Tài liệu Freeđặc điểm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ nhũ nhi

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Xuất huyết giảm tiểu cầu là một trong những bệnh rối loạn chảy máu thường gặp nhất trong các bệnh máu và cơ quan tạo máu, đứng đầu trong các bệnh rối loạn cầm máu. Xuất huyết giảm tiểu cầu có thể là tiờn phỏt hoặc thứ phát. Xuất huyết giảm tiểu cầu tiờn phỏt hay còn gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn hay xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (ITP), là một bệnh đặc trưng bởi sự giảm số lượng tiểu cầu do tiểu cầu bị phá hủy sớm ở ngoại vi vì tự kháng thể, đời sống tiểu cầu ngắn, có kháng thể kháng tiểu cầu trong huyết tương, tăng mẫu tiểu cầu trong tủy xương Nếu xuất huyết giảm tiểu cầu là một triệu chứng của một bệnh nào đó thì được gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu thứ phát Xuất huyết giảm tiểu cầu tiờn phỏt cú hai thể cấp tính và mạn tính. Thể cấp tính được xác định bằng thời gian giảm tiểu cầu dưới 6 thỏng, cũn thể mạn tính là thời gian xuất huyết do giảm tiểu cầu kéo dài trên 6 tháng. Xuất huyết giảm tiểu cầu là một bệnh lý thường gặp ở trẻ em. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi của trẻ song phổ biến nhất ở trẻ từ 2-5 tuổi. Xuất huyết giảm tiểu cầu tiờn phỏt ở trẻ em thường có biểu hiện cấp tính, lành tính, thuyên giảm hoàn toàn 80-90% sau 6 thỏng dự cú hay không điều trị [7,24]. Theo Sandler S.G (2008) Ở Hoa Kỳ tỷ lệ mắc là 5/100000 trẻ mỗi năm , phần lớn ITP ở trẻ em là cấp tính, thường nhẹ. Tỷ lệ xuất huyết nặng là 0.5-1% và một nửa số đó là tử vong. Hầu hết các ITP ở trẻ em là cấp tính và bắt đầu sau một vài tuần sau các bệnh do virus đã phục hồi. ITP trẻ em được ghi nhận là biến chứng sau nhiễm trùng EBV, CMV, thủy đậu, sởi, Rubella, các virus viêm gan( A,B,C), sau nhiễm trùng dường hô hấp trên, viêm dạ dày 2 ruột. ITP thoáng qua được báo cáo có liên quan đến tiêm chủng virus giảm độc tính, virus sống [26] Theo nghiên cứu của Corri Black và cộng sự (2002), ITP trẻ em ở Vương quốc Anh là 4/100000 trẻ/ năm và thường nhẹ mặc dù cũng có ca tử vong xảy ra. ITP ở trẻ 13-24 tháng chiếm 0.9/10000 năm, tìm thấy sự gia tăng nguy cơ gấp 6 lần ITP ở trẻ 13-24 tháng trong vòng 6 tuần sau tiêm phòng MMR ( sởi, quai bị, Rubella) và 7/8 trường hợp xảy ra giữa tuần thứ 2 và tuần thứ 4 sau khi tiêm phòng [13] Theo nghiên cứu của Shahid Ahmed và cộng sự (2004) thì có đến 75% ITP ở trẻ em thường xuất hiện sau một nhiễm trùng virus hoặc tiêm chủng , phần lớn là nhiễm trùng đường hô hấp trên. Huyết thanh chẩn đoán xác định nhiều virus liên quan đến ITP ở trẻ em như là sởi, thủy đậu, quai bị, Rubella, EBV, CMV...