Tài liệu Khảo sát tình hình sử dụng pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu – bệnh viện bạch mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC BÙI THỊ THƯƠNG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PEMETREXED TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU – BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC BÙI THỊ THƯƠNG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PEMETREXED TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU – BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH. 2012. Y Người hướng dẫn: 1. TS. PHẠM CẨM PHƯƠNG 2. PGS. TS. LÊ THỊ LUYẾN Hà Nội – 2017 LỜI CẢM ƠN Khóa luận này được hoàn thành bằng sự cố gắng nỗ lực của tôi cùng với sự giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể. Nhân dịp khóa luận được hoàn thành tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới: TS. Phạm Cẩm Phương - Phó Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai đã tận tình hướng dẫn chỉ bảo, đóng góp nhiều ý kiến quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận. PGS. TS. Lê Thị Luyến - Chủ nhiệm Bộ môn Liên chuyên khoa, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tận tình hướng dẫn chi tiết, góp nhiều ý kiến quan trọng và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này. Tôi xin trân trọng cảm ơn tới: Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Khoa Dược và Phòng Lưu trữ bệnh án, Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. Các Phòng ban - Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong khoa đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2017 Bùi Thị Thương DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Diễn giải BN Bệnh nhân CEA Carcinoembryonic antigen (Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi) CK Chu kỳ CT Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) Cyfra 21-1 Cytokeratin 19 fragment (Phân đoạn Cytokeratin 19) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Yếu tố tăng trưởng biểu bì) IARC International Agency for Research on Cancer (Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế) NCCN National Comprenhisive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ) PĐ Phác đồ PET/CT Positron Emission Tomography/ Computed Tomography (Kỹ thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính) RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc) TDKMM Tác dụng không mong muốn TKI Tyrosin kinase inhibitor/ ức chế enzym tyrosin UTBM Ung thư biểu mô UTP Ung thư phổi UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPTBN Ung thư phổi tế bào nhỏ DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Đặc điểm về tiền sử hút thuốc lá (n=38) ....................................................... 25 Bảng 3.2: Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện (n=38) ................................................. 26 Bảng 3.3: Phân loại BN theo tình trạng di căn (n=38) ................................................... 27 Bảng 3.4: Nồng độ CEA và Cyfra 21-1 trước điều trị (n=38) ....................................... 28 Bảng 3.5: Các phương pháp điều trị dã áp dụng (n=38) ................................................ 29 Bảng 3.6: Các phác đồ hóa chất trong điều trị (n=38) ................................................... 30 Bảng 3.7: Sự thay đổi phác đồ điều trị (n=38) ............................................................... 30 Bảng 3.8: Số chu kỳ điều trị hóa chất (n=38) ................................................................ 31 Bảng 3.9: Theo dõi diện tích da trước các chu kỳ điều trị ............................................. 32 Bảng 3.10: Đặc điểm về liều dùng ................................................................................. 32 Bảng 3.11: Giá trị CEA sau 3 CK điều trị (n=38) ......................................................... 34 Bảng 3.12: Đánh giá nồng độ CEA sau 3 CK điều trị (n=38) ....................................... 34 Bảng 3.13: Liên quan đáp ứng CEA sau 3 CK điều trị với liều dùng (n=38) ............... 35 Bảng 3.14: Đáp ứng cơ năng sau 3 CK điều trị (n=38) ................................................. 