Tài liệu Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem tại bệnh viện e

VN U an dP ha rm ac y, ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC ed ici ne NGUYỄN HỮU HẢI ol of M KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN E Co py rig ht @ Sc ho KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2019 VN U ed ici ne an dP ha rm ac y, ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC M NGUYỄN HỮU HẢI ho ol of KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN E ht @ Sc KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH DƯỢC HỌC Co py rig KHÓA: QH.2014Y NGƯỜI HƯỚNG DẪN: Ths. HOÀNG MINH TUẤN TS. NGUYỄN TRUNG NGHĨA Hà Nội – 2019 LỜI CẢM ƠN VN U Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: ThS. Hoàng Minh Tuấn - Giảng viên Khoa Y Dược - Đại học Quốc Gia Hà Nội. rm ac y, TS. Nguyễn Trung Nghĩa - Trưởng khoa dược - Bệnh viện E. Là những người thầy đã tận tình chỉ bảo, dìu dắt, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài này. dP ha Tôi xin gửi lời cảm ơn tới: ed ici ne Tôi xin chân thành cảm ơn: an Ban giám hiệu, các bộ môn, các phòng ban cùng toàn bộ thầy cô tại Khoa Y Dược- Đại học Quốc Gia Hà Nội đã cho tôi điều kiện để học tập, rèn luyện để tôi có kiến thức và những kỹ năng cần thiết để thực hiện khóa luận này. Bệnh viện E, đặc biệt là chị Nguyễn Thu Hà và phòng kế hoạch tổng hợp và phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án đã cho phép tôi được thu thập dữ liệu bệnh án và chỉ bảo tôi tận tình cách thu thập số liệu. M Tôi cũng gửi lời cảm ơn tới: ol of Những bạn trong nhóm nghiên cứu đã đồng hành với tôi thu thập số liệu và chia sẻ giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Co py rig ht @ Sc ho Cuối cùng tôi muốn gửi lời cảm ơn tới: Người thân, bạn bè đã luôn luôn động viên tôi những lúc khó khăn trong quá trình học tập và làm việc. Hà Nội tháng 5 năm 2019 Sinh Viên Nguyễn Hữu Hải Diện tích đường cong dưới KSĐ Kháng sinh đồ KS Kháng sinh VK Vi khuẩn KKS Kháng kháng sinh DHP-1 Dehydropeptidase-I PPPs Penicillin-binding proteins Co py rig ht @ Sc ho ol of M ed ici ne an dP ha rm ac y, AUC VN U DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Bảng 1.1 Chỉ định, liều dùng của Meropenem Bảng 1.2 Chỉ định, liều dùng của Imipenem + Cilastatin rm ac y, Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi VN U DANH MỤC BẢNG Bảng 3.2 Thời gian nằm viện và thời gian sử dụng Carbepenem Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng thuốc theo nhóm bệnh Bảng 3.5 Các vi khuẩn được phân lập dP ha Bảng 3.4 Đặc điểm bệnh mắc kèm mẫu nghiên cứu Bảng 3.7 Chức năng thận của bệnh nhân an Bảng 3.6 Các kháng sinh phối hợp với Meropenem ed ici ne Bảng 3.8 Hiệu chỉnh liều ở trẻ em và người suy giảm chức năng thận. DANH MỤC HÌNH Hình 3.1 Phân bố sử dụng Carbapenem theo giới tính M Hình 3.2 Phân bố sử dụng Carbapenem theo khoa of Hình 3.3 Đặc điểm sử lựa chọn kháng sinh theo thời điểm có kết quả kháng sinh đồ ol Hình 3.4 Phác đồ có Imipenem Co py rig ht @ Sc ho Hình 3.5 Phác đồ Meropene VN U Mục lục ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ........................................................................... 3 rm ac y, 1.1. Kháng sinh carbapenem .................................................................... 3 1.1.1. Cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng ................................................. 