bệnh tiến triển tại chỗ) thì nguy cơ di căn hạch càng lớn. Khả năng phẫu thuật R0 thấp, nguy cơ thất bại ngay cả khi đã phẫu thuật R0 là cao. Hóa trị trước có thể cải thiện khả năng phẫu thuật R0. Do việc đánh giá hệ thống hạch bạch huyết trước phẫu thuật khó khăn nên cả những trường hợp tổn thương T2 có nghi ngờ di căn ở hệ bạch huyết cũng nằm trong nhóm chỉ định hóa trị trước mổ [24]. Từ những nghiên cứu ban đầu cho thấy các phác đồ hóa chất điều trị cho UTDD tiến triển không có khả năng phẫu thuật hoặc di căn có hiệu quả cải thiện bệnh rõ rệt. Một số trường hợp bệnh đáp ứng tốt, giảm giai đoạn thành có thể phẫu thuật được. Các nghiên cứu sau này phát triển phác đồ điều trị trước cho những trường hợp UTDD tiến triển nhưng còn khả năng phẫu thuật. Hiệu quả làm giảm kích thước u và giảm giai đoạn bệnh, phẫu thuật dễ dàng hơn, cải thiện thời gian sống thêm [8, 9]. Chỉ định: + Những trường hợp UTDD tiến triển tại chỗ còn khả năng phẫu thuật. + Bệnh ở giai đoạn phẫu thuật được nhưng chưa có khả năng mổ ngay (thể trạng, bệnh toàn thân, kinh tế…) [1].  Hóa trị bổ trợ Nhằm diệt các tế bào UT còn sót lại, giảm nguy cơ tái phát, cải thiện thời gian sống thêm. Chỉ định trong trường hợp người bệnh UTDD giai đoạn II-III, được phẫu thuật triệt căn vét hạch D2, diện cắt không còn tế bào UT [1]. Từ những năm 1960 trở đi đã có rất nhiều các nghiên cứu với nhiều phác đồ điều trị bổ trợ UTDD được thử nghiệm. Tổng hợp các nghiên cứu trước năm 2000 cho thấy vai trò rất nhỏ của hoá trị bổ trợ. Cho tới gần đây thì hóa trị bổ trợ mới chứng 7 tỏ vai trò trong UTDD [23, 24, 25]. Chỉ định: Người bệnh ung thư dạ dày giai đoạn II-III, được phẫu thuật triệt căn vét hạch D2, diện cắt không còn tế bào UT [1]. Hóa trị sau phẫu thuật giúp người bệnh có nguy cơ cao được xác định chính xác bởi các yếu tố bệnh lý và những người bệnh nguy cơ thấp sẽ tránh được các rủi ro độc tính của hóa trị trước do sự đánh giá giai đoạn không chính xác. Ngoài ra, do phẫu thuật là phương thức điều trị hiệu quả nhất, khi đã cắt bỏ được u nguyên phát sẽ giảm nguy cơ không còn cơ hội phẫu thuật cho những trường hợp hóa trị trước không hiệu quả. Tùy theo tình trạng tổn thương nguyên phát và mức độ di căn hạch mà phác đồ thay đổi có thể bao gồm ECF hoặc các biến thể hay kết hợp oxaliplatin với capecitabine và/ hoặc TS-1 ở các người bệnh châu Á [1]. c) Xạ trị Xạ trị có thể sử dụng kết hợp với hóa trị tân bổ trợ để thu nhỏ kích thước khối u giúp phẫu thuật dễ dàng hơn hoặc sử dụng sau phẫu thuật để loại bỏ phần còn lại của khối u không thể quan sát hoặc loại bỏ khi phẫu thuật. Ngoài ra, xạ trị cũng được sử dụng để làm chậm tiến triển hoặc làm nhẹ triệu chứng của UTDD tiến triển như đau, chảy máu và vấn đề ăn uống [20]. Xạ trị bổ trợ kết hợp hóa chất đồng thời giảm đáng kể tỷ lệ tái phát tại chỗ và tại vùng, tăng đáng kể thời gian sống thêm [26, 27]. d) Điều trị đích Trong những năm gần đây, nhờ tiến bộ của công nghệ sinh học, liệu pháp “nhắm trúng đích” trong điều trị bệnh UT ngày càng được sử dụng rộng rãi. Đó là sử dụng các sản phẩm sinh học tác động có tính chọn lọc lên các tế bào, dòng tế bào UT nhất định hoặc làm thay đổi tương tác qua lại của cơ thể vật chủ đối với tế