Tài liệu Khóa luận tốt nghiệp khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp copd tại bệnh viện 74 trung ương

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN XUÂN BÁCH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỢT CẤP COPD TẠI BỆNH VIỆN 74 TRUNG ƯƠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: TRẦN XUÂN BÁCH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỢT CẤP COPD TẠI BỆNH VIỆN 74 TRUNG ƯƠNG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khoá: QH.2017.Y Người hướng dẫn: 1. TS.BS. TRẦN THÀNH TRUNG 2. PGS.TS. LÊ THỊ LUYẾN Hà Nội – 2022 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới người thầy đã hướng dẫn tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp: PGS.TS. Lê Thị Luyến – Chủ nhiệm bộ môn Liên chuyên khoa, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. Cô đã tận tình hướng dẫn về cả kiến thức và phương pháp luận, đồng thời luôn sát sao, động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi cũng xin bày tỏ lòng kính trọng và cảm ơn TS.BS. Trần Thành Trung – Phó Giám đốc Bệnh viện 74 Trung ương, thầy đã luôn nhiệt tình chỉ bảo, hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện nghiên cứu và các thầy cô, cán bộ Khoa Dược cùng tập thể các bác sĩ, điều dưỡng của Khoa vi sinh, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện 74 Trung ương đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình thu thập số liệu cho đề tài. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới ThS. Bùi Sơn Nhật – Nghiên cứu viên bộ môn Dược lý-Dược lâm sàng, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, thầy đã dành rất nhiều thời gian, tâm huyết để hỗ trợ, lắng nghe, giúp tôi giải quyết từ những vấn đề nhỏ nhất và góp rất nhiều công sức trong nghiên cứu này của tôi. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè tôi, những người đã luôn ở bên, động viên và khích lệ giúp tôi vượt qua những gia đoạn khó khăn trong suốt 5 năm đại học cũng như quá trình thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 23 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Trần Xuân Bách DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AECOPD Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (Acute Exacerbation of COPD) ATS Hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ (American Thoracic Society) BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index) COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) CRP Protein phản ứng C (C-reactive protein) eGFR Mức lọc cầu thận ước tính (estimated glomerular filtration rate) ERS Hội Hô hấp châu Âu (European Respiratory Society) ESBL Men beta-lactamase phổ rộng FEV1 Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên (Forced Expiratory Volume in One Second) GOLD Chiến lược toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) HCAP Viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế (Healthcare-associated pneumonia) KDIGO Hội đồng cải thiện kết quả toàn cầu về bệnh thận (Kidney Disease Improving Global Outcomes) KSĐ Kháng sinh đồ MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin resistant S.aureus) NICE Viện Chăm sóc sức khỏe quốc gia Anh (National Institute for Health and Care Excellence) PD Dược lực học (Pharmacodynamics) PĐ Phác đồ PK Dược động học (Pharmacokinetics) TKMX Trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa) WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Tỷ lệ phân lập các chủng vi khuẩn của một số nghiên cứu trên thế giới ... 5 Bảng 1.2. Hướng dẫn sử dụng kháng sinh trong đợt cấp COPD của NICE ............. 13 Bảng 2.1. Phân loại mức lọc cầu thận ước tính theo KDIGO 2012 .......................... 20 Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ............................ 22 Bảng 3.2. Bệnh đồng mắc ở bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................ 23 Bảng 3.3. Kết quả phân lập vi khuẩn từ các mẫu bệnh phẩm ................................... 24 Bảng 3.4. Số lượng phác đồ kháng sinh .................................................................... 28 Bảng 3.5. Thời gian sử dụng kháng sinh................................................................... 29 Bảng 3.6. Đặc điểm phác đồ kháng sinh trong mẫu nghiên cứu............................... 31 Bảng 3.7. Phác đồ hướng đến vi khuẩn cộng đồng ................................................... 