3 1.1.2. Dược động học ................................................................................. 4 1.1.3. Phổ tác dụng .................................................................................... 5 dP ha 1.1.4. Chỉ định, liều dùng, đường dùng .................................................... 6 1.2. Kháng kháng sinh carbapenem ........................................................... 8 1.2.1. Thực trạng ....................................................................................... 8 an 1.2.2. Cơ chế kháng kháng sinh carbapenem .......................................... 9 ed ici ne CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..... 11 2.1. Đối tượng nghiên cứu ......................................................................... 11 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 11 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 11 M 2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu ....................................................... 11 2.2.3.Nội dung nghiên cứu ...................................................................... 12 of 2.2.4.Xử lý số liệu ..................................................................................... 13 ol CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 14 ho 3.1. Kết quả thực trạng sử dụng carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn. .......................................................................................................... 14 Sc 3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới tính ................................................................. 14 ht @ 3.1.2. Thời gian nằm viện và thời gian sử dụng kháng sinh ................. 15 3.1.3. Tình hình sử dụng Carbapenem tại một số khoa tại bệnh viện E ................................................................................................................... 16 rig 3.1.4. Chỉ định sử dụng carbapenem theo nhóm bệnh chẩn đoán vào viện ............................................................................................................ 17 Co py 3.1.5. Đặc điểm vi khuẩn được phân lập ................................................ 19 3.1.6. Đặc điểm kháng thuốc ................................................................... 20 3.1.7. Sử dụng Carbapenem theo thời điểm có kết quả kháng sinh đồ . 20 3.1.8. Vị trí của carbapenem trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn. ...... 21 VN U Các kháng sinh phối hợp trong phác đồ điều trị ................................. 22 3.2. Đặc điểm sử dụng thuốc ở trẻ em và bệnh nhân suy giảm chức năng thận .................................................................................................... 22 rm ac y, 3.2.1. Đặc điểm chức năng thận.............................................................. 22 3.2.2. Hiệu chỉnh liều ở trẻ em và người suy giảm chức năng thận ..... 23 Chương IV. BÀN LUẬN............................................................................... 26 dP ha 4.1. Mô tả thực trạng sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện E ........................................................................................................... 26 4.1.1. Đặc điểm về giới tính, giới tính ..................................................... 