bào UT, gây nên tác dụng chống u. Thuốc điều trị đích có thể sử dụng đơn thuần hoặc phối hợp với hoá chất, xạ trị. Hiện có nhiều nghiên cứu điều trị đích trong UTDD còn khả năng phẫu thuật triệt căn [21]. Các liệu pháp đích trastuzumab, ramucirumab và pembrolizumab (đối với khối u dương tính với PD-L1) đã đuợc phê duyệt chỉ định trong điều trị UTDD còn khả năng phẫu thuật hoặc di căn. Ngoài ra, pembrolizumab đã được phế duyệt để điều trị các khối u rắn có MSI-high hoặc d-MMR không thể cắt bỏ hoặc di căn, không rõ vị trí nguyên phát. Một loạt các tác nhân nhằm vào thụ thể yếu tố tăng trương biểu bì (EGFR), thụ thể yếu tố tăng trưởng tế bào gan/MET và protein điểm kiểm soát miễn dịch (như tế bào chết theo chương trình [PD-1]) đã cho thấy kết quả đáng khích lệ ở BN UTDD còn khả năng phẫu thuật hoặc di căn [12, 28]. 8 1.2. Tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày 1.2.1. Vai trò của liệu pháp tân bổ trợ Hóa trị tân bổ trợ phương pháp điều trị bằng thuốc được áp dụng để thu nhỏ kích thước u trước khi phẫu thuật hoặc xạ trị. Năm 1982, liệu pháp tân bổ trợ lần đầu tiên được đề xuất bởi Frei và cộng sự như một phần của điều trị toàn diện, chủ yếu được sử dụng trong UT cổ tử cung, UT xương, UT vú, và các khối u rắn khác. Với mục đích làm tăng cơ hội điều trị triệt căn R0 cho những người bệnh có khả năng phẫu thuật. Một số được áp dụng trong điều trị tân bổ trợ là ECF và các biến thể (ECX, EOX...) hoặc gần đây nhất là phác đồ FLOT [1, 29]. Tuy vậy, việc sử dụng hóa trị tân bổ trợ chưa phải là một liệu pháp tiêu chuẩn được chấp nhận rộng rãi ở Châu Á và một số nước khác [4]. 1.2.2. Các phác đồ tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày có thể phẫu thuật  Hóa xạ kết hợp [1]: Phác đồ Paclitaxel + Carboplatin. Phác đồ Oxaliplatin + 5-FU. Phác đồ Oxaliplatin + Capecitabine. Phác đồ Cisplatin + Capecitabine.  Hóa trị đơn thuần [1]: Phác đồ EOX( Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabine) . Phác đồ ECX/ECF( Epirubicin, Cisplatin, Capecitabine hoặc Fluorouracil). Phác đồ FLOT ( Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, Docetaxel). Phác đồ Cisplatin + TS-1. Phác đồ 5-FU + cisplatin. Phác đồ paclitaxel + 5-FU. Phác đồ paclitaxel + capecitabine.  Phác đồ tân bổ trợ được sử dụng phổ biến ở bệnh viện K cũng như ở Việt Nam là ECX/ECF và FLOT. 1.2.2.1 Phác đồ ECX/ECF Phác đồ ECX/ECF theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTDD” của Bộ Y Tế năm 2020 [1]. Epirubicin: 50mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1. Cisplatin: 60mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1. Capecitabine: 1000-1250mg/m2 uống 2 lần/ngày, ngày 1-21 hoặc Fluorouracil (200mg/m2) truyền tĩnh mạch hằng ngày trong 21 ngày. Chu kỳ 21 ngày x 3 chu kỳ trước mổ và 3 chu kỳ sau mổ. 9 Một số thông tin thuốc cần lưu ý trong phác đồ ECX/ECF [24, 30, 31]: Độc tính: - Suy tủy: thường gặp giảm bạch cầu trung tính, nhiễm trùng, sốt do giảm bạch cầu. Phân loại nguy cơ sốt giảm BCTT của phác đồ ECX/ECF theo NCCN phiên bản 2.2020 là mức độ nguy cơ trung bình (10-20%) - Buồn nôn và nôn: Đối với việc ngăn ngừa nôn, phân tầng nguy cơ của từng mức độ nôn/buồn nôn theo hướng dẫn NCCN phiên bản 2.2020 