Tài liệu Khóa luận tổng hợp một số dẫn xuất của 2 pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 2PYRROLIDINONE DỰA VÀO PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN TRƯƠNG ĐÌNH QUANG – 14SHH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM Giáo viên hướng dẫn: TS. NGUYỄN TRẦN NGUYÊN Đà Nẵng - 2018 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐHSP KHOA HÓA CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Họ và tên sinh viên: Trương Đình Quang Lớp: 14SHH 1. Tên đề tài: “Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần”. 2. Nguyên liệu, dụng cụ và thiết bị: - Nguyên liệu: benzylamine, m-nitroaniline, diethyl acetylenedicarboxylate, benzaldehyde, p-tolualdehyde, 4-nitrobenzaldehyde, acid citric, ethanol, dichloromethane, n-hexane, ethylacetate. - Dụng cụ: bình cầu 25ml, bình cầu 15ml, phễu chiết, phễu lọc, các pipet loại 5ml và 1ml, nhiệt kế, ống sinh hàn, giấy lọc, cốc thủy tinh 100ml, 500ml, sắc kí bản mỏng. - Thiết bị: máy hút, máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, máy sóng siêu âm, đèn UV, cân phân tích. 3. Nội dung nghiên cứu: Tổng hợp các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần. 4. Giáo viên hướng dẫn: Nguyễn Trần Nguyên. 5. Ngày giao đề tài: 15/07/2017. 6. Ngày hoàn thành: 10/04/2018. Chủ nhiệm khoa Giáo viên hướng dẫn (Ký và ghi rõ họ, tên) (Ký và ghi rõ họ, tên) Sinh viên đã hoàn thành và nộp báo cáo cho Khoa ngày … tháng … năm … Kết quả điểm đánh giá: Ngày … tháng … năm … CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG (Ký và ghi rõ họ, tên) LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cám ơn chân thành đến thầy TS. Nguyễn Trần Nguyên đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo của trường Đại học Sư phạm nói chung và khoa Hóa nói riêng đã hỗ trợ và tạo mọi điều kiện tốt nhất trong suốt thời gian em nghiên cứu tại trường. Em cám ơn các sinh viên trong nhóm nghiên cứu đã giúp đỡ, hỗ trợ em hoàn thành khóa luận này. Đà Nẵng, ngày … tháng … năm … Sinh viên Trương Đình Quang MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI 1 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU 1 2.1. Đối tượng nghiên cứu 1 2.2. Mục tiêu nghiên cứu 1 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2 4. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2 4.1. Tổng quan về lý thuyết 2 4.2. Nghiên cứu thực nghiệm 2 5. BỐ CỤC LUẬN VĂN 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3 1.1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN 3 1.1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần 3 1.1.2. Một số phản ứng nhiều thành phần 4 1.1.3. Một số công trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng nhiều thành phần 8 1.2. GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 10 1.2.1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone 10 1.2.2. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone 11 1.2.3. Ứng dụng của 2-pyrrolidinone và dẫn xuất 13 1.2.4. Phản ứng điều chế dẫn xuất 2-pyrrolidinone 15 CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 16 16 2.1.1. Dụng cụ 16 2.1.2. Thiết bị 16 2.1.3. Hóa chất 16 2.2. QUY TRÌNH PHẢN ỨNG 2.2.1. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzylamine, 4nitrobenzaldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate 17 17 2.2.2. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzaldehyde, mnitroaniline và diethyl acetylenedicarboxylate 18 2.2.3. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde, benzylamine và diethyl acetylenedicarboxylate 19 2.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÔNG CỤ ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP 19 2.3.1. Phương pháp sắc ký bản mỏng (Thin layer chromatography) 19 2.3.2. Phương pháp phổ hồng ngoại IR 22 2.3.3. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 27 2.3.4. Phương pháp phổ khối lượng (MS) 33 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 36 3.1. TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 2-PYRROLIDINONE TỪ BENZYLAMINE, 4-NITROBENZALDEHYDE VÀ DIETHYL ACETILENDICARBOXYLATE 36 3.1.1. Phổ hồng ngoại (IR) 37 3.1.2. Phổ khối (MS) 39 3.1.