31 Bảng 3.8. Phác đồ hướng đến TKMX ....................................................................... 32 Bảng 3.9. Các thay đổi của phác đồ thay thế so với phác đồ ban đầu ...................... 35 Bảng 3.10. Sự phù hợp giữa phác đồ kháng sinh và kết quả kháng sinh đồ ............. 36 Bảng 3.11. Các tương tác thuốc trong phác đồ kháng sinh....................................... 36 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Hướng dẫn dùng kháng sinh cho đợt cấp COPD mức độ trung bình ....... 15 Hình 1.2. Hướng dẫn dùng kháng sinh cho đợt cấp COPD nhập viện ..................... 16 Hình 3.1. Tính nhạy cảm với kháng sinh của P. aeruginosa .................................... 25 Hình 3.2. Tính nhạy cảm với kháng sinh của H. influenzae ..................................... 26 Hình 3.3. Tính nhạy cảm với kháng sinh của S. aureus ........................................... 26 Hình 3.4. Tính nhạy cảm với kháng sinh của các chủng vi khuẩn gram dương ....... 27 Hình 3.5. Tính nhạy cảm với kháng sinh của các chủng vi khuẩn gram âm ............ 28 Hình 3.6. Các loại kháng sinh sử dụng ..................................................................... 30 Hình 3.7. Tỷ lệ đích vi sinh của phác đồ thay thế và phác đồ ban đầu ..................... 34 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................3 1.1. Tổng quan về đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính ......................................3 1.1.1. Định nghĩa ................................................................................................3 1.1.2. Tình hình dịch tễ .......................................................................................3 1.1.3. Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh trong đợt cấp COPD 4 1.1.4. Chẩn đoán và phân loại mức độ nặng ......................................................7 1.1.5. Mục tiêu điều trị .......................................................................................7 1.2. Lựa chọn kháng sinh trong đợt cấp COPD ......................................................8 1.2.1. Lựa chọn kháng sinh hợp lý trong đợt cấp COPD ...................................8 1.2.2. Các tài liệu hướng dẫn lựa chọn kháng sinh trong đợt cấp COPD ........11 1.3. Giới thiệu Bệnh viện 74 Trung ương .............................................................16 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................18 2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................18 2.2. Phương pháp nghiên cứu ...............................................................................18 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................18 2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu .................................................................18 2.2.3. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu.............................................................18 2.2.4. Một số tiêu chí đánh giá, quy ước trong nghiên cứu ..............................19 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................22 3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu và đặc điểm vi khuẩn gây bệnh phân lập được ........................................................................................................22 3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .........................22 3.1.2. Các vi khuẩn gây bệnh phân lập được từ mẫu bệnh phẩm .....................24 3.1.3. Tính nhạy cảm của các chủng vi khuẩn phân lập được ..........................25 3.2. Thực trạng sử dụng kháng sinh điều trị đợt cấp COPD trong mẫu nghiên cứu ...............................................................................................................................28 3.2.1. Số lượng phác đồ và thời gian sử dụng kháng sinh ................................28 3.2.2. Các kháng sinh được kê đơn trong quá trình điều trị .............................29 3.2.3. Tình hình sử dụng các phác đồ kháng sinh ............................................30 3.2.4. Các thay đổi của phác đồ thay thế so với phác đồ ban đầu ....................34 3.2.5. Sự phù hợp phổ kháng sinh giữa phác đồ điều trị và kết quả nuôi cấy vi sinh....................................................................................................................35 3.2.6. Các tương tác thuốc có trong phác đồ kháng sinh..................................36 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................38 4.