36 Bảng 3.15: Đánh giá cải thiện triệu chứng lâm sàng (n=38) ......................................... 36 Bảng 3.16: Đáp ứng thực thể sau 3 CK điều trị (n=38) ................................................. 37 Bảng 3.17: Tỷ lệ mức độ độc tính theo từng mức liều .................................................. 39 Bảng 3.18: Các TDKMM trên huyết học ....................................................................... 40 Bảng 3.19: Các triệu chứng lâm sàng biểu hiện TDKMM ............................................ 41 Bảng 3.20: Chỉ số chức năng gan thận sau 3 CK điều trị (n=38) .................................. 41 Bảng 3.21. Các thuốc dùng phối hợp với hóa chất ........................................................ 42 DANH MỤC HÌNH Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................................... 23 Hình 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới (n=38) .............................................................. 24 Hình 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi (n=38) .................................................... 24 Hình 3.3: Số lượng các triệu chứng lâm sàng khi BN nhập viện (n=38)....................... 26 Hình 3.4: Phân bố BN theo giai đoạn bệnh (n=38) ........................................................ 27 Hình 3.5: Số lượng cơ quan di căn (n=38) ..................................................................... 28 Hình 3.6: Các thuốc sử dụng trong điều trị (n=38) ........................................................ 33 Hình 3.7: Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM chung theo liều dùng..................... 38 Hình 3.8: Thời điểm xuất hiện TDKMM ....................................................................... 39 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................... 2 1.1. Tổng quan về bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ ........................................ 2 1.1.1. Dịch tễ học ..................................................................................................... 2 1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ .................................................................................... 2 1.1.3. Chẩn đoán ung thư phổi ................................................................................. 3 1.1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ......................................................... 8 1.2. Tổng quan về pemetrexed ................................................................................ 10 1.2.1. Đặc tính dược lực học .................................................................................. 10 1.2.2. Đặc tính dược động học ............................................................................... 10 1.2.3. Chỉ định ........................................................................................................ 11 1.2.4. Chống chỉ định ............................................................................................. 11 1.2.5. Liều lượng và cách dùng .............................................................................. 12 1.2.6. Các tác dụng không mong muốn.................................................................. 13 1.2.7. Tương tác thuốc ........................................................................................... 13 1.3. Một số nghiên cứu nổi bật về sử dụng pemetrexed trong điều trị UTPKTBN .................................................................................................................................... 14 CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 17 2.1. Đối tượng nghiên cứu........................................................................................ 17 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................. 17 2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ................................................................... 17 2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................. 17 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...................................................................................... 