26 an 4.1.2. Phân bố sử dụng carbapenem theo bệnh chẩn đoán vào viện, và khoa khám bệnh ...................................................................................... 26 4.1.3. Vi khuẩn được phân lập. ............................................................... 27 ed ici ne 4.1.4. Đặc điểm kháng thuốc của vi khuẩn. .............................................. 27 4.1.5. Đặc điểm về sử dụng Carbapenem ................................................ 28 4.2. Đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng của bệnh nhân có chức năng thận suy giảm và bệnh nhân nhi tại Bệnh viện E ................. 28 M 4.2.1. Đặc điểm người bệnh suy giảm chức năng thận. ........................ 28 of 4.2.2. Hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân nhi và bệnh nhân suy giảm chức năng thận.................................................................................................. 29 ol TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 32 Co py rig ht @ Sc ho PHỤ LỤC ....................................................................................................... 35 ĐẶT VẤN ĐỀ dP ha rm ac y, VN U Kháng sinh là phát minh rất quan trọng từ những năm 1940 của nền y học hiện đại. Đây là nhóm thuốc rất quan trọng, được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh. Sau gần 80 năm phát triển, các nhà khoa học vẫn tìm kiếm, nghiên cứu, khám phá ra kháng sinh mới, kháng sinh thế hệ sau mạnh hơn thế hệ trước. Tuy nhiên, tình trạng lạm dụng, sử dụng kháng sinh không hợp lý đã gây ra hiện tượng kháng kháng sinh. Khả năng kháng thuốc của vi khuẩn ngày càng đáng báo động. Kháng kháng sinh đã trở thành một trong những mối đe dọa hàng đầu đối với sức khỏe toàn cầu và sự phát triển. Mức độ nguy hiểm của kháng kháng sinh tăng lên ở tất cả các nơi trên thế giới. Vấn đề kháng thuốc làm giảm khả năng điều trị các bệnh nhiễm trùng của kháng sinh hiện nay. ho ol of M ed ici ne an Hiện nay, trong danh mục thuốc kháng sinh đang sử dụng tại các bệnh viện. Nhóm kháng sinh carbapenem thuộc họ kháng sinh beta-lactam được các nhà quản lý dược xếp vào nhóm kháng sinh dự phòng và được chỉ định sử dụng khi người bệnh bị nhiễm khuẩn nặng đến rất nặng, hoặc khi các thuốc kháng sinh khác bị đề kháng. Nhóm thuốc này được coi là biện pháp cuối cùng khi không còn sự lựa chọn nào khác để chống lại vi khuẩn. Nhóm kháng sinh này là lựa chọn lý tưởng để điều trị các bệnh nhiễm trùng bệnh viện nghiêm trọng bao gồm nhiễm trùng huyết vì phổ kháng khuẩn đặc biệt rộng và hiệu quả điều trị cao của thuốc. Vì vậy, phân tích và đánh giá việc sử dụng kháng sinh carbapenem tại các bệnh viện là rất cần thiết, đặc biệt trong bối cảnh kháng kháng sinh đang là một vấn đề lớn trong ngành y tế Việt Nam. Co py rig ht @ Sc Trong những năm gần đây nhiều nghiên cứu về thực trạng sử dụng kháng sinh nói chung và carbapenem nói riêng đã được thực hiện tại nhiều bệnh viện của Việt Nam. Tuy nhiên, cho đến hiện tại chưa có nghiên cứu về việc sử dụng kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện E, một trong những bệnh viện đa khoa trung ương hạng I trực thuộc Bộ Y Tế tại Việt Nam. Theo nghiên cứu mới nhất, carbapenem ( gồm Imipenem và Meropenem) là 1 trong những kháng sinh nhóm beta lactam được sử dụng nhiều nhất trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện E [8]. