Tài liệu Khóa luận tốt nghiệp khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại trung tâm tim mạch bệnh viện e

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGÔ THỊ NGỌC KHÁNH KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI TRUNG TÂM TIM MẠCH BỆNH VIỆN E KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: NGÔ THỊ NGỌC KHÁNH KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI TRUNG TÂM TIM MẠCH BỆNH VIỆN E KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa: QH.2017.Y Người hướng dẫn: ThS. DS. Lê Hồng Nhung ThS. DS. Bùi Sơn Nhật Hà Nội – 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: ThS. DS. Lê Hồng Nhung – Phụ trách bộ phận Dược – Trung tâm Tim mạch – Bệnh viện E, ThS. DS. Bùi Sơn Nhật – giảng viên bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội Là những người thầy đã dành thời gian và công sức hướng dẫn, tận tình chỉ bảo, cũng như hỗ trợ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu, từ những ý tưởng và định hướng đầu tiên cho đến lúc lấy số liệu và hoàn thiện khóa luận. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến: Bộ môn Dược lâm sàng, trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, Trung tâm Tim mạch – Bệnh viện E, Phòng Nghiên cứu Khoa học – Bệnh viện E Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện và hoàn thiện khóa luận này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến ThS. Trần Thị Thu Trang – giảng viên bộ môn Dược lâm sàng – trường Đại học Dược Hà Nội, đã lên ý tưởng và hỗ trợ cho tôi trong quá trình nghiên cứu. Cuối cùng, tôi muốn gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân và bạn bè đã luôn bên cạnh động viên và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 06 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Ngô Thị Ngọc Khánh 1 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Tổng quan về kháng sinh vancomycin 2 1.1.1. Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa 2 1.1.2. Dược động học 2 1.1.3. Dược lực học 3 1.1.4. Cơ chế và dịch tễ đề kháng vancomycin của vi khuẩn 5 1.2. Ứng dụng trên lâm sàng của vancomycin 7 1.2.1. Một số chỉ định của vancomycin 7 1.2.2. Liều lượng 9 1.2.3. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định 11 1.3. Theo dõi nồng độ thuốc và cá thể hóa điều trị với vancomycin trong thực hành lâm sàng 11 1.4. Một số nghiên cứu về sử dụng vancomycin tại Việt Nam và trên thế giới 14 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1. Đối tượng nghiên cứu 19 2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 19 2.3. Phương pháp nghiên cứu 19 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 19 2.3.2. Thu thập dữ liệu 19 2.3.3. Chỉ tiêu nghiên cứu 20 2.3.4. Quy trình thực hiện nghiên cứu 21 2.3.5. Phương pháp xử lý số liệu 22 2.3.6. Các quy ước trong nghiên cứu 23 Chương 3. KẾT QUẢ 26 3.1. Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, vi sinh trên các bệnh nhân sử dụng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch, bệnh viện E 26 3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân 26 3.1.2. Đặc điểm chức năng thận 29 3.1.3. Đặc điểm vi sinh 29 3.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch, bệnh viện E 31 3.2.1. Mục đích chỉ định và vai trò của vancomycin trong phác đồ kháng sinh 31 3.2.2. Đặc điểm vị trí và liều dùng của vancomycin trong phác đồ kháng sinh 31 3.2.3. Tính phù hợp vi sinh 40 3.2.4. Tác dụng không mong muốn 40 3.2.5. Đặc điểm AUC 41 Chương 4. BÀN LUẬN 43 4.1. Đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu 43 4.