17 2.2.2. Địa điểm, thời gian nghiên cứu .................................................................... 17 2.2.3. Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu .................................. 17 2.2.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu ................................................................................ 18 2.2.5. Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu ..................... 20 2.3. Thống kê và xử lý số liệu .................................................................................. 22 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu ................................................................................ 23 2.5. Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................................... 23 CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.................................................................. 24 3.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu .................................................... 24 3.1.1. Đặc điểm về giới .......................................................................................... 24 3.1.2. Đặc điểm về tuổi .......................................................................................... 24 3.1.3. Tiền sử hút thuốc lá ...................................................................................... 25 3.1.4. Các triệu chứng lâm sàng khi nhập viện ...................................................... 25 3.1.5. Giai đoạn bệnh và mô bệnh học ................................................................... 26 3.1.6. Tình trạng di căn .......................................................................................... 27 3.1.7. Chất chỉ điểm khối u trước điều trị .............................................................. 28 3.1.8. Các phương pháp điều trị đã áp dụng .......................................................... 29 3.2. Đặc điểm sử dụng thuốc pemetrexed của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ..... 29 3.2.1. Phác đồ điều trị hóa chất .............................................................................. 29 3.2.2. Số chu kỳ điều trị hóa chất ........................................................................... 31 3.2.3. Đặc điểm về liều dùng ................................................................................. 31 3.2.4. Đặc điểm về cách dùng ................................................................................ 33 3.2.5. Hiệu quả điều trị sau khi sử dụng pemetrexed ............................................. 33 3.3. Đánh giá TDKMM của các phác đồ có pemetrexed trong điều trị UTPKTBN ................................................................................................................ 38 3.3.1. Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM ..................................................... 38 3.3.2. Thời điểm xuất hiện các TDKMM............................................................... 39 3.3.3. Các biểu hiện TDKMM ............................................................................... 40 3.3.4. Biện pháp xử trí TDKMM ........................................................................... 42 CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN .......................................................................................... 45 4.1. Bàn luận về đặc điểm sử dụng pemetrexed trên nhóm BN nghiên cứu ....... 45 4.1.1. Bàn luận về đặc điểm nhóm BN nghiên cứu trước điều trị ......................... 45 4.1.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng pemetrexed.................................................. 49 4.2. Bàn luận về các TDKMM của pemetrexed và xử trí ..................................... 53 4.2.1. Bàn luận về tỷ lệ xuất hiện và mức độ nghiêm trọng của các TDKMM ..... 53 4.2.2. Bàn luận về xử trí các TDKMM .................................................................. 55 KẾT LUẬN ................................................................................................................... 