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu và kết quả phân lập vi khuẩn gây bệnh .......................................................................................................................38 4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .........................38 4.1.2. Kết quả phân lập vi khuẩn gây bệnh ......................................................39 4.1.3. Tính nhạy cảm của các chủng vi khuẩn phân lập được ..........................41 4.2. Thực trạng sử dụng kháng sinh trong mẫu nghiên cứu .................................41 4.2.1. Số lượng phác đồ và thời gian sử dụng kháng sinh ................................41 4.2.2. Tình hình sử dụng các phác đồ kháng sinh và sự phù hợp phổ kháng sinh ..........................................................................................................................42 4.3. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu ..............................................................44 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ......................................................................................46 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease) là nguyên nhân gây tử vong sớm, tỷ lệ tử vong cao và gây gánh nặng chi phí đáng kể cho hệ thống y tế [1]. Đây cũng là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ ba trên toàn thế giới với 3,23 triệu ca tử vong vào năm 2019 [2], hơn 80% số ca tử vong này xảy ra ở các nước có thu nhập thấp và trung bình [3]. Tại Việt Nam, các ca COPD chiếm tỷ lệ 7,1% ở nam và 1,9% ở nữ từ 40 tuổi trở lên [4]. Hút thuốc lá là một yếu tố nguy cơ quan trọng, bên cạnh các yếu tố khác đang được biết đến nhiều hơn, như các yếu tố liên quan đến nghề nghiệp, nhiễm trùng hay sự ô nhiễm không khí. COPD cũng liên quan đáng kể đến các bệnh khác đi kèm [1]. Đợt cấp của COPD (AECOPD) thể hiện một thời điểm quan trọng trong sự tiến triển của COPD [5], là nguyên nhân chính của việc thăm khám bác sĩ, nhập viện và tử vong ở bệnh nhân COPD [6]. Đợt cấp ảnh hưởng trực tiếp đến tiến triển lâm sàng và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân COPD. Nhiễm khuẩn là nguyên nhân lây nhiễm chính gây đợt cấp COPD bội nhiễm, với tỷ lệ hiện mắc từ 26% đến 81% [7]. Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, phác đồ hiện tại chủ yếu để điều trị đợt cấp COPD bao gồm: thuốc giãn phế quản, glucocorticoid và kháng sinh [8]. Kháng sinh sử dụng trong đợt cấp COPD rất đa dạng, tuy nhiên, trong bối cảnh tình trạng kháng kháng sinh đang gia tăng, cũng như sự cấp bách của tình trạng bệnh lý đợt COPD cấp, đặt ra bài toán tối ưu hóa sử dụng loại kháng sinh cũng như liều lượng mỗi loại kháng sinh cho phù hợp với mỗi bệnh nhân và từng bệnh cảnh lâm sàng. Bệnh viện 74 Trung ương trực thuộc Bộ Y tế là một trong những bệnh viện lớn ở khu vực phía Bắc có nhiệm vụ khám chữa các bệnh liên quan đến Lao và Phổi cho cán bộ, chiến sĩ lực lượng vũ trang và nhân dân chủ yếu tại 6 tỉnh phía Bắc. Bệnh nhân COPD chiếm một phần đáng kể trong tổng số bệnh nhân điều trị tại đây, do vậy vấn đề sử dụng thuốc điều trị COPD, đặc biệt là sử dụng kháng sinh luôn được quan tâm hàng đầu. Trên cơ sở đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp COPD tại Bệnh viện 74 Trung ương” với các mục tiêu chính sau: 1 1. Mô tả đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩn phân lập từ bệnh phẩm của bệnh nhân nhập viện trong đợt cấp COPD có điều trị kháng sinh tại Bệnh viện 74 Trung ương trong giai đoạn 01/01/2021 - 31/03/2021. 