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinhcarbapenem tại Bệnh viện E” với những mục tiêu: 1. Mô tả thực trạng sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện E. 1 Co py rig ht @ Sc ho ol of M ed ici ne an dP ha rm ac y, VN U 2. Đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện E trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận trong mẫu nghiên cứu . 2 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN VN U 1.1. Kháng sinh carbapenem 1.1.1. Cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng ed ici ne an dP ha rm ac y, Về cấu trúc: Carbapenem là dẫn xuất của thienamycin có cấu trúc gần giống Penicillin. Trong cấu trúc của pennicilli, nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng 5 cạnh của penicillin được thay thế bằng nhóm Methylen (CH2) và sự xuất hiện nối đôi trong vòng pentagonal sẽ có được cấu trúc của carbapenem [2]. Penicillin ol of M Carbapenem Meropenem. C17H25N3O5S ho Imipenem. C12H17N3O4S.H2O Sc Về cơ chế tác dụng: py rig ht @ Tương tự penicillin, carbapenem là nhóm chất thuộc họ kháng sinh betalactam diệt khuẩn theo cơ chế gắn kết và ức chế hoạt động của các Transpeptidase, còn được gọi là PBPs (penicillin-binding proteins). Enzyme này rất cần thiết, tham gia vào quá trình tổng hợp Peptidoglycan (thành phần chính của vách tế bào), do đó thuốc có tác dụng ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn, làm tế bào vi khuẩn chết đi [2]. Co Mỗi carbapenem có ái lực riêng biệt trên các loại PBPs khác nhau (PBP1a, PBP1b, PBP2, PBP3…). Do đó hiệu lực kháng khuẩn của mỗi carbapenem là khác nhau và khác với những beta-lactam khác [15]. 3 1.1.2. Dược động học VN U Hấp thu rm ac y, Nhóm kháng sinh carbapenem tan tương đối trong nước, tan nhẹ trong etanol. Tuy nhiên không có khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa nên được sử dụng bằng đường tiêm truyền tĩnh mạch chậm [2][17]. dP ha Ở người bình thường, khỏe mạnh khi sử dụng imipenem bằng đường truyền tĩnh mạch trong thời gian 30 phút với liều 0.5g nồng độ đỉnh của Imipenem (Cmax) là 42,54-54,32mg/ml. Nếu tiêm truyền tĩnh mạch trong 2 tiếng với liều 0,5g hoặc 1g thì nồng độ đỉnh đạt tương ứng là 19,41-23,89mg/ml và 38,1849,64mg/ml [18]. ed ici ne an Đối với Meropenem khi truyền tĩnh mạch liều 500mg, 1000mg và 2000 mg trong thời gian 30 phút cho giá trị Cmax trung bình tương ứng khoảng 23mg, 49mg và 115 g/ml, giá trị AUC tương ứng là 39,3g.h/ml, 62,3g.h/ml và 153 g.h/ml [12]. Phân bố ol of M Imipenem khuyếch tán tốt vào trong nhiều mô và tổ chức cơ thể (mô màng phổi, dịch khớp, mô xương…). Thuốc qua được nhau thai và thấm qua dịch não tủy ở mức độ trung bình [2]. Thể tích phân bố của imipenem cũng giống với kháng sinh β-lactam khác - khoảng 0,25 L/kg. Khả năng liên kết với protein huyết tương của imipenem là 20% [11][18]. ht @ Sc ho Liên kết protein huyết tương trung bình của meropenem là khoảng 2% và không phụ thuộc vào nồng độ. Cũng giống như Imipenem, Meropenem được chứng minh có khả năng thâm nhập tốt vào một số chất dịch và mô cơ thể (bao gồm: phổi dịch tiết phế quản, dịch mật, dịch não tủy, mô phụ khoa, da, fascia, cơ và dịch màng bụng). Thể tích phân phối trung bình xấp xỉ 0,25 L/kg [12]. rig Chuyển hóa Co py Imipenem được chuyển hóa ở thận. Tuy nhiên, trong ống thận có enzyme DHP-1, khi tương tác làm mất tác dụng của thuốc nên chế phẩm kháng sinh Imipenem phải được kết hợp với cilastatin để ức chế enzyme DHP-1 [11][18]. Meropenem được chuyển hóa bằng cách thủy phân vòng beta-lactam tạo ra