[ 27] Ở Việt Nam, tại Bệnh viện nhi Trung ương, xuất huyết giảm tiểu cầu chiếm 12.8% trong các bệnh về máu và cơ quan tạo máu, đứng đầu trong các bệnh về rối loạn cầm máu tại Bệnh viện nhi Trung ương [6]. Ở TPHCM, bệnh chiếm tỷ lệ từ 33% đến 39% các bệnh huyết học điều trị nội trú mỗi năm tại hai Bệnh viện Nhi đồng 1 và Bệnh viện Nhi đồng 2. Bệnh xảy ra quanh năm, nhưng ở trẻ nhũ nhi thường gặp nhiều hơn vào thời điểm giao mùa giữa mưa và khô và ở tháng 1-2 [4]. Bệnh có thể phân thành 2 nhóm khác biệt: ở trẻ nhũ nhi và trẻ lớn. Gần đây, thực tế lâm sàng cho thấy xuất huyết giảm tiểu cầu ở trẻ dưới một tuổi có chiều hướng gia tăng, với mức độ xuất huyết thường nặng, khởi phát cấp tính rầm rộ. Bệnh có liên quan đến vấn đề nhiễm trùng, chủng ngừa hoặc bệnh lý bào thai . Trên 81% trẻ bị xuất huyết giảm tiểu cầu sau chích ngừa hay nhiễm siêu vi. Loại chủng ngừa ghi nhận nhiều nhất là viêm gan siêu vi B, kế đến là 3 bại liệt, bạch hầu… Thời gian từ lúc chủng ngừa đến khi phát bệnh khoảng 19 ngày. Gần một nửa số trẻ nhũ nhi xuất huyết giảm tiểu cầu khởi phát sau khi nhiễm siêu vi khoảng 6 ngày. Chiếm tỷ lệ cao trong nhóm này là do viêm hô hấp trên [4]. Bệnh viện nhi Trung ương chưa có đề tài nghiên cứu nào về bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu ở trẻ nhũ nhi và liên quan của bệnh với tiền sử nhiễm virus và tiêm chủng. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài đặc điểm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ nhũ nhi với mục tiêu: 1. Nghiên cứu nguyên nhân đi kèm với xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ nhũ nhi 2. Nghiên cứu đặc điểm xuất huyết, diễn biến và đáp ứng với điều trị của xuất huyết giảm tiểu cầu ở trẻ nhũ nhi 4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. ĐỊNH NGHĨA Xuất huyết giảm tiểu cầu tiờn phỏt đặc trưng bởi sự giảm số lượng tiểu cầu ( <150G/l ) do tiểu cầu bị phá hủy sớm ở ngoại vi vì tự kháng thể, biểu hiện lâm sàng là xuất huyết dưới da đa hình thái và xuất huyết nhiều vị trí (da, niêm mạc, nội tạng ), đời sống tiểu cầu ngắn, có kháng thể kháng tiểu cầu trong huyết tương, tăng mẫu tiểu cầu trong tủy xương 1.2. SƠ LƯỢC LỊCH SỬ BỆNH Năm 1735, xuất huyết giảm tiểu cầu tiờn phỏt được mô tả đầu tiên bởi Werlhof và còn được gọi là bệnh Werlhof mô tả ở một thiếu nữ với các triệu chứng: ban xuất huyết, chảy máu cam, rong kinh tự phát và vài tuần sau tự khỏi Năm 1880, L Brohn thông báo về sự thiếu hụt tiểu cầu trong máu ngoại vi của những bệnh nhân mắc chứng bệnh như Werlhof mô tả. Từ đó khái niệm mới của bệnh được gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu ở máu ngoại vi Năm 1916, Kasnelson đã mô tả trường hợp cắt lách thành công đầu tiên trong điều trị XHGTC tại Prague Năm 1950, đã có rất nhiều bằng chứng lâm sàng về cơ chế sinh lý miễn dịch học của XHGTC tiờn phỏt Năm 1951, Harrington chứng minh rằng sau khi truyền huyết tương của bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu cho những người tình nguyện thì thấy người nhân bị giảm tiểu cầu nặng một cách nhanh chóng nhưng chỉ thoáng qua. Ông cũng là người đưa ra giả thuyết có cơ sở chứng minh XHGTCTP là 5 một bệnh tự miễn, gây nên do có kháng thể kháng tiểu cầu trong huyết tương người bệnh [16] Năm 1982, Van Leeuwen và cộng sự đã đưa ra những bằng chứng đầu tiên về tự kháng thể trong xuất huyết giảm tiểu cầu mạn tính Năm 1987, hai xét nghiệm mới ra đời đã có thể khảo sát được cả tự kháng thể lien quan đến tiểu cầu và tự kháng thể tự do trong huyết tương. Những điều này là những bằng chứng cơ bản cho sự