2. Mô tả thực trạng lựa chọn kháng sinh điều trị đợt cấp COPD tại Bệnh viện 74 Trung ương trong giai đoạn 01/01/2021 - 31/03/2021. Chúng tôi hy vọng kết quả của nghiên cứu này là cơ sở và căn cứ tin cậy đưa ra các khuyến cáo, góp phần nâng cao hiệu quả trong việc sử dụng thuốc nói chung và sử dụng kháng sinh nói riêng trong điều trị đợt cấp COPD, từ đó cải thiện chất lượng cuộc sống và giảm gánh nặng y tế cho bệnh nhân cũng như xã hội. 2 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính 1.1.1. Định nghĩa Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là bệnh hô hấp phổ biến có thể phòng và điều trị được. Bệnh đặc trưng bởi các triệu chứng hô hấp dai dẳng và giới hạn luồng khí, là hậu quả của những bất thường của đường thở và/hoặc phế nang thường do phơi nhiễm với các phân tử hoặc khí độc hại, trong đó khói thuốc lá, thuốc lào là yếu tố nguy cơ chính, ô nhiễm không khí và khói chất đốt cũng là yếu tố nguy cơ quan trọng gây COPD. Các bệnh đồng mắc và đợt kịch phát làm nặng thêm tình trạng bệnh [8]. Theo định nghĩa của Chiến lược toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD): Đợt cấp COPD là tình trạng tình trạng hô hấp của bệnh nhân xấu đi cấp tính và đòi hỏi phải thêm thuốc điều trị [9]. Theo Hiệp Hội Lồng ngực Hoa Kỳ và Hội Hô hấp châu Âu (American Thoracic Society/European Respiratory Society - ATS/ERS): Đợt cấp COPD là một sự thay đổi cấp tính các triệu chứng cơ bản ho, khó thở và/hoặc khạc đờm ngoài những diễn biến hàng ngày và đòi hỏi phải thay đổi trị liệu hàng ngày của bệnh nhân [10]. Theo Anthonisen và cộng sự: Đợt cấp COPD được biểu hiện bởi ba triệu chứng chính: khó thở tăng, số lượng đờm tăng và đờm nhầy mủ [11]. Nhìn chung các định nghĩa về đợt cấp COPD trên đều có hai điểm chính: (1) diễn biến xấu đi so với bình thường của triệu chứng COPD, và (2) cần có sự thay đổi so với điều trị hàng ngày của bệnh nhân. 1.1.2. Tình hình dịch tễ Theo ước tính từ Nghiên cứu Gánh nặng Bệnh tật Toàn cầu, COPD phổ biến ở hơn 300 triệu người vào năm 2013 [12]. Theo WHO, COPD là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ ba trên toàn thế giới, gây ra 3,23 triệu ca tử vong vào năm 2019 [2]. Một nghiên cứu cho biết có trên 12% dân số chung trên thế giới mắc COPD [13]. Tỷ lệ mắc COPD thường phổ biến ở nam giới hơn nữ giới [14, 15], với 15,70% ở nam và 9,93% ở nữ [13]. Tỷ lệ mắc COPD ở những người đã từng hút thuốc cao hơn gấp đôi so với những người chưa bao giờ hút thuốc. Điều này chỉ ra rằng hút thuốc là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của COPD [16]. 3 Trong nghiên cứu của Medi Varmaghani và cộng sự năm 2019, tỷ lệ hiện mắc COPD theo khụ vực dao động từ 8,80% ở khu vực Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương đến 14,53% ở khu vực Châu Mỹ [13]. Tỷ lệ mắc COPD ngày càng tăng. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Hải Anh và cộng sự báo cáo tỷ lệ mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (theo các giai đoạn I, II, III, IV) cho 2 giới là 5,1%, tỷ lệ mắc bệnh ở nam là 7,0% và ở nữ là 3,3%, tỷ lệ mắc viêm phổi tắc nghẽn mạn tính đơn thuần là 8,04% [17]. WHO ước tính trong năm 2012 cả nước có 520.000 trường hợp tử vong do tất cả các nguyên nhân. Trong số này, COPD chiếm 7%, nằm trong số 20 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở Việt Nam [18]. Tần suất đợt cấp COPD hàng năm được ước tính từ 0,5 - 3,5 đợt ở mỗi bệnh nhân. Bên cạnh đó tần suất nhập viện dao động từ 0,09 - 2,4 lần trên một bệnh nhân mỗi năm [19]. Nhiên cứu của Hurst JR năm 2010 về tần suất và mối liên quan của đợt cấp ở 2138 bệnh nhân cho thấy các đợt cấp trở nên thường xuyên và nghiêm trọng hơn khi mức độ nghiêm trọng của COPD tăng lên theo thời gian, tần suất đợt cấp trong năm đầu là 0,85 ở bệnh nhân COPD giai đoạn 2 (50% ≤ FEV1 < 80%), 1,34 đối với bệnh nhân giai đoạn 3 (30% ≤ FEV1 < 50% ) và 2,00 đối với bệnh nhân ở giai đoạn 4 (FEV1 < 30%); 22% bệnh nhân ở giai đoạn 2, 33% ở giai đoạn 3 và 47% ở giai đoạn 4 có đợt cấp thường xuyên [20]. Donaldson và cộng sự trong một nghiên cứu trước đó cũng phát hiện tần suất của các đợt cấp tăng lên theo độ tuổi và mức độ tắc nghẽn đường thở của bệnh nhân [21]. 1.1.3. Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh trong đợt cấp COPD 1.1.3.1. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ a. Nguyên nhân Nguyên nhân do nhiễm trùng: đây là nguyên nhân thường gặp nhất, chiếm tới 70-80% nguyên nhân gây đợt cấp [8]. Nhiễm vi khuẩn Nhiễm khuẩn là nguyên nhân lây nhiễm chính gây đợt cấp COPD bội nhiễm, với tỷ lệ hiện mắc từ 26% đến 81% [7]. Các chủng vi khuẩn và tỷ lệ phân lập được ở một số nghiên cứu trên thế giới được trình bày ở Bảng 1.1 bên dưới. 4 Bảng 1.1. Tỷ lệ phân lập các chủng vi khuẩn của một số nghiên cứu trên thế giới Vi khuẩn Tỷ lệ Nghiên cứu 4 – 23% [22-24] Klebsiella pneumoniae 12,3 – 15% [22, 23] Haemophilus influenzae 11 – 14,2% [22, 24] Streptococcus pneumoniae 10 – 38% [22-24] Haemophilus parainfluenzae 9,5 – 10% [22, 24] 7,8% [22] 6,4 – 10% [22, 24] Escherichia coli 3,6% [22] Enterobacter cloacae 13% [23] Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Moraxella catarrhalis Tại Việt Nam, nghiên cứu của Trần Thuý Hường năm 2019 báo cáo các chủng vi khuẩn phân lập được nhiều nhất là các vi khuẩn bệnh viện như Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, Klebsiella pneumoniae với tỷ lệ lần lượt là 4,3%, 2,0%, 1,5% và 1,1%. Tỷ lệ nuôi cấy dương tính các vi khuẩn cộng đồng như Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis rất thấp trong tổng số 750 mẫu bệnh phẩm [25]. Nhiễm virus Trong một đánh giá có hệ thống liên quan đến các nước Châu Á - Thái Bình Dương, tỷ lệ nhiễm virus đường hô hấp trung bình ở bệnh nhân đợt cấp COPD là 34,1%. Các loại virus được phát hiện phổ biến là picornavirus (17,3%), influenza (7,4%), virus hợp bào hô hấp (5,3%). Những bệnh nhân bị nhiễm virus có diễn biến lâm sàng nghiêm trọng hơn, thể hiện qua thời gian nằm viện lâu hơn, suy giảm chức năng phổi và giảm oxy máu nặng hơn [26]. Nguyên nhân không do nhiễm trùng Ô nhiễm không khí trong nhà và ngoài trời là những nguyên nhân không do nhiễm trùng chính gây khởi phát đợt cấp COPD. Nguồn gây ô nhiễm không khí trong nhà là hút thuốc lá và quá trình đốt cháy nhiên liệu [7]. Tiếp xúc với khói thuốc có 5 liên quan đến việc tăng nguy cơ bệnh nhân COPD phải đến phòng cấp cứu và nguy cơ nhập viện cao hơn [27]. Ô nhiễm không khí ngoài trời bao gồm sự gia tăng các chất ô nhiễm không khí như sulfur dioxide (SO2), nitơ dioxide (NO2), hay ozon (O3), và các hạt vật chất đường kính nhỏ (PM2,5 , PM 10) [28]. b. Yếu tố nguy cơ Các đợt cấp trước của COPD có tác động đến quá trình lâu dài của bệnh. Nguy cơ xuất hiện đợt kịch phát nặng tiếp theo tăng gấp 3 lần sau đợt cấp nặng thứ hai và gấp 24 lần sau đợt cấp thứ 10, so với lần đầu tiên [29]. Một số yếu tố nguy cơ khác như: giảm nhiệt độ môi trường (trong và ngoài nhà) đột ngột; viêm có tăng bạch cầu ái toan; dùng thuốc điều trị không đúng, bỏ điều trị đột ngột, dùng thuốc an thần, thuốc ngủ cũng có thể gây khởi phát một đợt cấp [8]. Một số trường hợp có đợt cấp không rõ căn nguyên [8]. Theo một nghiên cứu, có tới 30% đợt cấp COPD không rõ nguyên nhân [24]. 1.1.3.2. Cơ chế bệnh sinh Nhiều bằng chứng cho thấy tình trạng viêm đường thở là tổn thương phổ biến trong COPD ổn định. Gần đây nhiều ý kiến cho rằng sự gia tăng tình trạng viêm đường thở là trung tâm của cơ chế bệnh sinh của đợt cấp COPD. Khi xuất hiện một kích thích nào đó có thể làm tăng trầm trọng tình trạng viêm đường thở, dẫn đến tăng trương lực phế quản, tăng phù nề thành phế quản và tăng tiết nhầy, do đó ảnh hưởng tới sự thông khí - tưới máu phổi và giới hạn lưu lượng thở [30]. Cả bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan đều tăng lên trong đợt cấp. Các chất trung gian liên quan đến tình trạng viêm bao gồm interleukin 8 (IL-8), leukotriene B4 (LTB4), TNF-α. Các sản phẩm của tế bào viêm, đặc biệt là elastase, gây tác động xấu làm cản trở sự thông khí và tổn thương nhu mô [30]. Một nghiên cứu gần đây cho thấy IL-8, phân tử kết dính nội bào hòa tan 1 (sICAM‐1) và selectin nội mô hòa tan (E selectin) (tất cả đều cần thiết cho sự di chuyển bạch cầu trung tính từ tuần hoàn đến các vị trí đích) tăng cao hơn ở những bệnh nhân đợt cấp COPD. Hơn nữa, nồng độ IL-8 và sICAM trong huyết thanh giảm đáng kể trong quá trình điều trị [31]. Môi trường ô nhiễm, khói thuốc lá và các mầm bệnh kích hoạt các tế bào biểu mô đường hô hấp và thực bào. Các tế bào này khởi đầu một đợt viêm phức tạp, với sự xuất hiện các protein gây viêm (bao gồm LTB4 và IL-8) được tiết ra bởi các tế bào biểu mô và nội mô, bạch cầu và các tế bào khác trong mô liên kết [32]. Để đi qua mô liên