chất chuyển hóa không hoạt động vi sinh. Theo nghiên cứu in vitro, meropenem 4 bền hơn với men DHP-I của con người so với imipenem nên không phải sử dụng chất ức chế enzym DHP-I trong chế phẩm thuốc [12][20]. VN U Thải trừ rm ac y, Thời gian bán thải trong huyết tương của imipenem khoảng 1 giờ, ở bệnh nhân có chức năng thận suy giảm thời gian bán thải có thể tăng lên 2-3h. Xấp xỉ 70% lượng kháng sinh imipenem được phát hiện trong nước tiểu trong vòng 10 giờ ở dạng còn hoạt tính. Chỉ 1% liều dùng imipenem bài tiết vào mật và thải trừ qua phân [11][18]. ed ici ne an dP ha Meropenem có thời gian bán thải tương đối giống Imipenem, tăng lên ở trẻ em và người suy thận chủ yếu được bài tiết qua thận. Khoảng 70% (50-75%) liều được bài tiết dưới dạng không đổi trong vòng 12 giờ, nồng độ trong nước tiểu được duy trì ở mức 10µg/ml trong 5 giờ khi tiêm liều 1g. Hơn 28% được phục hồi dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt động vi sinh. Thuốc thải trừ qua phân chỉ khoảng 2% liều dùng [12][20]. 1.1.3. Phổ tác dụng of M Nhóm Carbapenem là kháng sinh diệt khuẩn có phổ kháng khuẩn rộng nhất hiện nay. Thuốc có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn gram âm và gram dương, vi khuẩn ưa khí và kỵ khí, các vi khuẩn tiết ra ra β-lactamase kể cả chủng kháng methicilin [2][3][4][5]. ho ol Trên cầu khuẩn Gram dương: Staphylococcus (vi khuẩn có khả năng kháng meticilin), Strepococcus (kể cả nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus [2]. Sc Trên cầu khuẩn Gram âm: Neisseria [2]. [2] ht @ Trên trực khuẩn Gram dương: Clostridium, Listeria monocytogenes ... py rig Trên trực khuẩn Gram âm: H.Influenzae, E.coli, Klebsiella, Proteus mirablis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P.aeruginosa [2]. Co So với Imipenem, Meropenem có phổ tác dụng gần tương tự Imipenem, có tác dụng trên P.aeruginosa tốt hơn. Đặc biệt một số chủng kháng imipenem, Meropenem vẫn cho tác dụng [4]. 5 1.1.4. Chỉ định, liều dùng, đường dùng dP ha rm ac y, VN U Meropenem được bào chế dưới dạng bột pha tiêm hoặc truyền tĩnh mạch. Meropenem được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân trên 3 tháng tuổi. Trẻ em dưới 3 tháng tuổi không nên sử dụng meropenem vì độ an toàn, hiệu quả và liều dùng chưa được kiểm chứng. Trẻ em từ 3 tháng đến 11 tuổi cần được hiệu chỉnh liều. Tuy nhiên, nếu trẻ em trong nhóm tuổi này có cân nặng từ 50kg trở lên thì liều dùng tương đương với người lớn. Bệnh nhân suy gan và người già sử dụng meropenem không cần phải hiệu chỉnh liều dùng. Phụ nữ có thai hoặc cho con bú không nên sử dụng meropenem. Bệnh nhân suy thận sử dụng meropenem cần được hiệu chỉnh liều dùng tương ứng với độ thanh thải creatinine của bệnh nhân [4][5][20]. Chi tiết về chỉ định, liều dùng của meropenem được mô tả tại Bảng 1.1. of M ed ici ne an Cũng giống như Meropenem imipenem được bào chế dưới dạng bột pha tiêm hoặc truyền tĩnh mạch. Imipenem – Cilastatin là kháng sinh được chỉ định cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng đến rất nặng. Thuốc có hiệu quả điều trị trên nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau [21]. Liều dùng imipenem hàng ngày nên dựa trên loại nhiễm trùng và dựa trên mức độ nhạy cảm của mầm bệnh và chức năng thận của bệnh nhân [21]. Xem thêm Bảng 1.1. Bảng 1.1. Chỉ định, liều dùng của Meropenem [4][5][20]]21]. ol Khoảng Liều dùng (tiêm/truyền tĩnh cách