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin 45 4.3. Một số hạn chế trong quá trình nghiên cứu 51 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) AUC/MIC Tỉ lệ giữa diện tích dưới đường cong và nồng độ ức chế tối thiểu CAPD Lọc màng bụng lưu động liên tục (Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis) CAVH Lọc máu liên tục qua đường động mạch – tĩnh mạch (Continuous arterio-venous haemofiltration) CoNS Staphylococci âm tính với coagulase (Coagulase – negative Staphylococci) Cpeak/MIC Tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh và nồng độ ức chế tối thiểu CRRT Lọc máu liên tục (Continuous Renal Replacement Therapy) CrCl Độ thanh thải creatinin (Creatinine Clearance) CVVH Lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch (Continuous Veno-venous Hemofiltration) cSSTI Nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng (complicated skin and soft tissue infections) eGFR Mức lọc cầu thận ước tính (estimated Glomerular Filter Rate) ICU Khoa hồi sức tích cực (Intensive care unit) KS Kháng sinh MDRD Hiệu chỉnh trong chức năng thận (Modification Diet of Renal Diseases) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal inhibitory concentration) MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicilin resistant Staphylococcus aureus) PK/ PD Chỉ số dược động học - dược lực học PMA Tuổi sau kì kinh cuối (post-menstrual age) SCr Nồng độ creatinin huyết thanh (Serum Creatinin) VISA Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (Vancomycinintermediate Staphylococcus aureus) VRE Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (Vancomycin-resistant Enterococcus) VRSA Tụ cầu vàng kháng vancomycin (Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus) VSSA Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin (Vancomycin-sensitive Staphylococcus aureus) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Liều sử dụng vancomycin theo từng đối tượng ........................................10 Bảng 1.2. Một số phương pháp ước tính AUC vancomycin .....................................14 Bảng 1.3. Một số nghiên cứu về tình hình sử dụng vancomycin tại Việt Nam và trên thế giới.......................................................................................................................15 Bảng 3.1. Đặc điểm chung hai nhóm đối tượng trong mẫu nghiên cứu ...................27 Bảng 3.2. Đặc điểm nhiễm khuẩn của các đối tượng nghiên cứu ............................28 Bảng 3.3. Thời gian và kết quả điều trị của đối tượng nghiên cứu ..........................28 Bảng 3.4. Mức lọc cầu thận ước tính của nhóm bệnh nhân người lớn .....................29 Bảng 3.5. Đặc điểm kết quả nuôi cấy vi sinh vật của các đối tượng trong mẫu nghiên cứu .............................................................................................................................29 Bảng 3.6. Kết quả vi sinh vật phân lập từ các loại mẫu bệnh phẩm khác nhau .......30 Bảng 3.7. Đặc điểm kết quả kháng sinh đồ của các đối tượng trong mẫu nghiên cứu ...................................................................................................................................31 Bảng 3.8. Phân loại vai trò của vancomycin đối với 42 bệnh nhân .........................31 Bảng 3.9. Tổng số phác đồ và thời gian sử dụng kháng sinh của các đối tượng trong mẫu nghiên cứu .........................................................................................................32 Bảng 3.10. Phân loại các phác đồ kháng sinh của nhóm trẻ em ..............................33 Bảng 3.11. Phân loại các phác đồ kháng sinh của nhóm người lớn ........................34 Bảng 3.12. Chế độ liều của người lớn trong mẫu nghiên cứu ..................................36 Bảng 3.13. Đặc điểm về cách thức sử dụng vancomycin của các đối tượng trong mẫu nghiên cứu .................................................................................................................38 Bảng 3.14. Đặc điểm hiệu chỉnh chế độ dùng vancomycin của mẫu nghiên cứu .....39 Bảng 3.15. Đặc điểm phù hợp kết quả xét nghiệm vi sinh của vancomycin .............40 Bảng 3.16. Một số phản ứng phụ/ biến cố bất lợi ghi nhận được ............................40 Bảng 3.17. Giá trị AUC ước tính trên bệnh nhân nhóm trẻ em ................................41 Bảng 