kết, bạch cầu trung tính giải phóng các enzym proteinase để làm suy giảm các 6 thành phần của chất nền ngoại bào và khi đó, nồng độ của proteinase này vượt quá nồng độ của các thành phần kháng proteinase tại chỗ (trong đó có α1 ‐antitrypsin), do đó gây ra tình trạng tổn thương mô [33]. Vi khuẩn, virus được coi là hai trong số những nguyên nhân làm khởi phát các đợt cấp và sự tiếp xúc với các tác nhân này là phổ biến. Ở những người khỏe mạnh, cơ chế miễn dịch có khả năng ngăn chặn vi sinh vật lây nhiễm ở đường hô hấp dưới, nhưng điều này không xảy ra ở bệnh nhân COPD. Hơn nữa, có khả năng các tế bào biểu mô đường thở của bệnh nhân COPD đáp ứng quá mức với các tác nhân xâm nhập, dẫn tới biểu hiện của một đợt cấp [30]. 1.1.4. Chẩn đoán và phân loại mức độ nặng Chẩn đoán: Bệnh nhân đã được chẩn đoán COPD và có triệu chứng đợt cấp theo tiêu chuẩn Anthonisen (1987) [11]: - Khó thở tăng. - Khạc đờm tăng. - Thay đổi màu sắc của đờm, đờm chuyển thành đờm mủ. Phân loại mức độ nặng: - Mức độ nặng (nhóm I): khó thở tăng, số lượng đờm tăng và đờm chuyển thành đờm mủ. - Mức độ trung bình (nhóm II): có 2 trong số 3 triệu chứng của mức độ nặng. - Mức độ nhẹ (nhóm III): có 1 trong số triệu chứng của mức độ nặng và có các triệu chứng khác: ho, tiếng rít, sốt không vì một nguyên nhân nào khác, có nhiễm khuẩn đường hô hấp trên 5 ngày trước, nhịp thở, nhịp tim tăng >20% so với ban đầu [8, 11]. 1.1.5. Mục tiêu điều trị Theo hướng dẫn của GOLD, mục tiêu điều trị đợt cấp COPD bao gồm giảm thiểu ảnh hưởng tiêu cực của đợt cấp hiện tại, đồng thời ngăn ngừa xuất hiện các biến chứng [9]. Đây là những mục tiêu điều trị quan trọng nhất trong điều trị. Siddiqi và cộng sự đề xuất một số mục tiêu điều trị quan trọng khác, cả về lâm sàng và sinh học, bao gồm [34]: - Mục tiêu lâm sàng:  Triệu chứng lâm sàng được giải quyết hoàn toàn 7  Ngăn ngừa tái phát  Kéo dài khoảng cách đến lần xuất hiện đợt cấp tiếp theo  Thời gian hồi phục ngắn  Duy trì chất lượng cuộc sống - Mục tiêu sinh học:  Loại trừ vi khuẩn hoàn toàn  Không còn viêm đường hô hấp  Không còn viêm toàn thân  Phục hồi chức năng phổi về giá trị cơ sở  Bảo tồn chức năng phổi 1.2. Lựa chọn kháng sinh trong đợt cấp COPD Sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp COPD giúp cải thiện triệu chứng và bảo tồn chức năng phổi, phòng ngừa biến chứng nhiễm khuẩn toàn thân [34]. Từ đó, các chương trình quản lý kháng sinh trong điều trị COPD được triển khai, với mục đích tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân, bằng cách sử dụng kháng sinh có phổ càng hẹp càng tốt và tránh được việc sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân không có nhiễm khuẩn [35]. Một số nhóm kháng sinh được khuyến cáo sử dụng bao gồm: beta-lactam/beta-lactam + clavulanic (amoxicillin/clavulanate, piperacillin/tazobactam,…), cephalosporin (cefuroxim, ceftazidim, cefotaxim, cefepim,…), macrolid (erythromycin, azithromycin,…), quinolon (levofloxacin, moxifloxacin, ciprofloxacin,…), carbapenem, aminoglycosid [8], doxycyclin, cotrimoxazol [36],… 1.2.1. Lựa chọn kháng sinh hợp lý trong đợt cấp COPD 1.2.1.1. Lựa chọn kháng sinh dựa trên phổ kháng khuẩn Việc lựa chọn kháng sinh, cần dựa trên tác nhân gây bệnh kết hợp với phổ kháng khuẩn của các loại kháng sinh, từ đó định hướng phác đồ kháng sinh theo kinh nghiệm. Các vi khuẩn là tác nhân gây khởi phát đợt cấp COPD thường gặp bao gồm: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis [22, 24]. Tương ứng, các nhóm kháng sinh thường được sử dụng trong điều trị là: beta-lactam hoặc beta-lactam + clavulanic, cephalosporin, macrolid, quinolon [37]. 