mạch) đưa liều (giờ) Sc ho Chỉ định ht @ Người lớn, trẻ Trẻ em 3 em ≥12 tuổi tháng-11 tuổi Co py rig Meropenem Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng (CURB65 = 2 - 5 điểm), nghi do Pseudomonas 1g 20mg/kg Viêm phổi bệnh viện nhẹ và vừa (có nguy cơ nhiễm vi 500mg 10mg/kg 1g 20mg/kg khuẩn đa kháng) Viêm phổi bệnh viện nặng phải điều trị tích cực 6 8 10 hoặc 20mg/kg Nhiễm trùng phế quản phổi trong xơ nang 2g 40mg/kg Giãn phế quản cấp tính tại bệnh viện, chưa có kháng sinh đồ 1 hoặc 2g 20 hoặc 40mg/kg Tràn mủ màng phổi do nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện, 1 hoặc 2g 20 hoặc 40mg/kg 1 hoặc 2g 20 hoặc 40mg/kg Nhiễm trùng đường tiết niệu 500mg hoặc 1g phức tạp 10 hoặc 20mg/kg rm ac y, an dP ha chưa có kết quả kháng sinh đồ Nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm khuẩn 10 hoặc 20mg/kg Nhiễm trùng nội và sau sinh 500mg hoặc 1g 10 hoặc 20mg/kg Nhiễm trùng da và mô mềm 500mg hoặc 1g phức tạp 10 hoặc 20mg/kg M ed ici ne Nhiễm trùng trong ổ bụng 500mg hoặc 1g phức tạp 2g 40mg/kg Nhiễm khuẩn đường mật (lựa chọn số 2) 1g 20mg/kg Áp xe gan do vi khuẩn (lựa chọn số 2) 1g 20mg/kg 1g 20mg/kg Viêm phúc mạc 1g 20mg/kg Sốt giảm bạch cầu hạt trung tính 1g 20mg/kg Sc ho ol of Viêm màng não do vi khuẩn cấp tính ht @ Viêm tụy cấp có nhiễm khuẩn, chưa có kháng sinh đồ Người lớn, trẻ Trẻ em 1 đến em ≥12 tuổi 11 tuổi py rig VN U Viêm phổi liên quan đến máy 500mg hoặc 1g thở Co Imipenem + Nhiễm khuẩn mắc phải bệnh viện, khi chưa có kết quả Cilastatin kháng sinh đồ 7 0.5-1g 15-25 mg/kg tiêm truyền 6 50mg/kg/ngày tĩnh mạch mỗi 6 giờ Viêm phổi do Pseudomonas 1g Tràn màng phổi Vi khuẩn Gram-âm Đường ruột họ Enterobacteriaceae 500 mg/lần rm ac y, Nhiễm khuẩn huyết 2-4g/ngày 1g/lần dP ha Burkholderia Pseudomallei Áp xe gan Nhiễm khuẩn đường mật Viêm tụy có nhiễm khuẩn 6 8 1-2g/ lần 12 1g hoặc 0.5g 12 250mg 6 1g 8 500mg 6 M Người bệnh sốt giảm bạch cầu hạt trung tính 6 12 ed ici ne Viêm bể thận cấp 8 1-2g/lần an Viêm phúc mạc 12 VN U Đợt cấp COPD mức độ nặng và nguy kịch ol 1.2.1. Thực trạng of 1.2. Kháng kháng sinh carbapenem ht @ Sc ho Trong những năm trở lại đây có nhiều nghiên cứu về thực trạng sử dụng carbapenem tại nhiều bệnh viện tại nước ta. Và kết quả cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của vi khuẩn đối với Carbapenem đã giảm so với trước. Kháng kháng sinh ngày càng có những diễn biến phức tạp với các chủng vi khuẩn gram âm như Enterobacteriaceae, K. pneumoniae, P. aeruginosa và A. baumannii [7][9]. Co py rig Đặc biệt với A. baumannii, một căn nguyên nhiễm trùng bệnh viện hàng đầu hiện nay thì tỷ lệ kháng thuốc của chủng vi khuẩn này ngày càng lớn. Cụ thể là với hơn 3000 chủng A. baumannii phân lập được tại 7 bệnh viện lớn, đại diện cho 3 miền Bắc, Trung, Nam tại Việt Nam. Kết quả cho thấy vi khuẩn này đã có tỷ lệ kháng thuốc cao với hầu hết các kháng sinh thông thường dùng trong bệnh viện (tỷ lệ kháng thuốc trên 70% ở 13 trên tổng số 15 loại kháng sinh được thử 8 nghiệm). Trong đó tỷ lệ kháng với nhóm carbapenem với 2 đại diện imipenem và meropenem lần lượt là: 76,5% và 81,3% [6]. 