3.18. Giá trị AUC ước tính trên bệnh nhân nhóm người lớn ..........................41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin 2 Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của vancomycin trên vách tế bào vi khuẩn 5 Hình 2.1. Sơ đồ tóm tắt quy trình thực hiện nghiên cứu 22 Hình 3.1. Đặc điểm tuổi của các bệnh nhân nhóm trẻ em 26 Hình 3.2. Sự phân bố tuổi của bệnh nhân nhóm người lớn (trung vị, min – max) 27 Hình 3.3.Khoảng cách đưa liều của các phác đồ nhóm trẻ em 35 Hình 3.4. Chế độ liều chia theo cân nặng của bệnh nhân nhóm trẻ em 36 Hình 3.5. Đồ thị thể hiện sự tương quan giữa chế độ liều vancomycin và độ thanh thải creatinin của các đối tượng nghiên cứu 37 Hình 3.6. Đồ thị thể hiện sự tương quan giữa chế độ liều vancomycin và mức lọc cầu thận của các đối tượng nghiên cứu 37 ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc kháng sinh là một trong những phát minh vĩ đại và có tác động sâu sắc đến nền y học cũng như đời sống con người [65,74], được sử dụng rộng rãi nhằm điều trị, giảm nhẹ triệu chứng, phòng ngừa biến chứng và giảm nguy cơ tử vong của các bệnh lý nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, việc sử dụng kháng sinh không tối ưu đã dẫn tới thực trạng xuất hiện vi khuẩn kháng kháng sinh, làm giảm hiệu quả và tăng thời gian, chi phí điều trị [30,82]. Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid, được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt sử dụng vào năm 1958 [70]. Vancomycin đa số được chỉ định trong những trường hợp nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, viêm nội tâm mạc, viêm tủy xương, nhiễm khuẩn da và mô mềm [26,36,39]. Năm 1988 và 2002, chủng vi khuẩn Enterococcus faecium kháng vancomycin qua trung gian plasmid và Staphylococcus aureus kháng vancomycin được phát hiện [31], làm dấy lên mối lo ngại về nguy cơ thiếu đáp ứng đối với điều trị bằng vancomycin trên lâm sàng, đồng thời đặt ra bài toán về quản lý sử dụng và giám sát điều trị bằng vancomycin. Trước thực trạng này, Ủy ban Cố vấn Thực hành Kiểm soát Nhiễm trùng Bệnh viện (HICPAC) đã đưa ra khuyến nghị về ngăn ngừa sự lan rộng của vi khuẩn kháng vancomycin [43]; bên cạnh đó, nhiều ủy ban và hiệp hội về y tế trên thế giới đã đưa ra hướng dẫn giám sát sử dụng vancomycin trên lâm sàng. Bệnh viện E là bệnh viện đa khoa Trung ương hạng I, trực thuộc Bộ Y tế; trong đó, Trung tâm Tim mạch là một trong bốn trung tâm thuộc bệnh viện E. Bệnh nhân tại đây đều là những người có bệnh lý và/ hoặc được thực hiện các phẫu thuật, thủ thuật liên quan đến tim mạch. Do đó, vancomycin là loại kháng sinh được chỉ định nhằm điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn da và mô mềm, hoặc dự phòng phẫu thuật/ thủ thuật. Tuy nhiên, Trung tâm Tim mạch hiện chưa có văn bản hướng dẫn cách thức sử dụng cũng như giám sát điều trị bằng vancomycin. Trên thực tế này, chúng tôi đã thực hiện đề tài “Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch bệnh viện E”. Đề tài nghiên cứu gồm hai mục tiêu: 1. Khảo sát một số đặc điểm của các bệnh nhân sử dụng vancomycin tại Trung tâm tim mạch, bệnh viện E 2. Mô tả đặc điểm sử dụng vancomycin tại Trung tâm Tim mạch, bệnh viện E 1 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về kháng sinh vancomycin 1.1.1. Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa Vancomycin là kháng sinh glycopeptid nhân 3 vòng phổ hẹp [2], bao gồm bảy chuỗi peptid tạo thành cấu trúc ba vòng và đính kèm với disaccharide bao gồm vancosamine và glucose. Vancomycin có cấu trúc tinh thể, dạng dimer không đối xứng [73] và phân tử lượng là 1485 dalton [70]. Ở điều kiện bình thường, bột vancomycin có màu trắng hoặc gần như trắng, tan tốt trong nước, khó tan trong ethanol 96%. Dung dịch 5% pha trong nước có độ pH từ 2.5 – 4.5 [3]. Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin [73] Trong các chế phẩm, Vancomycin được sử dụng ở dạng muối hydroclorid [2] 1.1.2. Dược động học Hấp thu Vancomycin hấp thu rất ít qua đường tiêu hóa, do đó đường dùng chủ yếu của thuốc là đường tiêm truyền tĩnh mạch; dạng dùng qua đường uống chỉ được sử dụng trong điều trị viêm đại tràng giả mạc do C. difficile, trong khi đường tiêm bắp gây đau [26]. Ở những người có chức năng thận bình thường, khi truyền tĩnh mạch 1g vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương khoảng 63 𝜇g/ml, đạt được ngay sau khi truyền xong. Nồng độ thuốc trong huyết 2 tương lần lượt là khoảng 23 𝜇g/L và 8 𝜇g/L tại thời điểm một giờ và 11 giờ sau khi truyền [2,36,39]. Phân bố Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được phân bố rộng rãi trong các tổ chức và các dịch của cơ thể. Thuốc đạt được nồng độ ức chế vi khuẩn trong dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trướng, hoạt dịch. Vancomycin phân bố một lượng nhỏ vào mật và hầu như không thấm vào dịch não tủy (ngoại trừ trường hợp viêm màng não) [2,36]. Tỉ lệ liên kết protein huyết tương của thuốc là khoảng 30 – 60% – chủ yếu liên kết với albumin và IgA [56]; có thể thấp hơn (khoảng 19 – 29%) ở người bị giảm albumin máu (bao gồm: bệnh nhân bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối). Thể tích phân bố của vancomycin vào khoảng 0,4 – 1,0 L/kg hay 60 L/ 1,73 m2 diện tích bề mặt cơ thể. Thuốc qua được nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn [2,36]. Chuyển hóa Vancomycin chuyển hóa rất ít và hầu như không chuyển hóa, chỉ khoảng 5% liều thuốc được chuyển hóa [26]. Thải trừ Vancomycin thải trừ chủ yếu qua thận. Trong vòng 24 giờ đầu sau khi tiêm, khoảng 75 – 90% liều dùng được thải trừ dưới dạng chất có hoạt tính sinh học qua quá trình lọc cầu thận, và một lượng nhỏ (dưới 5% liều dùng) được thải trừ qua mật. Vancomycin có độ thanh thải trung bình qua thận khoảng 0,048 L/ kg/ h; quá trình bài tiết diễn ra chậm hơn ở người bị suy giảm chức năng thận [39]. Thời gian bán thải của vancomycin là 4 – 6 giờ đối với người trưởng thành, và 2,2 – 3 giờ ở trẻ em . Đối với bệnh nhân suy thận, thời gian bán thải của vancomycin dài hơn, có thể lên đến 7 ngày [26,36,39]. 1.1.3. Dược lực học Phổ tác dụng Vancomycin có khả năng diệt khuẩn đối với hầu hết các vi khuẩn gram dương hiếu khí và kị khí, bao gồm: tụ cầu (đặc biệt là Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, kể cả các chủng kháng methicilin), phế cầu, liên cầu (Streptococcus pyogenes và một số liên cầu khuẩn nhóm B), Actinomyces spp., 3 Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., một số Lactobacilli, Listeria, Clostridium difficile và hầu hết các chủng clostridia [2]. Vancomycin chỉ có tác dụng kìm khuẩn ở nồng độ thường với một số vi khuẩn gram dương khác (bao gồm các Viridans streptococci và enterococci như Enterococcus faecalis [1]), và không có tác dụng kháng sinh với các vi khuẩn Gram âm, Mycobacteria và nấm [2,36,39,48]. Vancomycin có tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với aminoglycosid để điều trị nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus, Streptococcus bovis, enterococci, và các liên cầu nhóm viridans [2,39]. Vancomycin có tác dụng hiệp đồng chống lại Staphylococcus epidermidis nếu phối hợp với rifampicin hoặc Staphylococcus epidermidis kháng oxacillin khi phối hợp với cephalosporin. Thuốc cũng có tác dụng hiệp đồng một phần với một số chủng Staphylococcus aureus khi phối hợp với rifampicin [36]. Trên lâm sàng, vancomycin hiện đang được sử dụng như một lựa chọn đầu tay trong điều trị nhiễm khuẩn bởi tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA); và cũng là lựa chọn điều trị hàng đầu cho các bệnh nhiễm trùng do E. faecalis, CoNS, S. epidermidis, C. jeikeium, C. difficile và Arcanobacterium spp. [52,62]. Cơ chế tác dụng Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn bằng cách tạo liên kết với nhóm carboxyl ở các tiểu đơn vị peptid chứa D-alanyl-D-alanin tự do, làm cản trở sự liên kết chéo của các chuỗi peptid này