57 ĐỀ XUẤT ...................................................................................................................... 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN PHỤ LỤC 2: HƯỚNG DẪN HIỆU CHỈNH LIỀU DÙNG CỦA PEMETREXED PHỤ LỤC 3: PHÂN ĐỘ ĐỘC TÍNH THEO TIÊU CHUẨN CỦA VIỆN UNG THƯ QUỐC GIA HOA KỲ 2000 (NCI - CTC) PHỤ LỤC 4: TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG CƠ NĂNG CỦA WHO PHỤ LỤC 5: TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG KHỐI U ĐẶC (RECIST) DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi là bệnh lý ác tính xuất phát từ biểu mô niêm mạc phế quản, phế nang, từ các tuyến của phế quản hoặc từ các thành phần khác của phổi. Đây là loại ung thư thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới cả ở nam và nữ. Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng hàng thứ 2 về tỷ lệ mới mắc cũng như tỷ lệ tử vong trong các loại ung thư ở cả hai giới [4]. Dựa vào đặc điểm lâm sàng, diễn biến bệnh, chiến lược điều trị và tiên lượng, ung thư phổi được chia làm 2 nhóm giải phẫu bệnh chính: ung thư phổi không phải tế bào nhỏ chiếm khoảng 80% và ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm khoảng 20%. Sinh thiết khối u xác định mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán ung thư phổi [12, 14]. Điều trị ung thư phổi gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và điều trị đích. Tùy theo giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp, toàn trạng bệnh nhân…mà có phương pháp điều trị phù hợp. Tại Việt Nam, phần lớn bệnh nhân phát hiện bệnh vào giai đoạn III, IV, do vậy liệu pháp toàn thân đóng vai trò quan trọng [1, 16]. Hiện nay, nhiều thuốc hóa chất mới ra đời nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tối đa các tác dụng không mong muốn, một trong những thuốc đó là pemetrexed. Đây là thuốc hóa chất được chứng minh có hiệu quả tốt, ít độc tính, giúp kéo dài thời gian sống còn toàn bộ và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển [35, 42, 46]. Hàng năm, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai có khoảng trên 2000 trường hợp bệnh nhân ung thư phổi mới. Số bệnh nhân được chỉ định sử dụng pemetrexed để điều trị UTP chiếm tỷ lệ khá cao nhưng chưa có một nghiên cứu nào khảo sát về tình hình sử dụng pemetrexed. Xuất phát từ tình hình đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu: 1. Khảo sát tình hình sử dụng pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai. 2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của các phác đồ có pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai. 1 Chương 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ 1.1.1. Dịch tễ học Ung thư phổi (UTP) là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu trên phạm vi toàn cầu. Theo thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) năm 2012, thế giới có khoảng 1,82 triệu trường hợp UTP mới mắc và 1,56 triệu người chết do UTP, chiếm 19,4% tổng số trường hợp chết do ung thư. Nam giới có tỷ lệ mới mắc UTP cao nhất là vùng Bắc Mỹ và Châu Âu đặc biệt là vùng Trung Đông, nữ giới có tỷ lệ mắc cao nhất là vùng Bắc Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và ở một số nước như Trung Quốc, Nhật Bản, Singapore, Anh Quốc. Tỷ lệ tử vong do UTP ở cả 2 giới là 19,7/100000 dân, nam giới là 30,3/10000 dân (đứng thứ nhất), nữ giới là 11,1/100000 dân (đứng thứ hai sau ung thư vú) [26]. Tại Việt Nam, những nghiên cứu về tình hình UTP nói riêng và ung thư nói chung đã có từ những năm 50 của thế kỷ trước, kết quả nghiên cứu của các tác giả đều có chung một nhận định những loại ung thư hay gặp nhất ở nam giới là UTP, dạ dày, gan...[5]. Tại Hà Nội, tỷ lệ mới mắc của UTP đã tăng từ 34/100000 dân (1998) lên 39,5/100000 dân (2001-2004) ở nam và 8,6 (1998) lên 10,5/100000 dân (2001-2004) ở nữ [4]. Ở Việt Nam, theo số liệu mới nhất của IARC 2012, UTP đứng hàng đầu về tỷ lệ mới mắc ở nam giới (41,1/100000 dân) và thứ 2 ở nữ giới sau ung thư vú (12,2/100000 dân). Tỷ lệ tử vong ở nam là 37,2/100000 dân sau ung thư gan và cao nhất ở nữ 10,9/100000 dân [26]. 