hiểu biết nguyên nhân của xuất huyết giảm tiểu cầu là do tự kháng thể tiểu cầu Ngày nay những tiến bộ về miễn dịch học đã chứng minh cơ chế tự miễn trong sinh bệnh học XHGTCTP. Có rất nhiều công trình nghiên cứu sâu hơn về lĩnh vực miễn dịch và về cơ chế bệnh sinh [ 19,23,25] Năm 1997, Callea-V và cộng sự nghiên cứu về miễn dịch tế bào ở những trẻ XHGTCTP và cho thấy những thay đổi về miễn dịch tế bào ở bệnh nhân XHGTCTP 1.3. DỊCH TỄ HỌC 1.3.1. Trên thế giới Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát là một trong những bệnh rối loạn chảy máu thường gặp ở trẻ em với tần suất ước tính khoảng 46 trường hợp mới mắc trên 100.000 trẻ em hàng năm [19]. Năm 1977, Lusher và Lyer nghiên cứu về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và điều trị 305 trẻ XHGTCTP đã đưa ra kết luận rằng XHGTCTP có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhưng hay gặp ở trẻ 2-9 tuổi, không có sự khác biệt về giới và bệnh thường xảy ra vào mùa đụng xuõn [23] Năm 1998, theo Paul Imbach 80-90% trẻ em bị XHGTCTP có giai đoạn chảy máu thoáng qua, vài ngày hay vài tuần, thường hết trong vòng 6 tháng. 6 Tỷ lệ mắc bệnh như nhau giữa hai giới nam và nữ. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất từ 2-5 tuổi [25] Theo YuWaye – Chu (2000) ở Mỹ, ITP là một trong những bệnh phổ biến nhất trong các bệnh rối loạn cầm máu ở trẻ em với tỷ lệ lưu hành là 38/100.000 trẻ mỗi năm. Bệnh thường phổ biến vào cuối mùa đông, mùa xuân và tỷ lệ mắc của nam và nữ là như nhau [31] Theo nghiên cứu của Corri Black và cộng sự (2002), ITP trẻ em ở Vương quốc Anh là 4/100000 trẻ/ năm và thường nhẹ mặc dù cũng có ca tử vong xảy ra. ITP ở trẻ 13-24 tháng chiếm 0.9/10000 năm và XHGTCTP ở trẻ nhỏ có liên quan chặt chẽ với vắc xin kết hợp sởi-quai bị-Rubella (MMR) trong vòng 6tuần sau khi tiêm [13] Theo Sandler S.G (2008) ở Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc hàng năm của ITP là 5/100000 trẻ em, tỷ lệ xuất huyết nặng là 0.5-1% và một nửa số đó là tử vong [26] Theo Jason Glauz (2009) tỷ lệ ITP ở trẻ em là 2-5/100000 trẻ/năm, tỷ lệ chảy máu não là 0.2-1% [20] Nhiều tác giả đã ghi nhận mối liên quan giữa XHGTCTP ở trẻ nhỏ với tiêm chủng vắc xin và tình trạng nhiễm khuẩn trước đó mà phổ biến là nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, ITP trẻ em được ghi nhận là biến chứng sau nhiễm trùng EBV, CMV, thủy đậu, sởi, Rubella, các virus viêm gan( A,B,C), sau nhiễm trùng dường hô hấp trên, viêm dạ dày ruột. ITP thoáng qua được báo cáo có liên quan đến tiêm chủng virus giảm độc tính, virus sống [4,13,26,27] Nghiên cứu của Buchanan GR và Kuhne T cho thấy tiền sử nhiễm khuẩn gặp ở 60.2% ở trẻ 1-10 tuổi và 52% ở trẻ dưới 1 tuổi, 41.2% ở trẻ trên 10 tuổi […8] 7 1.3.2. Tại Việt Nam: Ở Việt Nam, theo tác giả Nguyễn Công Khanh, bệnh có tỷ lệ lưu hành khá lớn là 1/10000 trẻ/năm, chiếm 39.9% các bệnh rối loạn đông cầm máu nhập viện nhi Trung ương ( 1981-1990 ) [6]. Còn theo tác giả Phi Nga, có tới 59.8% bệnh nhi XHGTCTP trong tổng số trẻ bị rối loạn đông cầm máu nhập viện ( 1991-1998 ) Theo Nguyễn Công Khanh, tỷ lệ có tiền sử nhiễm khuẩn là