trong thành tế bào peptidoglycan đang phát triển, từ đó ức chế peptidoglycan polymerase và phản ứng tạo thành chuỗi transpeptid [36,39]. Phân tử vancomycin có thể dimer hóa và gắn các nhóm chức lipid vào thành tế bào, giúp tăng khả năng gắn vào đích D-alanyl-D-alanin và tăng hoạt lực của kháng sinh. Do kích cỡ phân tử lớn, vancomycin không có khả năng xâm nhập lớp màng ngoài của vi khuẩn gram âm [48]. Ngoài ra, vancomycin còn làm suy yếu tính thấm của màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn [36,39,48]. Do khác vị trí tác dụng nên mặc dù cơ chế tương tự nhau, tình trạng kháng chéo của vi khuẩn đối với vancomycin và các kháng sinh beta-lactam không xảy ra [2]. 4 Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của vancomycin trên vách tế bào vi khuẩn [48] 1.1.4. Cơ chế và dịch tễ đề kháng vancomycin của vi khuẩn Cầu khuẩn đường ruột kháng vancomycin Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE) được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1988 ở châu Âu và cho tới nay đã phát triển và lây lan tại nhiều nơi trên thế giới [31]. Vào năm 2013, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ CDC đã phân loại Enterococcus kháng vancomycin là “mối đe dọa nghiêm trọng” [51], cho thấy sự cần thiết của việc tăng cường giám sát và phòng ngừa tại các cơ sở y tế; đặc biệt khi VRE có nhiều yếu tố nguy cơ để xâm nhập và gây nhiễm trùng người bệnh: thời gian nằm viện dài, bệnh nặng, nhỏ tuổi, suy giảm miễn dịch, hoặc từng sử dụng một liệu pháp kháng sinh trước đó [51,68]. Hai loại kháng vancomycin của cầu khuẩn ruột bao gồm: kháng vancomycin nội tại và kháng vancomycin mắc phải. Nguyên nhân chính dẫn đến sự đề kháng của cầu khuẩn ruột với vancomycin được cho rằng do sự lạm dụng sử dụng vancomycin đường uống, khiến nồng độ vancomycin trong đường tiêu hóa tăng cao đáng kể, tạo sự thuận lợi cho cầu khuẩn ruột và các vi sinh vật kháng glycopeptid tự nhiên [69]. Sự đề kháng vancomycin ở các cầu khuẩn ruột là do các đơn vị tiền chất peptide có sự thay đổi phần D-alanyl-D-alanin thành D-alanyl-D-lactate hoặc D-alanyl-D-serine liên kết kém với vancomycin đến 1000 lần. Những biến đổi này được truyền dưới dạng gen Van, khiến cho vancomycin không có khả năng ức chế các phản ứng polymerase và transpeptid hóa [36,48,69]. Cho đến nay, đã có ít nhất tám loại kháng glycopeptide mắc phải được báo cáo trên cơ sở các tiêu chí kiểu hình và kiểu gen (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM, VanN), và một loại kháng glycopeptide nội tại (VanC) [16], trong đó kiểu gen vanA gây tình trạng kháng tiếp 5 nhận được với teicoplanin và vancomycin trên các vi khuẩn E.faecium và E.faecalis [48]. Các chủng chứa VanA có khả năng kháng vancomycin với nồng độ cao (MIC ⩾ 64 µ /mL). Các chủng chứa VanB kháng vancomycin với nồng độ thấp hơn (MIC từ 4 đến > 1024 µg / mL). VanC – chủng loại kháng vancomycin nội tại duy nhất cho đến nay – được tìm thấy trong E.casseliflavus/ E.flavescens và E.gallinarum, đề kháng mức độ thấp đối với vancomycin (MIC, 4 – 32 µg / mL). VanD chỉ được tìm thấy trong một số ít chủng được phân lập. Tương tự VanA, VanB và VanD, VanE và VanG cũng đề kháng mức độ thấp với vancomycin với MIC lần lượt là 16 µg/mL và 12 – 16 µg/mL) [48,50]. VRE đã và đang trở thành một thách thức trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn. Sự lây nhiễm VRE qua đường tiêu hóa thường phổ biến hơn đối với những bệnh nhân điều trị nội trú lâu ngày, cũng như xảy ra thường xuyên hơn tại các khoa có nguy cơ cao, điển hình tại khoa hồi sức tích cực (ICU), khoa ung thư và khoa phẫu thuật ổ bụng [70]. Tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin Trong vòng 20 năm trở lại đây, các nhà khoa học đã phát hiện và phân lập được một số chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm hoặc đề kháng với vancomycin [70]. Dựa trên dữ liệu về điểm gãy (breakpoint) về nồng độ kìm khuẩn tối thiểu (MIC) của vancomycin, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) đưa ra phân loại các chủng tụ cầu vàng trên cơ sở tính nhạy cảm bao gồm: - Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin (VSSA), MIC ≤ 2µg/mL. Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (VISA), MIC = 4 – 8 µg/mL. - Tụ cầu vàng kháng vancomycin (VRSA), MIC ≥ 16 µg/mL [31]. Theo một nghiên cứu của Longzhu Cui và các cộng sự vào năm 2006, VISA kháng lại vancomycin bằng một cơ chế mới khác với bất kỳ cơ chế kháng thuốc nào đã được biết tới trước đây. Các chủng VISA có thành tế bào dày hơn bình thường, qua đó ngăn chặn không cho vancomycin tiếp cận vào tế bào chất, giúp bảo vệ quá trình sinh tổng hợp peptidoglycan đang diễn ra trong màng tế bào, cho phép tế bào tiếp tục sản xuất peptidoglycan [33]. Cũng trong khoảng thời gian này, một nghiên cứu khác của P.C. Appenbaum và cộng sự cho thấy sự đề kháng vancomycin ở các chủng VISA xảy ra do sự tăng tổng hợp peptidoglycan, làm tăng dư lượng D-alanyl6 D-alanin; chúng liên kết với các vancomycin, làm cô lập các phân tử thuốc, hơn nữa sự liên kết này còn cản trở sự tiếp cận của phân tử thuốc mới một cách hiệu quả [18]. Các chủng VISA có liên quan tới sự tồn tại của một kiểu hình dị hợp tử, trong đó một tỉ lệ nhỏ tế bào trong quần thể (1: 105 – 106) sinh trưởng trong điều kiện môi trường nồng độ vancomycin cao hơn 4 𝜇g/mL [48]. Các chủng kháng vancomycin ở mức độ cao (VRSA) được có rằng có chứa plasmid liên hợp, trong đó transposon chứa vanA chuyển gen kháng vancomycin từ E. faecalis sang MRSA [48]. Theo Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC), tại Hoa Kỳ, tính đến tháng 5 năm 2015, trong số 14 trường hợp nhiễm VRSA được báo cáo, tất cả các mẫu đều chứa gen kháng vancomycin vanA và operon, thường được tìm thấy ở cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE) [32]. Chủng VISA lần đầu tiên được phân lập và công bố vào năm 1997 tại Nhật Bản [45]. Sau đó, ngày càng nhiều trường hợp phân lập được chủng VISA được báo cáo trên khắp thế giới. Tại châu Á, liên tiếp các trường hợp phát hiện VISA được báo cáo từ Trung Quốc, Thái Lan và Đài Loan [53,76,80]. Năm 2002, chủng VRSA được ghi nhận lần đầu ở Mỹ [66]; đến năm 2015, tại Mỹ đã có 14 trường hợp nhiễm VRSA được ghi nhận và báo cáo [32]. VRSA đã được báo cáo xuất hiện tại Ấn Độ vào năm 2006 và xuất hiện tại châu Âu năm 2013 [58,79]. 1.2. Ứng dụng trên lâm sàng của vancomycin 1.2.1. Một số chỉ định của vancomycin Viêm nội tâm mạc Vancomycin là kháng sinh đầu tay trong điều trị theo kinh nghiệm viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn ở những bệnh nhân nặng chưa xác định được mầm bệnh. Trong điều trị nhiễm khuẩn van nhân tạo giai đoạn sớm hoặc viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn liên quan với chăm sóc y tế, vancomycin được phối hợp với gentamycin và rifampin hoặc cloxacillin. Ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn van tự nhiên hoặc van nhân tạo giai đoạn muộn dị ứng với penicillin, vancomycin được phối hợp với gentamycin [38,42]. Khi đã xác định được vi khuẩn gây bệnh, vancomycin được chỉ định ở những bệnh nhân dị ứng với kháng sinh nhóm beta-lactam hoặc không dung nạp/ không đáp ứng điều trị với penicillin, ceftriaxone, ampicillin, nafcillin; và có tác nhân gây bệnh thuộc một trong các chủng vi sinh vật sau: nhóm Streptococci ở miệng và Streptococcus bovis (nhạy cảm hoặc kháng penicillin), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, liên cầu tan huyết beta (nhóm A, B, C, và G), 7 Granulicatella, Abiotrophia, Staphylococcus spp., Enterococcus [19-20,38,42,67]. Vancomycin là lựa chọn đầu tay trong điều trị viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn do MRSA [52]. Bên cạnh đó, vancomycin cũng là lựa chọn ưu tiên khi căn nguyên gây bệnh là tụ cầu kháng oxacillin hoặc Staphylococci âm tính với coagulase [19-20]. Thời gian điều trị viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn bằng phác đồ có chứa vancomycin (đơn độc hoặc phối hợp) kéo dài từ 4 – 6 tuần [36,38,42,52]. Viêm phổi Vancomycin là kháng sinh được ưu tiên sử dụng trong trường hợp viêm phổi đã xác định do MRSA, nghi ngờ do MRSA, hoặc có nguy cơ cao do MRSA (đã từng phân lập được MRSA, có sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch trong 90 ngày gần đây, nằm tại khoa/ phòng có trên 20% tụ cầu vàng được phân lập kháng methicillin hoặc chưa rõ tỉ lệ, có nguy cơ tử vong cao), bao gồm viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, viêm phổi bệnh viện và cả viêm phổi liên quan đến máy thở [41,47,54] trên bệnh nhân trưởng thành và trẻ em từ 6 tháng tuổi [41]. Bên cạnh đó, vancomycin cũng được chỉ định ở những bệnh nhân viêm phổi nặng, bệnh nhân nhập viện khoa ICU [41], hoặc bệnh nhân dị ứng beta-lactam bị viêm phổi cộng đồng mức độ nặng do Streptococcus pneumoniae [54]. Thời gian điều trị khuyến cáo là khoảng 7 ngày [47]. Nhiễm khuẩn huyết Vancomycin là kháng sinh được lựa chọn đầu tay trong nhiễm khuẩn huyết do MRSA (nghi ngờ hoặc đã xác định) [4,16]. Thời gian điều trị là khoảng 2 tuần với nhiễm khuẩn huyết không biến chứng do MRSA (được định nghĩa là những bệnh nhân có kết quả nuôi cấy vi khuẩn dương tính với MRSA và có các yếu tố sau: không có viêm nội tâm mạc, không có bộ phận giả, kết quả nuôi cấy vi sinh sau 2 – 4 ngày sau mẫu nuôi cấy đầu tiên âm tính với MRSA, cắt sốt trong vòng 72h sau phác đồ kháng sinh có tác dụng đầu tiên, và không có bằng chứng của ổ di bệnh) và 4 – 6 tuần với nhiễm khuẩn huyết có biến chứng (được định nghĩa là bệnh nhân có kết quả nuôi cấy vi sinh dương tính với MRSA mà không thỏa mãn tiêu chuẩn của nhiễm khuẩn huyết không biến chứng) [46]. Bên cạnh đó, vancomycin cũng được phối hợp với kháng sinh khác trong trường hợp nhiễm khuẩn huyết mắc phải tại bệnh viện hoặc có nghi ngờ nhiễm vi khuẩn gram dương ở bệnh nhân dị ứng với penicillin đối với phác đồ điều trị theo kinh nghiệm (chưa xác định được căn nguyên gây bệnh) [1,6,15-16]. 8 Nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng (cSSTI) Với tình trạng nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng (bao gồm nhiễm khuẩn mô sâu, nhiễm khuẩn vết thương do phẫu thuật hoặc do chấn thương, áp xe nặng, viêm mô tế bào, nhiễm trùng vết bỏng và loét), đặc biệt với cSSTI mắc phải tại bệnh viện, vancomycin được ưu tiên chỉ định trong phác đồ kinh nghiệm nếu có nghi ngờ MRSA [6,52]. Thời gian điều trị thường kéo dài khoảng 1 – 2 tuần [52]. Nhiễm khuẩn cơ xương khớp Vancomycin được ưu tiên chỉ định trong các bệnh lý nhiễm khuẩn cơ xương khớp (bao gồm viêm khớp nhiễm khuẩn, viêm xương tủy nhiễm khuẩn, viêm cơ, áp xe cơ) nếu có nghi ngờ hoặc đã xác định vi khuẩn gây bệnh là MRSA [4,52]. Chưa có kết luận rõ ràng về thời gian điều trị nhiễm khuẩn cơ xương khớp, tuy nhiên một đợt điều trị được khuyến cáo nên kéo dài ít nhất 8 tuần [52]. Viêm đại tràng giả mạc Vancomycin đường uống là phác đồ thay thế trong điều trị viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile nhẹ hoặc tái phát lần đầu [62]. Trong trường hợp tái phát lần thứ hai, hoặc tình trạng bệnh rất nặng, hoặc dị ứng hay không đáp ứng với metronidazol đường uống, vancomycin được ưu tiên sử dụng [2,36,39]. Dự phòng phẫu thuật Vancomycin được chỉ định ở tất cả các nhóm tuổi để dự phòng nhiễm khuẩn phẫu thuật sạch nhiễm [2,36,84]. Đây là kháng sinh đầu tay trong dự phòng nhiễm khuẩn phẫu thuật ở những bệnh nhân đã được xác định khu trú MRSA (MRSA được phát hiện trong hệ vi sinh vật của cơ thể nhưng chưa gây nhiễm trùng). hoặc có nguy cơ cao nhiễm MRSA [23,61-62]. Bên cạnh đó, vancomycin cũng được chỉ định dự phòng ở những bệnh nhân dị ứng với kháng sinh nhóm beta-lactam [23]. Vancomycin thường được chỉ định với một liều duy nhất: 1g với người bình thường [15] hoặc 15mg/kg với trẻ em dưới 18 tuổi [24] từ trước khi phẫu thuật 1 – 2 tiếng do thời gian bán thải dài nhằm đảm bảo nồng độ kháng sinh hợp lí tại vị trí rạch da [2,23,61]. 