8 Nhiều tài liệu Hướng dẫn có lưu ý lựa chọn kháng sinh trong trường hợp nghi ngờ tác nhân gây bệnh là Pseudomonas aeruginosa, trong đó có hướng dẫn của Bộ Y tế. Các yếu tố nguy cơ nhiễm Pseudomonas aeruginosa bao gồm [8]: có bằng chứng COPD nặng, FEV1 ban đầu < 50%; đã phân lập được Pseudomonas aeruginosa trong đờm từ lần khám, điều trị trước; có giãn phế quản kèm theo; dùng kháng sinh thường xuyên; nhập viện thường xuyên; có dùng thường xuyên corticoid toàn thân. Trong trường hợp này, phác đồ kháng sinh cần có ít nhất một kháng sinh có phổ tác dụng lên Pseudomonas aeruginosa (ceftazidim, cefepim, piperacilin/tazobactam, imipenem, doripenem hoặc meropenem) phối hợp với các kháng sinh nhóm khác có hoạt tính trên vi khuẩn này (ciprofloxacin, levofloxacin, tobramycin hoặc amikacin) [37]. Hướng dẫn chung sử dụng kháng sinh của Hội Hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam đưa ra sự lựa chọn kháng sinh dựa trên yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, bao gồm nguy cơ thấp, trung bình và cao [38]. - Nguy cơ thấp: bao gồm nguy cơ thấp nhiễm các vi khuẩn đa kháng như Enterobacteriaceae sinh ESBL, MRSA, rất ít nguy cơ nhiễm các vi khuẩn không lên men như P. aeruginosa, A. baumannii. Trong trường hợp này kháng sinh kinh nghiệm được chọn cần hướng đến các tác nhân từ cộng đồng như beta-lactam/beta-lactam + chất ức chế beta-lactamase đường uống, cephalosporin thế hệ 1 và 2, quinolon hô hấp, macrolid (hạn chế sử dụng kháng sinh phổ rộng có hoạt tính trên vi khuẩn sinh ESBL và Pseudomonas). - Nguy cơ trung bình: bao gồm nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng thường gặp như Enterobacteriaceae sinh ESBL và MRSA, ít nguy cơ nhiễm các vi khuẩn không lên men như P. aeruginosa, A. baumannii. Trong trường hợp này cần chỉ định những kháng sinh có hoạt tính trên vi khuẩn sinh ESBL nhưng không có/ít hoạt tính trên Pseudomonas như carbapenem nhóm I; beta-lactam hoặc beta-lactam + chất ức chế beta-lactamase có thể được lựa chọn thay thế trong một số tình huống với bệnh cảnh ít nghiêm trọng; glycopeptid chỉ dùng trong trường hợp nghi ngờ/vùng dịch tễ MRSA cao. - Nguy cơ cao: bao gồm nguy cơ cao nhiễm vi khuẩn đa kháng như Enterobacteriaceae sinh ESBL, Pseudomonas, Acinetobacter, MRSA và những vi khuẩn siêu kháng như Enterobacteriace kháng carbapenem, Pseudomonas kháng carbapenem hoặc Acinetobacter kháng carbapenem và Enterococci kháng vancomycin. Trong trường hợp này cần chỉ định các kháng sinh phổ rộng có hoạt tính 9 trên Pseudomonas như carbapenem nhóm II hoặc beta-lactam hoặc beta-lactam + chất ức chế beta-lactamase có hoạt tính trên Pseudomonas đơn trị hoặc phối hợp với aminoglycosid/fluoroquinolon; khi nghi ngờ vi khuẩn kháng rộng (Enterobacteriaceae kháng carbapenem, A. baumanniii kháng carbapenem), cân nhắc phối hợp polymyxin (kể cả dạng khí dung); khi nghi ngờ Pseudomonas kháng carbapenem, cân nhắc beta-lactam hoặc beta-lactam + chất ức chế beta-lactamase thế hệ mới; glycopeptid đối với MRSA; oxazolidinonem nên được sử dụng nếu nghi ngờ Enterococci/S. aureus kháng vancomycin [38]. 1.2.1.2. Lựa chọn dựa trên đặc điểm dược động học/dược lực học Tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh dựa trên đặc điểm dược động học/dược lực học (PK/PD) góp phần tăng hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ kháng thuốc. Dựa vào các đặc điểm PK/PD, các kháng sinh điều trị nhiễm trùng phổi nói chung được chia làm ba nhóm: [39-41]. - Phụ thuộc thời gian: các kháng sinh nhóm beta-lactam, linezolid. - Phụ thuộc nồng độ: các kháng sinh nhóm aminoglycosid. - Phụ thuộc tổng lượng thuốc đưa vào cơ thể: các kháng sinh nhóm fluoroquinolon, vancomycin, colistin. Chế độ liều kháng sinh còn cần được cân nhắc dựa trên chức năng thận của bệnh nhân. Việc hiệu chỉnh liều đặc biệt quan trọng với các kháng sinh có khoảng điều trị hẹp, những bệnh nhân đang sử dụng đồng thời các thuốc khác cũng có độc tính trên thận hoặc đang có các bệnh lý thận hoặc bệnh nền tăng nguy cơ độc tính trên thận [42]. 1.2.1.3. Lựa chọn dựa trên phân tầng bệnh nhân theo giá trị FEV1 Một số tác giả đề xuất có thể lựa chọn kháng sinh có hoạt tính trên vi khuẩn thường gặp theo giá trị FEV1 như sau [43]: - COPD mức độ nhẹ đến trung bình và không có yếu tố nguy cơ1: FEV1 > 50%, kháng sinh cân nhắc: amoxicillin/clavulanat, cefditoren, cefuroxim; nếu địa phương có tỷ lệ kháng thấp: amoxicillin, tetracyclin. - COPD mức độ nhẹ đến trung bình và có yếu tố nguy cơ1: FEV1 > 50%, kháng sinh cân nhắc: moxifloxacin hoặc levofloxacin, amoxicillin/clavulanat, cefditoren, cefuroxim. 