thì dựa trên loại thuốc có phân tầng nguy cơ cao nhất trong phác đồ đó. Cisplatin (thuốc có nguy cơ gây nôn cao nhất trong phác đồ) trong phác đồ ECX/ECF có nguy cơ gây nôn/buồn nôn cao (>90%), nên phác đồ này được xếp vào nhóm có nguy cơ nôn/buồn nôn cao [32]. - Nhiễm độc tim do epirubicin và fluorouracil gây ra. - Nhiễm độc thận, tai, thần kinh. - Hội chứng chân tay. Điều chỉnh liều trong trường hợp xảy ra các biến cố bất lợi: - Sử dụng thận trọng ở BN khiếm thính hoặc có bệnh lý thần kinh ngoại biên, có chức năng gan bất thường và BN suy thận nặng. Giảm ít nhất 50% liều epirubicin khi creatinine huyết thanh > 5 mg/dL hoặc bilirubin huyết thanh là 1,43mg/100ml, giảm 75% liều epirubicin khi bilirubin huyết thanh >3mg/100ml hoặc SGOT > 4 lần giới hạn trên bình thường. Giảm 25% liều của capecitabine ở BN rối loạn chức năng thận vừa phải (CrCl, 3050 mL/phút). Chống chỉ định trên BN suy thận nặng (CrCl <30 mL/phút). Dự phòng nôn/ buồn nôn theo hướng dẫn của NCCN phiên bản 2.2020: Dự phòng - nôn cấp trong ngày 1, nôn muộn ngày 2,3,4. Dự phòng sốt giảm BCTT theo hướng dẫn của NCCN phiên bản 2.2020: Phân loại nguy cơ sốt giảm BCTT của phác đồ ECX/ECF theo NCCN phiên bản 2.2020 là mức độ nguy cơ trung bình (10-20%), khuyến cáo dự phòng tiên phát khi BN có ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi ≥65 và sử dụng đúng liều hóa trị, hóa hoặc xạ trị trước đó, giảm BCTT kéo dài, khối u di căn xương, rối loạn chức năng thận (ClCr<50ml/phút), rối loạn chức năng gan (bilirubin>2mg/dL), phẫu thuật và/hoặc có vết thương hở gần đây. 1.2.2.2 Phác đồ FLOT Phác đồ FLOT theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTDD” của Bộ Y Tế năm 2020 [1]. Docetaxel: 50 mg/ m2 truyền tĩnh mạch ngày 1. 10 Oxaliplatin: 85 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1. Leucovorin: 200 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1. 5-FU: 1200 mg/m2 truyền tĩnh mạch 24 giờ vào ngày 1 và ngày 2. Chu kỳ 14 ngày x 4 chu kỳ trước mổ và 4 chu kỳ sau mổ. Phác đồ FLOT theo nghiên cứu FLOT4 [10] Docetaxel: 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1. Oxaliplatin: 85 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1. Leucovorin: 200 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1. 5-FU: 2600 mg/ m2 truyền tĩnh mạch 24 giờ vào ngày 1. Chu kỳ 14 ngày x 4 chu kỳ trước mổ và 4 chu kỳ sau mổ. Một số thông tin thuốc cần lưu ý trong phác đồ FLOT [10, 30, 32]: Độc tính: - Suy tủy: Xảy ra phổ biến với docetaxel và fluorouracil. Thường gặp nhiễm trùng, sốt do giảm bạch cầu. NCCN phiên bản 2.2020 chưa phân loại được nguy cơ sốt giảm BCTT. - Buồn nôn, nôn: Xảy ra phổ biến với các thuốc hóa trị. Các hiện tượng thường gặp như chán ăn, viêm miệng, viêm thực quản, tiêu chảy. - Phân loại nguy cơ gây nôn/buồn nôn của phác đồ FLOT: Nguy cơ trung bình (dựa trên thuốc có nguy cơ cao nhất là oxaliplain). - Nhiễm độc thần kinh cấp tính và mạn tính: Độc tính cấp tính được quan sát thấy ở 80% - 85% BN khi dùng oxaliplatin. Xuất hiện dị cảm ở chi trên và vùng thanh quản với các cơn khó thở hoặc nuốt cũng thường được quan sát trong vòng vài giờ hoặc 1-3 ngày sau khi dùng thuốc này. Độc tính tăng lên khi dùng phối hợp 