từ 50-80%, trong đó phổ biến nhất là nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, ngoài ra tình trạng nhiễm lạnh, nhiễm độc, thay đổi thời tiết cũng là yếu tố thuận lợi để bệnh phát sinh [6] Tại TPHCM, theo tác giả Trần Văn Bình tại trung tâm huyết học và truyền máu nghiên cứu trên 302 bệnh nhân XHGTCTP từ 1990-1994 cho thấy số trẻ em mắc bệnh chiếm 41.8%, lứa tuổi 1-10 tuổi mắc bệnh cao nhất, tuổi trung binh là 3 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 1.06 [3] Năm 2003, theo tác giả Lê Thị Ngọc Dung, tỷ lệ XHGTCTP ở trẻ nhũ nhi là 34% so với tất cả trường hợp XHGTC nhập khoa, tỷ lệ nam/nữ là 1.53 Bệnh xảy ra quanh năm nhưng hay gặp nhất là cuối đông và đầu xuân [4] Yếu tố mùa, yếu tố nhiễm khuẩn và yếu tố tuổi có mối liên quan đến bệnh XHGTCTP 1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH Các quan điểm về cơ chế bệnh sinh trước kia cho rằng XHGTCTP có tính chất di truyền và gia đình. Ngày nay những tiến bộ về miễn dịch huyết học đó giỳp chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế tự miễn trong sinh bệnh học của XHGTCTP. Người ta đã tìm thấy trong huyết tương người bệnh có tự kháng thể đặc hiệu kháng tiểu cầu. Như vậy có thể nói bệnh XHGTCTP là bệnh do sản xuất tự kháng thể đặc hiệu gắn kết với các tiểu cầu và sau đó tiểu cầu bị loại ra khỏi máu bởi hệ thống lưới nội mô mà chủ yếu là tại lách 8 1.4.1. Vai trò của tự kháng thể kháng tiểu cầu Năm 1951, Harringtin chứng minh rằng sau khi truyền huyết tương của bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu cho những người tình nguyện thì thấy người nhân bị giảm tiểu cầu nặng một cách nhanh chóng nhưng chỉ thoáng qua. Ông cũng là người đưa ra giả thuyết có cơ sở chứng minh XHGTCTP là một bệnh tự miễn, gây nên do có kháng thể kháng tiểu cầu trong huyết tương người bệnh Sau này nhiều tác giả cũng đã chứng minh được sự có mặt của kháng thể kháng tiểu cầu trong XHGTCTP Các tự kháng thể chống glycoprotein tiểu cầu là do một dòng lympho bào B phát triển bất thường sinh ra. Trong máu và lách của bệnh nhân XHGTCTP người ta tìm thấy sự gia tăng tế bào B CD5+ là những tế bào có khả năng sản xuất ra tự kháng thể kháng tiểu cầu 1.4.2. Vai trò của lách Năm 1916, Kasnelson đã mô tả trường hợp cắt lách thành công đầu tiên trong điều trị XHGTCTP Một nghiên cứu khác cũng đã chỉ ra vai trò quan trọng của lách trong bệnh XHGTCTP Người ta đó xỏc định lách sản sinh ra một lượng lớn kháng thể IgG đặc hiệu với tiểu cầu. Các kháng thể IgG này gắn trên bề mặt tiểu cầu, tiểu cầu có gắn kháng thể IgG ( PAIgG ) bị thực bào ở lỏch. Cỏc kháng thể kháng tiểu cầu đặc hiệu với kháng nguyên tiểu cầu thuộc loại glycoprotein (GP) IIb/III, GPIb/Ĩ, GPV. Lách vừa là nơi sản sinh một lướng lớn kháng thể vừa là nơi thực bào tiểu cầu có gắn kháng thể. Điều đó giải thích tại sao cắt lách có hiệu quả đối với XHGTCTP. Tuy nhiên tiểu cầu còn bị phá hủy ở một số nơi khác 9 của hệ thống liờn vừng nội mô, do đó sau cắt lách đời sống tiểu cầu vẫn ngắn và một số trường hợp không có kết quả 1.5. LÂM SÀNG Đặc điểm xuất huyết của bệnh XHGTCTP tùy thuộc vào mức độ giảm tiểu cầu. Giảm