1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ 1.1.2.1. Hút thuốc lá Nghiên cứu thống kê dịch tễ cho thấy 86,0% UTP ở nam giới và 46,0% ở nữ giới có liên quan tới thuốc lá [3]. Trong thuốc lá chứa hơn 4000 loại hóa chất, trong đó có khoảng 40 chất gây ung thư. Các chất này làm hư biến niêm mạc, biến đổi tế bào dẫn tới ác tính hóa [3, 8]. Người hút thuốc lá có nguy cơ mắc UTP cao hơn so với người không hút thuốc lá từ 6 đến 30 lần tùy theo tuổi bắt đầu hút và số lượng thuốc hút tính theo đơn vị bao năm (bao năm= số bao hút mỗi ngày x số năm hút). Hút thuốc lá thụ động làm tăng nguy cơ UTP lên gấp 1,5 lần so với người không tiếp xúc với khói 2 thuốc. Hút thuốc lá cũng làm tăng nguy cơ ung thư của các loại tế bào theo những tỷ lệ khác nhau, ung thư tế bào vảy và tế bào nhỏ tăng gấp 5-20 lần, dạng tuyến và tế bào lớn tăng gấp 2-5 lần [7, 8, 17]. 1.1.2.2. Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp phổ biến nhất của UTP là phơi nhiễm amiăng. Năm 1973, IARC đã đưa ra kết luận amiăng gây UTP, thời gian tiềm tàng sau khi phơi nhiễm từ 20-40 năm. Ngoài ra, IARC đã xác định một cách chính thức vai trò gây ra UTP của chloromethyl methyl ete (CMME) và bis chloromethyl ether (BCME) với giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 21-25 năm; vai trò của chromium với giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 13-30 năm phụ thuộc vào thời gian phơi nhiễm và nồng độ phơi nhiễm. Bên cạnh đó, nhiễm phóng xạ radon có liên quan đến 10% các trường hợp UTP, nó là nguyên nhân thứ 2 gây UTP tại Mỹ khoảng 3000-36000 ca UTP hàng năm [8]. 1.1.2.3. Yếu tố di truyền Những biến đổi nhiễm sắc thể không phục hồi được xem là những chỉ điểm phân tử quan trọng của sự xuất hiện UTP như bất hoạt các gen ức chế u và hoạt hóa những gen sinh ung thư. Trong UTP, những bất thường về mặt di truyền thường gặp bao gồm: khuyếch đại gen MYC, đột biến gây bất hoạt gen MYC, đột biến gây hoạt hóa gen RAS, đột biến gây bất hoạt gen p53, gen p16 và gen RB. Những bất thường này kích thích UTP phát triển và thoát khỏi sự chết chương trình (apoptosis) [3, 8]. Ngoài ra, việc người bệnh đã có tiền căn bệnh phổi trước đó như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, xơ phổi nguyên phát hoặc lao phổi cũng làm tăng tỷ lệ phát sinh UTP. 1.1.3. Chẩn đoán ung thư phổi 1.1.3.1. Triệu chứng lâm sàng a. Giai đoạn sớm  Bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn hoặc không có triệu chứng.  Dấu hiệu gợi ý: Thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc lào, ho khan kéo dài, có thể có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh không có kết quả. b. Giai đoạn tiến triển Triệu chứng đa dạng tuỳ theo vị trí u, mức độ lan rộng tổn thương. 3  Đau ngực, đau dai dẳng, cố định một vị trí.  Khó thở khi khối u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp.  Hội chứng trung thất: + Chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Phù áo khoác, tĩnh mạch cổ nổi to, tuần hoàn bàng hệ. + Chèn ép thực quản: Khó nuốt, nuốt đau. + Chèn ép thần kinh quặt ngược trái: Khàn tiếng, giọng đôi + Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: Khe mắt hẹp, đồng tử co nhỏ, gò má đỏ bên tổn thương. + Chèn ép thần kinh phế vị: hồi hộp, tim đập nhanh. + Chèn ép thần kinh hoành: Nấc đau vùng hoành, khó thở. + Chèn ép đám rối cánh tay: Đau vai lan mặt trong cánh tay, rối loạn cảm giác. + Chèn ép ống ngực chủ: Tràn dưỡng chấp màng phổi.  Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp tim.  Tràn dịch màng phổi  Toàn thân: Mệt mỏi, gầy sút, sốt  Các dấu hiệu do di căn: Hạch thượng đòn, nốt di căn da thành ngực. Di căn não: Hội chứng tăng áp lực nội sọ, liệt thần kinh khu trú. Di căn xương: Đau, gãy xương bệnh lý. Di căn phổi đối bên, di căn gan: thường không có triệu chứng lâm sàng.  Các hội chứng cận ung thư: Thường gặp trong ung thư phổi tế bào nhỏ. Bao gồm: Ngón tay dùi trống, đái tháo nhạt do khối u bài tiết chất giống ADH, hội chứng Cushing do khối u bài tiết chất giống ACTH, tăng canxi máu do khối u bài tiết chất giống PTH, vú to, giọng cao, teo tinh hoàn do khối u bài tiết chất giống Gonadotropin, hội chứng giả nhược cơ, hội chứng da liễu: viêm da cơ. Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [7, 17]. 1.1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng a. Chẩn đoán hình ảnh  Chụp X quang phổi thẳng và nghiêng: Phát hiện đám mờ, hình ảnh tràn dịch màng phổi. Giúp xác định vị trí, hình thái, kích thước tổn thương. Ngoài ra còn để đánh giá khả năng phẫu thuật. 4  Chụp cắt lớp vi tính: Cho phép đánh giá hình ảnh khối u và hạch trung thất, xác định chính xác vị trị, kích thước và mức độ lan rộng tổn thương ở cả hai phổi.  Chụp cộng hưởng từ: Cho thấy những tổn thương < 0,5 cm và nhiều ổ tổn thương cùng lúc. Chụp cộng hưởng từ có giá trị chẩn đoán cao đặc biệt đánh giá xâm lấn, xác định các di căn xa như gan, tuyến thượng thận.  Chụp PET/CT: Có giá trị phát hiện sớm tổn thương, đánh giá chính xác giai đoạn bệnh, theo dõi, đánh giá đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát, di căn xa, tiên lượng bệnh, sử dụng PET/CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị.  Chụp SPECT: Phát hiện di căn xương từ rất sớm so với chụp X quang xương thông thường và có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CT và giúp dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa trị [12, 14]. b. Nội soi phế quản Giúp quan sát trực tiếp tổn thương, xác định vị trí, hình thái tổn thương: thường gặp thể sùi và chít hẹp phế quản. Qua nội soi tiến hành sinh thiết trực tiếp tổn thương hoặc xuyên thành phế quản để chẩn đoán mô bệnh học [12, 14]. c. Xét nghiệm tế bào học Tìm tế bào ung thư trong đờm, dịch màng phổi, dịch rửa phế quản. Tế bào hạch thượng đòn nếu có [12, 14]. d. Xét nghiệm mô bệnh học Mô bệnh học là chẩn đoán quyết định, có độ nhạy, độ đặc hiệu cao với ưu thế có cả tế bào, cấu trúc mô, giúp chẩn đoán chính xác trên 98% [16]. Phân loại mô bệnh học: Nhiều phân loại mô bệnh học UTP đã được công bố từ đầu thế kỷ trước đến nay, chia ra 2 nhóm chính là UTBM tế bào nhỏ và UTBM không tế bào nhỏ. Tuy nhiên, những tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực chẩn đoán, điều trị UTBM tuyến phổi đã dẫn đến nhu cầu cải tiến trong phân loại các typ mô học theo tiên lượng không giống với các phân loại trước đó. Đây chính là cơ sở của sự ra đời phân loại mô học mới của WHO (2014) về UTP [7, 44]. Trong phân loại mới này có một số thay đổi lớn trong typ ung thư biểu mô như sau:  Ung thư biểu mô vảy: Chia thành loại sừng hóa và không sừng hóa, bỏ các biến thể nhú, tế bào nhỏ, tế bào sáng nhưng thêm tổn thương tiền xâm nhập. 5  Ung thư biểu mô tuyến: Đây là typ có sự thay đổi sâu sắc nhất, gần như đổi mới hoàn toàn so với các phân loại trước đó do liên quan điều trị trúng đích và tiên lượng bệnh.  Các typ mô học khác hầu như không có thay đổi đáng kể. e. Các xét nghiệm khác  Xét nghiệm chất chỉ điểm u: CEA, Cyfra 21-1, CA 19.9,.. có giá trị gợi ý chẩn đoán, tiên lượng bệnh và theo dõi điều trị nhưng không đặc hiệu.  Kháng thể đơn dòng: mới được phát triển và sử dụng trong UTP, có thể có giá trị trong chẩn đoán tế bào học và chẩn đoán phân biệt.  Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: Tế bào hạch ngoại vi, công thức máu, sinh hóa máu.  Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, tim mạch… 1.1.3.3. Chẩn đoán xác định  Dựa vào các triệu chứng lâm sàng và các thăm dò chẩn đoán hình ảnh (X quang, CT, nội soi phế quản…).  Sinh thiết lấy bệnh phẩm xác định có tế bào ác tính là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán UTP. 1.1.3.4. Chẩn đoán giai đoạn Hệ thống phân loại giai đoạn TNM theo AJCC 2010 được xây dựng trên 3 tiêu chí: T - u nguyên phát (Primary Tumor), N - hạch vùng (Regional Lymph Nodes), M di căn xa (Distant Metastasis) [12]. T: U nguyên phát T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3 cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng về sự xâm lấn vượt quá đoạn gần của phế quản thuỳ. T1a: Kích thước lớn nhất ≤ 2 cm T1b: 2 < kích thước lớn nhất ≤ 3 cm T2: 3 < kích thước lớn nhất ≤ 7 cm hoặc kích thước bất kỳ nhưng: + Xâm lấn phế quản gốc, cách carina ≥ 2 cm 6 + Xâm lấn lá tạng màng phổi + Gây ra xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng chưa lan toàn bộ phổi T2a: 3 < kích thước lớn