1.2.2. Cơ chế kháng kháng sinh carbapenem an 1.2.2.1. Ức chế bằng enzyme dP ha rm ac y, VN U Tại các khoa hồi sức tích cực, vấn đề này còn nan giải hơn. Nơi đây tập trung những bệnh nhân nặng nhất, qua nhiều khoa điều trị. Tại các tỉnh phía Nam, tỉ lệ E.coli (vi khuẩn đường ruột) kháng kháng sinh lên tới 74,6%, tỉ lệ kháng kháng sinh của chủng vi khuẩn gây K.pneumoniae với nhiều loại kháng sinh lên tới gần 60%. Trong đó, nhóm kháng sinh carbapenem, nhóm kháng sinh mạnh nhất hiện nay cũng có tỉ lệ bị kháng thuốc lên tới 50%. Đặc biệt là các vi khuẩn gram âm mang gen kháng thuốc như β-lactamase thì tình trạng kháng thuốc ngày càng khó lường [6][20]. ed ici ne Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn đối với carbapenem là do vi khuẩn sản xuất ra enzym β-lactamase được gọi là carbapenemase. Enzym này có khả năng làm bất hoạt carbapenem cùng với các kháng sinh beta-lactam khác bằng cách phân hủy vòng beta-lactam (Đây là cấu trúc rất quan trọng để thuốc có thể gắn vào đích tác dụng trên thành tế bào của vi khuẩn) [13]. Sc ho ol of M Hiện nay, cơ chế kháng thuốc này phổ biến nhất trên lâm sàng vì các enzyme này thủy phân hoàn toàn hoặc gần như hoàn toàn vòng beta-lactam trong cấu trúc hóa học của thuốc. Điều này gây ra nồng độ ức chế tối thiểu carbapenem (MIC) cao. Các enzym này được mã hóa bởi các gen có thể chuyển đổi theo chiều ngang bởi plasmid hoặc transpose (từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác), từ đó càng có nhiều chủng vi khuẩn kháng carbapenem hơn [13][16]. ht @ 1.2.2.2. Giảm tính thấm của tế bào VK Co py rig Các VK là các vi sinh vật đơn bào: màng tế bào chất phân cách tế bào chất với môi trường bên ngoài. Các VK gram âm có thêm một vỏ bên ngoài, gọi là thành ngoài, có tác dụng như một hàng rào che chở cho các PBP nằm ở bên trong. Chất dinh dưỡng và KS phải đi ngang qua lớp vỏ này để thấm vào bên trong VK, theo cách thức khuyến tán thụ động ngang qua các kênh (lỗ nhỏ). Sự giảm tính thấm của tế bào làm giảm lượng KS đi vào bên trong đến đích tác dụng, nguyên nhân do biến đổi tính thấm lớp màng bên trong hoặc bên ngoài VK. 9 VN U Sự biến đổi các lỗ của lớp thành tế bào VK gram âm có thể làm giảm hoặc ngăn cản sự khuyếch tán của KS vào vị trí tác dụng. Cơ chế đề kháng này là cơ chế đặc hiệu khi một KS chỉ dùng riêng một loại lỗ [14][16]. dP ha rm ac y, Các đột biến giảm kích thước lỗ hoặc giảm số lượng các lỗ là nguyên nhân quan trọng làm tăng đề kháng KS hiện nay. Ngoài ra tính thấm của tế bào VK còn có mối liên quan nhất định đến sự tổng hợp enzyme β-lactamases. Nhiều chủng VK chỉ trở nên đề kháng khi xảy ra đồng thời hai hiện tượng trên. Cụ thể, với VK Enterobacter và VK Serratia, sự đề kháng với imipeneme là do sự biến đổi đồng thời tính thấm tế bào và tăng tổng hợp các men carbapenemase ở nhiễm sắc thể [14][16]. 1.2.2.3. Biến đổi vị trí gắn kết ed ici ne an Biến đổi các protein liên kết với Carbapenem: Giảm ái lực của các PBPs với các thuốc nhóm Carbapenem có thể do đột biến gene ở nhiễm sắc thể, hoặc do mắc phải gene bên ngoài có các PBPs mới. Cơ chế này thường gặp với các cầu khuẩn gram dương, như S.aureus và S.pneumonia, nhưng rất hiếm gặp ở VK gram âm. Trong số các VK gram âm, cơ chế đề kháng này được thấy ở VK Neisseria và hiếm gặp hơn ở Haemophilus influenza [13]. M 1.2.2.4. Bơm đẩy Co py rig ht @ Sc ho ol of Một cơ chế kháng carbapenem cũng rất phổ biến khác là việc loại bỏ carbapenem ra khỏi không gian periplasmic sau khi vào. Các hệ thống bơm efflux bao gồm một chất vận chuyển protein của màng tế bào chất, một protein liên kết periplasmic và một porin màng ngoài có chức năng điều khiển cơ chế này. Năng lượng mà bơm efflux sử dụng dưới dạng động lực proton để vận chuyển các loại thuốc và các chất khác ra khỏi tế bào VK. Đây là cơ chế quan trọng gắn liền với hiện tượng đa kháng thuốc (MDR) [13]. 