tiểu cầu được định nghĩa khi số lượng tiểu cầu < 150G/l, tuy vậy triệu chứng xuất huyết chỉ xuất hiện khi số lượng tiểu cầu <100G/l. Triệu chứng chảy máu đầu tiên phổ biến nhất thường là mảng bầm tím dưới da hoặc chấm nốt xuất huyết ngoài da. Xuất huyết thường đa hình thái như chấm, nốt, mảng bầm tím. Tính chất xuất huyết thường tự nhiên hay sau một sang chấn nhỏ như tiêm truyền. Chảy máu niêm mạc, đỏi mỏu, chảy máu đường sinh dục, xuất huyết nóo…..thường xảy ra khi số lượng tiểu cầu < 10G/l Bệnh XHGTCTP có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, song phổ biến nhất ở trẻ 2-8 tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh giữa 2 giới gần tương đương. Có thể gặp có tiền sử nhiễm virus 2-4 tuần trước khi có biểu hiện bệnh ( 30-50%) Biểu hiện lâm sàng chính của XHGTCTP là xuất huyết, với các đặc điểm sau: - Xuất huyết dưới da đa hình thái với hình thái chấm xuất huyết, nốt xuất huyết và mảng bầm tím với các lứa tuổi khác nhau. Xuất huyết thường thấy ở mặt trước chi dưới hoặc ở da phủ trên mặt xương như da phủ xương sườn, xương vai,cẳng chõn, vựng xương mu hoặc ở thân mình - Xuất huyết niêm mạc có thể thấy chấm xuất huyết dưới màng tiếp hợp, vòm khẩu cái, chảy máu mũi, niêm mạch lợi, đường tiêu hóa. Nụn mỏu và đại tiện phân đen không phổ biến. Với trẻ gái có thể biểu hiện đa kinh, rong kinh - Xuất huyết ở các nội tạng có thể ở: + Hệ thống thần kinh trung ương, là một biến chứng nặng, trước đó bệnh nhân thường đau đầu, hoa mắt, chóng mặt rồi chảy máu cấp nội sọ 10 + Xuất huyết võng mạc + Xuất huyết tiêu hóa + Chảy máu ở tai giữa, ít phổ biến, dẫn đến khó nghe + Tụ máu ở cơ sâu và chảy máu khớp, tuy ít gặp, thường là đặc điểm xuất huyết do rối loạn các yếu tố đụng mỏu, song có thể xảy ra sau khi tiêm bắp, chấn thương Trong đó xuất huyết nội tạng là một trong những biến chứng nặng nề nhất của XHGTCTP. Xuất huyết nội sọ xảy ra khoảng 0.5-1% ở trẻ em XHGTCTP nằm viện và tử vong khoảng 1/3 - Có thể có thiếu máu, mức độ thiếu máu phụ thuộc vào mức độ xuất huyết. Có trường hợp thiếu máu rất nặng do xuất huyết tiêu hóa nặng hoặc chảy máu âm đạo kéo dài. - Gan, lách, hạch thường không to, lách to gặp <10% trường hợp. Nếu lách to nhiều cần phân biệt với các bệnh khỏc cú lỏch to khác như lơxemi, cường lách, nhiễm khuẩn. 1.6. TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG 1.6.1. Công thức máu ngoại biên, huyết đồ - Số lượng tiểu cầu giảm: Số lượng tiểu cầu được định nghĩa là giảm khi tiểu cầu < 150G/l. Những triệu chứng xuất huyết nặng như chảy máu niêm mạc, đỏi mỏu, chảy máu sinh dục, xuất huyết nóo…. Thường xảy ra khi số lượng tiểu cầu < 20G/l đặc biệt là với SLTC < 10G/l - Thể tích trung bình tiểu cầu ( MPV ) tăng, bình thường MPV là 8.9±1.5àm3 , tiểu cầu bất thường về hình thái và kích thước - Độ tập trung tiểu cầu bình thường hoặc giảm 11 - Đời sống tiểu cầu ngắn rõ rệt. Đánh ấu tiểu cầu bằng Cr 51 thấy đời sống tiểu cầu dưới 3 ngày, có khi đời sống tiểu cầu giảm còn 1-4 giờ trong khi đời sống tiểu cầu bình thường từ 5-7 ngày - Số lượng bạch cầu cũng như công thức bạch cầu bình thường. Đôi khi có thể tăng bạch