5Fluorouracil. - Phản ứng quá mẫn với phát ban da tổng quát, ban đỏ, hạ huyết áp, khó thở, và/hoặc co thắt phế quản. - Hội chứng giữ nước, biểu hiện tăng cân, phủ, tràn dịch màng phổi và cổ trướng. Phát ban da và khô, ngứa da, chủ yếu ở cẳng tay và bàn tay xảy ra ở 50% BN thường trong vòng 1 tuần sau điều trị docetaxel. Điều chỉnh liều trong những trường hợp đặc biệt: - Dừng dọcetaxel khi số lượng bạch cầu trung tính < 1.500 tế bào/mm. - 5-FU giảm 50% liều nếu bạch cầu giảm xuống 2,5-3,5 x109/l, tiểu cầu giảm xuống 75-125 x109/l, ngưng sử dụng nếu bạch cầu giảm giảm xuống 2,5 x109/l, tiểu cầu giảm xuống 75 x109/l. 11 Dự phòng nôn/ buồn nôn theo hướng dẫn của NCCN phiên bản 2.2020: Dự phòng nôn cấp trong ngày 1, nôn muộn ngày 2,3. Dự phòng sốt giảm BCTT: NCCN phiên bản 2.2020 chưa phân loại được nguy cơ sốt giảm BCTT nên chưa có có hướng dẫn dự phòng sốt giảm BCTT trong phác đồ điều trị này. 1.3. Các nghiên cứu về tình hình sử dụng phác đồ tân bổ trợ trong điều trị ung thư dạ dày ở nước ngoài và ở Việt Nam 1.3.1. Trên thế giới Năm 2010, nghiên cứu ở Châu Âu đánh giá hóa trị tân bổ trợ so với phẫu thuật đơn thuần. Thử nghiệm ngẫu nhiên với 144 BN, trong đó một nửa chỉ phẫu thuật, một nửa điều trị tân bổ trợ và phẫu thuật. Thử nghiệm này cho thấy tỉ lệ cắt bỏ R0 tăng lên đáng kể (81,9% so với 66,7%; p=0,036). Nhóm chỉ phẫu thuật có nhiều di căn hạch hơn nhóm được hóa trị tân bổ trợ (76,5% so với 61,4%; P = 0,018) [33]. Nghiêm cứu MAGIC(2006) của Cunningham D và cộng sự là nghiên cứu lớn nhất và có ảnh hưởng nhất được thực hiện bởi hội đồng nghiên cứu Vương quốc Anh nhằm đánh giá về tính hiệu quả và an toàn của phác đồ chu phẫu ECF trên BN UT biểu mô dạ dày và UT đoạn nối dạ dày - thực quản có thể cắt bỏ được. Thử nghiệm ngẫu nhiên với 503 BN, trong đó 250 BN được chỉ định hóa trị chu phẫu và 253 BN chỉ phẫu thuật. Tỷ lệ biến chứng sau phẫu thuật tương tự nhau ở nhóm hóa trị chu phẫu và nhóm chỉ phẫu thuật (lần lượt là 45,7% và 45,3%). Các khối u được cắt bỏ nhỏ hơn đáng kể và ít tiến triển hơn trong nhóm hóa trị chu phẫu. Trong thời gian 4 năm, 149 BN ở nhóm hóa trị chu phẫu và 170 BN trong nhóm chỉ phẫu thuật đã tử vong. So với nhóm chỉ phẫu thuật, nhóm hóa trị chu phẫu có thời gian sống thêm cao hơn (HR, 0,75; CI 95%, 0,6 – 0,93; p=0.009); tỷ lệ sống sau 5 năm (36% so với 23%) và tỷ lệ sống không tiến triển (HR 0,66; CI 95%, 0,53 – 0,81; p<0,001) [9]. Trong suốt nhiều năm sau nghiên cứu MAGIC, phác đồ ECX/ECF trở thành phác đồ đầu tay của các nhà lâm sàng. Cho đến khi nghiên cứu FLOT4 của SalahEddin và cộng sự được công bố, so sánh hiệu quả của phác đổ FLOT với phác đồ ECF/ECX chu phẫu trên BN UTDD tiến triển cục bộ hoặc UT biểu mô đoạn nối dạ dày - thực quản, cho thấy FLOT hiệu quả hơn so với ECX/ECF về thời gian sống thêm toàn bộ. Có 716 BN được chỉ định, trong đó 360 BN được chỉ định ECX/ECF và 356 BN được chỉ định phác đồ FLOT. Kết quả có 301 (85%) BN sử dụng phác đồ FLOT và 279 (78%) BN sử dụng phác đổ ECX/ECF được phẫu thuật với diện cắt âm tính (R0). Kết quả cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ được cải thiện đáng kể trong nhóm FLOT so với nhóm ECF/ECX (HR 0,77; CI 95%, 0,63-0,94, p=0,012); trung 12