10 CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VN U 2.1. Đối tượng nghiên cứu rm ac y, - Tiêu chuẩn lựa chọn: tất cả hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện E có chỉ định sử dụng kháng sinh carbapenem từ ngày 01-01-2018 đến 30 06 -2018. - Tiêu chuẩn loại trừ: các trường hợp sử dụng kháng sinh carbapenem nhưng không tìm thấy bệnh án tại phòng lưu trữ của bệnh viện và các trường hợp sử dụng carbapenem dưới 3 ngày. dP ha 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu an Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu bệnh án của bệnh nhân nội trú có chỉ định sử dụng kháng sinh carbapenem. ed ici ne 2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu Các bước tiến hành nghiên cứu như sau: M Trích xuất dữ liệu 146 bệnh án được chỉ định carbapenem tại Khoa Dược ol of Loại trừ 19 bệnh án không phù hợp tiêu chuẩn lựa chọn Xử lý, phân tích số liệu rig ht @ Sc ho Thu thập thông tin từ 127 bệnh án được lựa chọn vào phiếu thu thập thông tin Co py Dựa trên dữ liệu của Khoa Dược Bệnh viện E, chúng tôi lập danh sách các bệnh nhân được chỉ định carbapenem. Từ danh sách này, chúng tôi trích xuất hồ sơ bệnh án của bệnh nhân tại Phòng kế hoạch tổng hợp của Bệnh viện E để tiến hành nghiên cứu. Thông tin của từng bệnh nhân sẽ được thu thập theo mẫu phiếu 11 tại Phụ lục 1. Sau khi có danh sách bệnh án chúng tôi tiến hành thu thập thông tin bệnh án tại kho lưu trữ hồ sơ. VN U 2.2.3.Nội dung nghiên cứu an dP ha Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới tính, cân nặng Bệnh được chẩn đoán khi nhập viện, bệnh mắc kèm Số ngày nằm viện, số ngày sử dụng carbapenem Chức năng thận của bệnh nhân (nếu có) VK gây bệnh Chỉ định dùng kháng sinh carbapenem ban đầu Chỉ định dùng kháng sinh carbapenem thay thế Chỉ định các kháng sinh phối hợp Liều dùng, khoảng cách đưa liều Hiệu chỉnh liều với trẻ em, người già Hiệu chỉnh liều với bệnh nhân suy thận Đường dùng ed ici ne - rm ac y, Mục tiêu 1. Mô tả thực trạng sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện E. of M Mục tiêu 2. Đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng của kháng sinh carbapenem đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận trong mẫu nghiên cứu tại Bệnh viện E. ho ol Để đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng của carbapenem, chúng tôi xây dựng tiêu chuẩn đánh giá dựa trên những tài liệu sau Co py rig ht @ Sc - Hướng dẫn sử dụng kháng sinh 2015, do Bộ Y tế ban hành kèm theo Quyết định số 708/QĐ-BYT ngày 02-03-2015. - PGS.TS. Nguyễn Đạt Anh (2016), Hướng dẫn điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm, NXB Y học, Hà Nội. - Hướng dẫn sử dụng thuốc tại Danh mục thuốc điện tử của Anh (The electronic Medicines Compendium (eMC) - https://www.medicines.org.uk/emc/) - Hướng dẫn sử dụng thuốc tại Danh mục thuốc được phê duyệt của Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US Food and Drug Administration FDA https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/) 12 2.2.4.Xử lý số liệu Co py rig ht @ Sc ho ol of M ed ici ne an dP ha rm ac y, VN U Số liệu sau khi thu thập sẽ được nhập, xử lí và tính toán bằng phần mềm Microsoft Excel 2016. Các phương pháp thống kê y học được sử dụng để phân tích số liệu. 13