nhất ≤ 5 cm T2b: 5 < kích thước lớn nhất ≤ 7cm T3: Kích thước lớn nhất > 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần sau: thành ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên); cơ hoành; thần kinh hoành; màng phổi trung thất; màng ngoài tim hoặc xâm lấn phế quản gốc, cách carina < 2 cm nhưng chưa tới carina hoặc gây ra xẹp phổi hoặc viêm phổi do tắc nghẽn trên toàn bộ phổi hoặc có các nốt riêng biệt trên cùng 1 thuỳ phổi. T4: Khối u kích thước bất kỳ nhưng xâm lấn: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina, các nốt khối u khác ở thuỳ phổi khác cùng bên. N: Hạch vùng N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phối cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp. N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn. M: Di căn xa M1: Di căn xa M1a: Có kèm theo các nốt khối u ở phổi đối bên, tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính. M1b: Di căn xa Phân loại giai đoạn: Giai đoạn IA: T1a,bNoMo; Giai đoạn IB: T2aNoMo; Giai đoạn IIA: T1a,bN1Mo; T2aN1Mo; T2bNoMo; Giai đoạn IIB: T2bN1Mo; T3NoMo; Giai đoạn IIIA: T1-3N2Mo; T3N1Mo; T4No,1Mo; Giai đoạn IIIB: T14N3M0; T4N2Mo; Giai đoạn IV: T bất kỳ Nbất kỳ M1 7 1.1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Điều trị UTPKTBN bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và điều trị đích. Chỉ định điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp và toàn trạng bệnh nhân… 1.1.4.1. Phẫu thuật Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị tốt nhất cho các bệnh nhân có ung thư còn ở một bên lồng ngực và có thể cắt bỏ được. Ở giai đoạn I và II, khi các tổn thương chưa ăn lan quá các hạch lympho phế quản phổi, hầu như việc cắt bỏ luôn được thực hiện. Hiện nay có nhiều mâu thuẫn liên quan đến xử lý hạch N2. Đối với giai đoạn IIIA cắt được, hóa trị dẫn đầu hoặc bổ trợ sau mổ, có xạ trị thêm hay không đã cải thiện tiên lượng các bệnh nhân. Các ung thư giai đoạn IIIB với hạch N3 hoặc u T4 có xâm lấn tim, mạch máu lớn, không mổ được. Tương tự là các ung thư phổi có tràn dịch màng phổi ác tính hay có các hạt đối bên M1a hoặc di căn xa M1b thì không mổ được. Tuy nhiên di căn đơn độc tới não hay thượng thận được cắt bỏ BN có thể sống lâu hơn. Hiện nay cắt thùy phổi là phẫu thuật chuẩn giúp cắt bỏ hoàn toàn khối u. Nếu u ăn lan qua rãnh liên thùy thì có thể cắt thùy với cắt phân thùy, cắt hai thùy hoặc cắt phổi. Gần đây, xuất hiện khuynh hướng cắt phân thùy đối với tổn thương nhỏ, hạch không di căn ung thư [7, 9]. 1.1.4.2. Xạ trị Xạ trị là phương pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lượng cao chiếu vào tổn thương với mục đích tiêu diệt tế bào bệnh tại khối u, hạch hoặc điều trị tạm thời giảm đau. Tùy theo tình trạng người bệnh, người ta có thể dùng xạ trị đơn thuần hay kết hợp trước, trong và sau phẫu thuật hay phối hợp với hóa chất. Xạ trị triệt căn với các u nhỏ giai đoạn sớm. Xạ trị triệu chứng với u to, xâm lấn thành ngực. Trong UTP cần phải chiếu xạ vào khối u, hạch rốn phổi. Tuy nhiên, điều trị UTP bằng tia là một thách thức do khối u thường rộng, hình thù không đều, di động theo nhịp thở và nằm sát với các mô lành quyết định sinh tồn. Tổn thương mô phổi lành do bức xạ thường gặp và được phân làm độc tính sớm hay muộn. Sau xạ trị, chức năng phổi được cải thiện vì khối u teo bớt, nhất là các u vùng trung tâm vốn chèn ép đường thở. Tuy nhiên chức năng hô hấp thường giảm đi. Độc tính xạ trên thực quản và tim cũng rất đáng quan tâm [7, 12]. 8 1.1.4.3. Hóa trị Điều trị hóa chất là phương pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tế bào ung thư và thải loại chúng ra khỏi cơ thể, thông qua phản ứng hủy tế bào và độc với tế bào. Hóa chất thường được chỉ định: Giai đoạn IV, IIIB, IIIA; trường hợp chống chỉ định hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật, tia xạ. Trong thực tế, hoá trị có thể tiến hành đơn thuần hoặc kết hợp với phẫu thuật (hoá trị tiền phẫu, hoá trị hậu phẫu), hoá trị kết hợp với xạ trị (hoá xạ trị đồng thời, hoá xạ trị xen kẽ). Như vậy hoá trị có thể là điều trị triệt căn, điều trị bổ trợ (Adjuvant chemotherapy), điều trị tân bổ trợ (Neoadjuvant