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR 39 3.1.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR 41 3.2. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ BENZALDEHYDE, M-NITROANILINE VÀ DIETHYL ACETILENDICARBOXYLATE 42 3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR) 43 3.2.2. Phổ khối (MS) 45 3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR 45 3.2.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR 47 3.3. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ P-TOLUALDEHYDE, BENZYLAMINE VÀ DIETHYL ACETILENDICARBOXYLATE 48 3.3.1. Phổ hồng ngoại (IR) 49 3.3.2. Phổ khối (MS) 51 3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR 51 3.3.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR 53 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO 56 PHỤ LỤC 58 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT MCRs Phản ứng nhiều thành phần DHPMs Dihydropyrimidinone IR Phổ hồng ngoại MS Phổ khối lượng NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân TLC Sắc ký bản mỏng CTPT Công thức phân tử Et Nhóm CH3–CH2– (ví dụ EtOOC–là CH3–CH2–OOC–) HCA Acid citric DANH MỤC CÁC BẢNG Số hiệu Tên bảng Trang 3.1. Phổ IR của hợp chất A 39 3.2. Phổ 1H NMR của hợp chất A 41 3.3. Phổ IR của hợp chất B 45 3.4. Phổ 1H NMR của hợp chất B 47 3.5. Phổ IR của hợp chất C 51 3.6. Phổ 1H NMR của hợp chất C 54 bảng DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Số Tên bảng hiệu Trang 1.1. Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần 3 1.2. Fosphenytoin và Phenytoin 9 1.3. Imiprothrin 9 1.4. Iprodione 10 1.5. 2-Pyrrolidinone 10 1.6. Cotinine 12 1.7. Doxapram 12 1.8. Piracetam 12 1.9. Ethsuximide 13 1.10. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone trong thuốc 13 1.11. Cấu trúc của spiropiperidine-hydantonie-4-imide 14 1.12. Một số hợp chất có nguồn gốc tự nhiên 14 2.1. 2.2. 2.3. Sơ đồ phản ứng điều chế sản phẩm từ benzylamine, 4nitrobenzaldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate Sơ đồ phản ứng điều chế sản phẩm từ m-nitroaniline, benzaldehyde và diethyl acetylenedicarboxylate./18 Sơ đồ phản ứng điều chế sản phẩm từ benzylamine, ptolualdehyde và diethyl acetylenedicarboxylate 17 18 18 2.4. Sắc kí bản mỏng 20 2.5. Quá trình sắc ký bản mỏng 22 2.6. Dao động hóa trị đối xứng và bất đối xứng. 23 2.7. Một số dao dộng biến dạng trong mặt phẳng (in-plane) và ngoài mặt phẳng (out of plane) 24 2.8. Trạng thái dao động của phân tử AB theo quan điểm cổ điển 24 2.9. Đường cong thế năng của dao động điều hòa 25 2.10. Đường cong thế năng và các mức năng lượng dao động của phân 26 tử hai nguyên tử dao động không điều hòa 2.11. 2.12. Momen từ của hạt nhân Hấp thụ năng lượng xảy ra đối với proton và các hạt nhân có số lượng tử spin +1/2 28 29 2.13. Sơ đồ hiệu ứng thuận từ của một số nhóm 30 2.14. Sơ đồ khối phổ kế 34 2.15. Quá trình hình thành các ion của phương pháp ESI 35 3.1. Phổ hồng ngoại của hợp chất A 37 3.2. Phổ khối của hợp chất A 39 3.3. Phổ 1H NMR của hợp chất A 39 3.4. Phổ 13C NMR của hợp chất A 41 3.5. Phổ IR của hợp chất B 43 3.6. Phổ khối của hợp chất B 45 3.7. Phổ 1H NMR của hợp chất B 45 3.8. Phổ 13C NMR của hợp chất B 47 3.9. Phổ hồng ngoại của hợp chất C 49 3.10. Phổ khối của hợp chất C 51 3.11. Phổ 1H NMR của hợp chất C 51 3.12. Phổ 13C NMR của hợp chất C 53 MỞ ĐẦU 1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI Nâng cao chất lượng y tế, cải thiện sức khỏe con người là một trong những vấn đề quan trọng trong xã hội hiện đại. Một trong những lời giải cho vấn đề này chính là dược phẩm. Việc nghiên cứu về dược phẩm đã được thực hiện hàng trăm năm nay, tuy nhiên trở ngại lớn nhất trên con đường nghiên cứu của các nhà hóa dược là phương pháp điều chế được loại thuốc vừa có hoạt tính, vừa lợi về mặt kinh tế. Một trong những giải pháp cho vấn đề trên có thể kể đến chính là phản ứng nhiều thành phần (MCRs). Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) đã mở ra một hướng đi mới cho việc tổng hợp các hợp chất hữu cơ giàu hoạt tính sinh học, đặc biệt là dược phẩm. Vì vậy, nó có vai trò rất quan trọng khi so sánh với các loại phản ứng khác. Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) có thể hiểu là ba hay nhiều chất cùng tác dụng với nhau trong chỉ một phản ứng, từ đó hình thành sản phẩm mới có chứa đầy đủ các thành phần. Một số ưu điểm của MCRs có thể kể đến là: thời gian phản ứng ngắn, nguyên liệu đơn giản, có sẵn, giá thành thấp và thân thiện với môi trường. [5] MCRs dựa trên việc tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa bộ khung 2pyrrolidinone có vị thế quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Đây là những hợp chất phổ biến vì có hoạt tính sinh học mạnh, có tiềm năng to lớn trong các ứng dụng về phát triển thuốc và các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên và ngành hóa nông nghiệp. [6] Vì vậy, nhằm tìm ra một hướng đi mới trong tổng hợp dược phẩm dựa trên cơ sở phản ứng nhiều thành phần với bộ khung 2-pyrrolidinone chính là lí do tôi chọn đề tài “Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần ”. 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ MỤC ĐÍCH NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu - Dẫn xuất của 2-pyrrolidinone 2.2. Mục tiêu nghiên cứu - Tổng hợp các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành 1 phần. 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu lý thuyết - Thu thập, phân tích các tài liệu về phản ứng nhiều thành phần để tổng hợp các dẫn xuất của 2- pyrrolidinone. Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm - Tổng hợp các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần. 4. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 4.1. Tổng quan về lý thuyết - Tổng quan lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần. - Tổng quan về phương pháp điều chế dẫn xuất 2- pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần. 4.2. Nghiên cứu thực nghiệm - Tổng hợp các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần. 5. BỐ CỤC LUẬN VĂN MỞ ĐẦU Chương 1. TỔNG QUAN Chương 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN 1.1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là phản ứng tổng hợp, trong đó ba hay nhiều chất ban đầu phản ứng với nhau để tạo thành sản phẩm. Trong đó, về cơ bản các chất thành phần đều góp phần tạo nên sản phẩm. Phản ứng nhiều thành phần phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng như: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ các chất ban đầu [3], [15]. Hình 1.1. Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần đã được biết đến trong hơn 150 năm. Phản ứng MCRs đã được chứng minh lần đầu tiên là sự tổng hợp Strecker -amino cyanide vào năm 1850. Phản ứng Strecker từ amine, aldehyde và cyano tạo thành sản phẩm -aminonitrile, là một trong những ví dụ lâu đời nhất của MCRs. Tuy nhiên, ở thời điểm ban đầu phản ứng nhiều thành phần ít thu hút sự chú ý của các nhà hóa học. Sự phổ biến của nó tăng lên nhanh chóng sau sự xuất hiện đầu tiên của phản ứng 4 thành phần được thực hiện bởi Ugi và đồng nghiệp vào năm 1959, đó là phản ứng của ketone hoặc aldehyde với amine, isocyanide, acid carboxylic để hình thành một bis-amide. Kể từ đây, MCRs được áp dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và khám phá phần lớn các chất có hoạt tính sinh học và những phân tử có nhóm chức [3], [14]. Phản ứng nhiều thành phần được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học vì nó rất phổ biển và tạo ra một lượng lớn sản phẩm. Trong quá trình này, những phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao sẽ được cô lập và tinh chế tạo hợp chất 3 trung gian. Một thuận lợi khác của phản ứng này là sử dụng những nguyên liệu đơn giản và sẵn có, thí nghiệm đơn giản, những nguyên liệu chưa qua tinh chế có giá thành thấp và thân thiện với môi trường cũng như dung môi không độc hại. Ngoài ra, phản ứng nhiều thành phần cho phép sự thay đổi có hệ thống và có khả năng tự động hóa. Với tất cả các lý do này, phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng trở thành con đường tổng hợp thuốc lý tưởng [9], [5]. 