10 - COPD mức độ nặng: 30% ≤ FEV1 ≤ 50%, kháng sinh cân nhắc: moxifloxacin hoặc levofloxacin, amoxicillin/clavulanat. - COPD mức độ rất nặng: FEV1 < 30%, kháng sinh cân nhắc: moxifloxacin/levofloxacin, ciprofloxacin (nếu nghi ngờ P. aeruginosa) amoxicillin/clavulanat (nếu dị ứng với quinolon)2 Ghi chú: 1Các yếu tố nguy cơ thất bại điều trị gồm: tuổi cao, FEV1 thấp, thường xuyên có đợt cấp/phải nhập viện vì đợt cấp, có bệnh đồng mắc (đặc biệt là bệnh tâm phế), cần hỗ trợ oxy dài hạn, giảm hoạt động thể lực, hạ O2 và/hoặc tăng CO2 tại thời điểm nhập viện, hạ albumin, BMI thấp, tăng khó thở, thường xuyên cần chăm sóc y tế liên quan đến vấn đề hô hấp, chất lượng cuộc sống thấp. 2Trường hợp sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch, có thể thay bằng piperacillin-tazobactam, imipenem hoặc cefepim. Trong một số trường hợp, màu và độ trong của đờm cũng có thể là hướng dẫn cho liệu pháp kháng sinh. Nhiều bác sĩ cũng tự đưa ra quyết định lựa chọn kháng sinh dựa trên định hướng các thông số viêm như CRP hoặc procalcitonin [44]. Bên cạnh đó, khi lựa chọn kháng sinh cũng cần dựa trên khả năng xâm nhập cơ quan đích và lưu ý đến vấn đề tương tác thuốc [42]. Cần phải nhấn mạnh rằng, các thử nghiệm về hiệu quả sử dụng kháng sinh rất quan trọng vì việc lựa chọn kháng sinh ảnh hưởng đến kết quả lâu dài trong điều trị đợt cấp COPD. Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều chứng minh sự khác biệt về kết quả lâu dài giữa các phương pháp điều trị kháng sinh khác nhau [44]. Bên cạnh việc ứng dụng kết quả của các nghiên cứu đó về hiệu quả của kháng sinh cũng cần cân nhắc đến tình hình đề kháng thuốc của vi khuẩn tại từng cơ sở điều trị để lựa chọn kháng sinh phù hợp. 1.2.2. Các tài liệu hướng dẫn lựa chọn kháng sinh trong đợt cấp COPD Các tổ chức quốc tế khác nhau như GOLD, NICE, ATS/ERS đã biên soạn các hướng dẫn điều trị trong đó đều đề cập đến vấn đề sử dụng kháng sinh trong đợt cấp COPD. Tại Việt Nam, Bộ Y tế cũng đã ban hành Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COPD. Tuy nhiên điểm chung của các hướng dẫn này là đều chưa đưa ra khuyến cáo về lựa chọn kháng sinh, liều dùng và thời gian dùng kháng sinh một cách cụ thể. 1.2.2.1. Các Hướng dẫn quốc tế Hướng dẫn Chẩn đoán và điều trị COPD của GOLD (2022) Theo hướng dẫn của GOLD 2022, bệnh nhân đợt cấp COPD phân thành 3 nhóm để điều trị như sau: 11 - Mức độ nhẹ: chỉ cần điều trị bằng thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn. - Mức độ trung bình: điều trị bằng thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn kèm kháng sinh, có thể phối hợp corticoid đường uống hoặc không. - Mức độ nặng (bệnh nhân cần nhập viện hoặc khoa cấp cứu). Đợt cấp mức độ nặng có thể liên quan đến suy hô hấp cấp. Theo GOLD, mặc dù tác nhân gây nhiễm trùng trong đợt cấp COPD có thể là virus hoặc vi khuẩn nhưng việc sử dụng kháng sinh trong đợt cấp còn nhiều tranh cãi, chưa có sự thống nhất giữa các tài liệu. Nguyên nhân do các nghiên cứu hiện chưa loại trừ được viêm phế quản (cấp hoặc mạn tính) tách biệt với đợt cấp COPD và cũng không có nhóm chứng placebo hoặc không có xét nghiệm X-quang để loại trừ bệnh nhân viêm phổi. Hiện nay chỉ có bằng chứng chứng minh lợi ích của việc sử dụng kháng sinh trong đợt cấp COPD khi bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng của nhiễm khuẩn như tăng lượng đờm mủ [45, 46]. Từ đó, hướng dẫn của GOLD khuyến cáo việc sử dụng kháng sinh nên được quyết định dựa trên đặc điểm lâm sàng của đợt cấp. Các bệnh nhân nên được chỉ định kháng sinh bao gồm: - Bệnh nhân có cả 3 triệu chứng: tăng khó thở, tăng thể tích đờm và tăng đờm mủ. - Bệnh nhân có 2 triệu chứng nêu trên, trong đó một triệu chứng là tăng đờm mủ. - Bệnh nhân thở máy (xâm lấn hoặc không xâm lấn). Sự lựa chọn kháng sinh nên dựa trên mức độ đề kháng kháng sinh của vi khuẩn tại địa phương. Kháng sinh kinh nghiệm có thể sử dụng gồm: aminopenicillin/acid clavulanic, macrolid, hoặc tetracyclin. Đối với bệnh nhân thường xuyên gặp đợt cấp, có mức độ tắc nghẽn đường thở nặng và/hoặc phải thở máy trong đợt cấp hiện tại, nên thực hiện thêm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn để phát hiện các trường hợp nhiễm vi khuẩn gram âm (như Pseudomonas) hoặc vi khuẩn kháng thuốc. Việc lựa chọn đường dùng kháng sinh phụ thuộc vào khả năng uống thuốc của bệnh nhân và đặc điểm dược động học của kháng sinh đó, tuy nhiên vẫn ưu tiên sử dụng kháng sinh đường uống. Thời gian sử dụng khánh sinh theo khuyến cáo là từ 57 ngày [9]. 12