chemotherapy) hoặc điều trị triệu chứng (Palliative chemotherapy) khi bệnh đã ở giai đoạn muộn. Liệu pháp hóa chất thường được sử dụng tốt nhất trong thể UTPTBN, có khả năng kéo dài thời gian sống cho người bệnh. UTPKTBN rất ít đáp ứng với hóa chất và kháng thuốc nhanh chóng. Phác đồ kết hợp dựa trên platinum đã trở thành chuẩn để điều trị các UTPKTBN tiến triển. Các hóa chất được sử dụng nhiều nhất là: gemcitabin, docetaxel, paclitaxel, vinorelbin, pemetrexed…kết hợp với cisplatin hoặc carboplatin. Tuy nhiên, hóa chất điều trị ung thư cũng gây ra những ảnh hưởng không tốt cho người bệnh nhất là đối với tủy xương. Ngoài ra khi điều trị kéo dài và liều cao cũng có thể gây nên tình trạng độc tế bào. Hiện nay, các kỹ thuật y học hạt nhân đã có những bước tiến vượt bậc trong việc tiên lượng khả năng đáp ứng với hóa chất cũng như đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị với UTP [12, 14]. 1.1.4.4. Điều trị đích Điều trị đích là phương pháp tác động vào các phân tử đích đặc hiệu cần thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển của tế bào ung thư. Ngày nay nhiều đích mới đã được phát hiện, đặc biệt là các thuốc có trọng lượng phân tử nhỏ, chất ức chế Tyrosine Kinase của các thụ thể trên bề mặt tế bào nhằm phá vỡ đường truyền tín hiệu nội bào. Các thuốc nhóm phân tử nhỏ có ưu điểm là sử dụng đường uống, ít TDKMM hơn hóa chất, đặc biệt là trên tủy xương nhưng phải dùng hàng ngày, chi phí điều trị cao và chỉ có hiệu quả trong trường hợp có đột biến nhạy cảm với thuốc. EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) là một yếu tố phát triển biểu bì bộc lộ quá mức trong UTP, một số thuốc ức chế EGFR có kết quả rất tốt trên lâm sàng là erlotinib và gefitinib. Các nghiên cứu cho thấy các TKI này đã làm tăng tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống thêm khoảng 3 - 6 tháng, hơn nữa cải thiện chất lượng cuộc sống cao hơn so với hóa trị đơn thuần. TKI kết hợp với hóa trị điều trị bước 1 cho UTBM tuyến 9 giai đoạn tiến triển có đột biến EGFR, hoặc bước 2 sau khi đã kháng với hóa trị bước 1 [16, 31]. 1.2. Tổng quan về pemetrexed 1.2.1. Đặc tính dược lực học Pemetrexed là một chất ức chế chuyển hóa tương tự folat, có tác dụng nhờ phá vỡ các quá trình chuyển hóa chủ yếu phụ thuộc folat cần thiết cho sự sao chép tế bào. Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed ức chế thymidylat synthase (TS), dihydrofolat reductase (DHFR), và glycinamid ribonucleotid formyltransferase (GARFT), là những enzym phụ thuộc folat chủ chốt đối với sinh tổng hợp của thymidin và các purin nucleotid. Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bào bởi cả các hệ thống chất mang folat khử và vận chuyển protein gắn kết folat màng. Một khi ở trong tế bào, pemetrexed được chuyển đổi nhanh và với hiệu suất cao thành các dạng polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase. Các dạng polyglutamat được giữ trong tế bào và còn là những chất ức chế TS và GARFT mạnh hơn. Sự đa glutamat hóa là một quá trình phụ thuộc vào thời gian và nồng độ xảy ra trong các tế bào ung thư, và ở mức độ hạn chế hơn, trong các mô bình thường. Các chất chuyển hóa polyglutamat được cho là có thời gian bán thải nội bào gia tăng dẫn đến sự kéo dài tác dụng của thuốc trong các tế bào ung thư [25]. 1.2.2. Đặc tính dược động học Hấp thu: Đặc tính dược động học của pemetrexed sau khi dùng đơn liều, với các liều dao động từ 0,2 đến 838 mg/m2 khi truyền tĩnh mạch trên 10 phút được đánh giá trên 426 bệnh nhân ung thư với nhiều loại khối u rắn khác nhau. Tổng diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) tăng tương ứng với liều dùng. Phân bố: Pemetrexed có thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 16,1 lít. Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed gắn kết với protein huyết tương khoảng 81%. Sự gắn kết này không bị ảnh hưởng bởi mức độ suy thận. Chuyển hóa và thải trừ: Pemetrexed được chuyển hóa không đáng kể và thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, 70 đến 90% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng 24 giờ sau khi sử dụng thuốc. Độ thanh thải giảm và AUC tăng khi chức năng 10