1.1.2. Một số phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần có nhiều loại khác nhau a. Phản ứng Biginelli Đây là phản ứng hóa học nhiều thành phần, tạo ra 3,4-dihydropyrimidinone hai lần thế từ ethyl acetoacetate, benzaldehyde và urea [7]. Cơ chế Bước đầu tiên là sự ngưng tụ giữa benzaldehyde và urea. Tiếp theo imine được tạo thành nhờ xúc tác acid. Các imine trung gian tạo ra hoạt động như một tác nhân nucleophile tấn công vào nhóm carbonyl của các -ketoester (ethyl acetoacetate) dẫn đến hiện tượng đóng vòng. Cuối cùng là giai đoạn loại bỏ nước để tạo ra sản phẩm là hợp chất Biginelli [3], [9]. 4 b. Phản ứng Bucherer-Bergs Đây là phản ứng hóa học của các hợp chất carbonyl với ammonium carbonate ((NH4)2CO3) và potassium cyanide (KCN) để tạo ra hydantoin [3]. Phản ứng tổng quát Cơ chế 5 c. Phản ứng Mannich Phản ứng Mannich là một phản ứng hữu cơ nhiều thành phần gồm formaldehyde (HCHO), amine bậc một hoặc bậc hai (ở đây ta xét amine bậc một) và hợp chất carbonyl tạo thành sản phẩm là aminomethylated [3], [9]. Phản ứng tổng quát Cơ chế Đầu tiên là sự hình thành ion iminium từ amine và formaldehyde. Hợp chất có nhóm chức carbonyl (trong trường hợp này là một ketone) sẽ được chuyển về dạng enol và sau đó tấn công vào ion iminium. 6 d. Phản ứng Ugi Phản ứng Ugi là một phản ứng 4 thành phần gồm: aldehyde (hoặc ketone) với amine, isocyanide và acid carboxylic để tạo thành một bis amide [7], [4], [6]. Phản ứng tổng quát Cơ chế Giai đoạn đầu tiên là sự hình thành imine từ phản ứng giữa amine với aldehyde. 7 Tiếp theo là phản ứng của acid carboxylic với imine để tạo thành ion iminium. Ion này sẽ phản ứng với isocyanide và anion của acid carboxylic tạo sản phẩm trung gian. Cuối cùng, sản phẩm trung gian này sẽ tham gia phản ứng acyl hóa để tạo thành sản phẩm cuối cùng là bis-amide. 1.1.3. Một số công trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng nhiều thành phần a. Ứng dụng phản ứng Biginelli để tổng hợp các dihydropyrimidinone (DHPMs): Như đã tìm hiểu ở trên, sản phẩm của phản ứng Biginelli là dihydropyrimidione. Khoảng 2 thế kỉ trước, DHPMs đã thu hút sự quan tâm của các 8 nhà hóa học bởi các hoạt tính sinh học phong phú của chúng. Một số hoạt tính của DHPMs có thể kể đến như khả năng kháng virus, chống ung thư, kháng khuẩn và chống viêm. Ngoài ra trong ngành hóa học vật liệu, người ta đã phát hiện các ứng dụng của DHPMs trong việc phát triển các vật liệu như polyme, chất kết dính, thuốc nhuộm,… Phản ứng tổng hợp dihydropyrimidinone từ 3 thành phần là urê, aldehyde béo và aldehyde thơm đã được nghiên cứu và phát triển. Phản ứng nhiều thành phần đã đạt một bước tiến quan trọng trong việc điều chế các DHPMs rất đa dạng và hiệu suất cao trong điều kiện phản ứng êm dịu. [20] b. Ứng dụng phản ứng Bucherer-Bergs để điều chế hydantoins: Nhóm Hydantoin có thể được phát hiện trong các hợp chất có dược tính quan trọng. Một số ứng dụng của hydantoin có thể kể đến như: [21] - Trong dược phẩm, dẫn xuất của hydantoin là phenytoin và fosphenytoin được sử dụng như một loại thuốc chống co giật. Hình 1.2. Fosphenytoin và Phenytoin. - Dẫn xuất của hydantoin là Imiprothrin là thành phần trong thuốc diệt côn trùng. Hình 1.3. Imiprothrin. 9 - Hay một loại thuốc diệt nấm phổ biến là Iprodione cũng chứa nhóm hydantoin. Hình 1.4. Iprodione.  Có thể nói nhờ phản ứng Bucherer-Bergs mà ta đã có thể tổng hợp được rất nhiểu sản phẩm có hoạt tính mạnh có ứng dụng rộng rãi. 1.2. GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1.2.1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone a. Tổng quát 2-Pyrrolidinone là một loại hợp chất hữu cơ lactam có vòng 5 cạnh với bốn nguyên tử cacbon và một dị tố nitơ trong cấu trúc phân tử. - Công thức phân tử: C4H7NO - Công thức cấu tạo: Hình 1.5. 2-Pyrrolidinone - Khối lượng phân tử: 85,11 g/mol - Tên hệ thống: 2-Pyrrolidin - Tên gọi khác: 2-Pyrrolidone hoặc 2-Pyrrolidinone - Tỷ trọng: 1,116 g/cm3 - Nhiệt độ nóng chảy: 25oC - Nhiệt độ sôi: 2450C [8], [16] b. Tính chất 10