1.2.2. Liều lượng Hiện nay đã có nhiều tài liệu và hướng dẫn cách chỉ định liều vancomycin trong các bệnh lý cụ thể. Các chế độ liều của vancomycin được tổng hợp và thống kê trong bảng dưới, dựa trên các khuyến cáo và hướng dẫn của The Sanford Guide 2018 9 [62], Dược thư Anh 2021 (British National Formulary March 2021) [25], Dược thư Anh giành cho trẻ em (British National Formulary for children 2020 – 2021) [24], cùng với tờ hướng dẫn sử dụng thuốc tại Anh và Mỹ [36,39]. Bảng 1.1. Liều sử dụng vancomycin theo từng đối tượng Liều thông thường Trẻ em dưới 12 tuổi Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi Liều nạp: 25 – 30 mg/kg (áp dụng với những bệnh nhân nặng để nhanh chóng đạt được mục tiêu nồng độ đáy trong huyết thanh) Liều duy trì: 15 – 20 mg/kg q8 – 12h PMA < 29: 15mg q24h PMA 29 – 35: 15mg q12h PMA > 35: 15mg q8h Từ 1 tháng – 12 tuổi: 10-15 mg/kg q6h Hiệu chỉnh liều theo chức năng thận CrCl 50 – 90 mL/ phút 15 – 30 mg/kg q12h CrCl 10 – 50 mL/ phút 15 mg/kg q24 – 96h CrCl < 10 mL/ phút 7.5 mg/kg q2-3 ngày 15 mg/kg trước lần lọc tiếp theo 1 ngày; Chạy thận nhân tạo hoặc 20 mg/kg trước lần lọc tiếp theo 2 ngày; hoặc 35 mg/kg trước lần lọc tiếp theo 3 ngày CAPD 1 CRRT2 (CAVH3, CVVH4) 7.5 mg/kg q2-3 ngày 500 mg q24 – 48h 1 CAPD: lọc màng bụng lưu động liên tục 2 CRRT: lọc máu liên tục 3 CAVH: lọc máu liên tục qua đường động mạch – tĩnh mạch 4 CVVH: lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch PMA: tuổi thai + tuổi sau sinh (tuần) CrCl: độ thanh thải creatinin, được tính theo công thức Cockcroft & Gault 10 CrCl (mL/phút) = [140−tuổi (năm)]×[cân nặng (kg)]×(0.85 nếu là nữ) 0.84×[𝑆𝐶𝑟 (μmol/L)] 1.2.3. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định Tác dụng không mong muốn hay gặp nhất của vancomycin là phản ứng giả dị ứng và viêm tĩnh mạch [4,36]. Phản ứng giả dị ứng xảy ra do vancomycin (trước được biết tới với cái tên “hội chứng người đỏ” - red man syndrome) có liên quan tới hoạt tính gây độc trực tiếp lên tế bào mast, dẫn đến sự giải phóng histamin ồ ạt; qua đó xuất hiện một số biểu hiện trên người bệnh: ban đỏ dữ dội , tụt huyết áp, đau và co thắt cơ. Pha loãng dịch truyền, truyền thuốc với tốc độ chậm và thường xuyên thay đổi vị trí truyền thuốc có thể giảm bớt đáng kể nguy cơ xảy ra các phản ứng phụ trên [2,4]. Độc tính trên thận là tác dụng phụ nguy hiểm và cần được kiểm soát chặt chẽ của vancomycin. Mặc dù cơ chế gây độc cho thận của vancomycin chưa được nghiên cứu và kết luận đầy đủ, nhiều nghiên cứu thực nghiệm đã cho thấy rằng: những quá trình chủ yếu gây nên thương tổn là oxy hóa các chất tiền viêm, rối loạn chức năng ty thể, và chết tế bào [21]. Vancomycin còn gây độc với thính giác, đặc biệt khi sử dụng đồng thời hoặc liên tiếp với các loại thuốc gây độc với thính giác khác (như kháng sinh nhóm aminoglycosid) [2,36]. Do đó, vancomycin được khuyến cáo phải thận trọng khi chỉ định cho người đã từng bị giảm thính lực, đồng thời cần định kỳ kiểm tra chức năng thính giác của người bệnh [2]. Vancomycin có thể gây giảm bạch cầu trung tính có hồi phục, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ái toan [2,36], giảm tiểu cầu có hồi phục [36,59]. Vancomycin tiêm bắp hoặc tiêm ngoài tĩnh mạch có thể gây ra phản ứng đau, ấn đau hoặc thậm chí hoại tử [2]. Ngoài ra, người bệnh còn có thể gặp phải phản ứng quá mẫn đối với vancomycin với tỉ lệ hiếm (≥ 1/10,000 đến < 1/1,000) [2,36]. Biểu hiện của quá mẫn bao gồm sốc phản vệ, sốt, rét run, chóng mặt, ... [2] Chống chỉ định dùng vancomycin qua đường tiêm bắp [36] hoặc sử dụng thuốc ở những người có tiền sử dị ứng hoặc quá mẫn với vancomycin [2,36,39]. 1.3. Theo dõi nồng độ thuốc và cá thể hóa điều trị với vancomycin trong thực hành lâm sàng PK/ PD là chỉ số liên kết đặc tính dược động học – dược lực học. Đối với kháng sinh, chỉ số PK/PD được thiết lập trên cơ sở đặc tính dược động học của thuốc 11