cầu ưa axit - Hồng cầu, huyết sắc tố giảm tỷ lệ thuận với tình trạng xuất huyết 1.6.2. Tủy đồ - Xét nghiệm tủy đồ không phải là một xét nghiệm bắt buộc đối với những bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng và triệu chứng điển hình của bệnh XHGTCTP. Một nghiên cứu trên 127 trẻ đã được chẩn đoán lâm sàng là XHGTCTP và được làm xét nghiệm tủy đồ người ta tìm thấy 5 trong số các bệnh nhân này ( 4%) tủy đồ có những tế bào bất thường không tương thích với chẩn đoán là XHGTCTP. So vậy tất cả các bệnh nhân XHGTCTP có biểu hiện lâm sàng bất thường cần phải được thăm khám kỹ càng. Điều quan trọng nữa là xột nghiờm tủy đồ cần được chỉ định cho những bệnh nhân đã được chẩn đoán XHGTCTP mà thất bại trong điều trị sau 3-6 tháng - Xét nghiệm tủy đồ trong bệnh XHGTCTP cho thấy cỏc dũng tế bào tủy bình thường. Mẫu tiểu cầu tăng với nhiều mẫu tiểu cầu chưa trưởng thành, thường là ở các giai đoạn MTC chưa sinh tiểu cầu. Nhiều mẫu tiểu cầu ưa base, ít mẫu tiểu cầu có hạt sinh tiểu cầu. Hình thái mẫu tiểu cầu bình thường Số lượng và hình thái dòng hồng cầu và bạch cầu bỡnh thường.Dũng hồng cầu có thể tăng sinh khi mất máu nhiều. Có thể gặp 25% trường hợp có tăng bách cầu ái toan 1.6.3. Xét nghiệm đụng mỏu 12 - Thời gian chảy máu kéo dài, thời gian đụng mỏu bình thường - Xét nghiệm đụng mỏu toàn bộ: Thời gian Prothrombin ( PT ), Thời gian hoạt hóa thromboplastin một phần (APTT), fibrinogen đều bình thường Nghiệm pháp tiêu thụ prothrombin kém Co cục mỏu: kộm hoặc không co Một số trường hợp cần thiết có thể làm xột nghiờm thăm dò đánh giá chức năng tiểu cầu như độ ngưng tập tiểu cầu, độ dính tiểu cầu 1.6.4. Một số xét nghiệm có thể loại trừ xuất huyết giảm tiểu cầu thứ phát - Tủy đồ - Nghiệm pháp Coombs - Kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng DNA, C3, C4, CD50 - Chức năng gan , thận - Virus EBV,CMV,HIV, parvovirus 1.6.5. Kháng thể kháng tiểu cầu 1.7. CHẨN ĐOÁN VÀ TIẾN TRIỂN 1.7.1. Chẩn đoán Chẩn đoán XHGTCTP là một chẩn đoán loại trừ trong đó chủ yếu dựa vào các triệu chứng xuất huyết cổ điển và số lượng tiểu cầu ngoại biên giảm 13 * Về lâm sàng: Triệu chứng xuất huyết đa hình thái. Thường không có triệu chứng thực thể nào khác, không có gan, lách, hạch to. Có thể có thiếu máu nhưng tỷ lệ thuận với tình trạng mất máu * Về cận lâm sàng: - Chỉ có tiểu cầu ngoại biên giảm mà không có biểu hiện bất thường về hồng cầu và bạch cầu. - Tủy đồ ( nếu có ): mẫu tiểu cầu bình thường hoắc tăng về số lượng. Dòng hồng cầu và dòng bạch cầu bình thường Cần loại trừ các nguyên nhân giảm tiểu cầu thứ phát như: cường lách, thiếu máu tan máu do bệnh mao mạch, giảm tiểu cầu do nguyên nhân tại thuốc, do các bệnh nhiễm trùng, bệnh hệ thống, nhiễm virus EBV, parvovirus, HIV, suy tủy, bệnh bạch cầu cấp… Cần chẩn đoán phân biệt giảm tiểu cầu tiờn phỏt và thứ phát, cấp tính và mạn tính, bệnh do chất lượng tiểu cầu ( các rối loạn chức năng tiểu cầu di truyền: bệnh suy nhược tiểu cầu Glanzmann, hội chứng Bernard- Soulier, bệnh Von-Willebrand). Các bệnh do rối loạn chức năng tiểu cầu mắc phải 1.7.2. Tiến triển XHGTCTP ở trẻ em thường là diễn biến cấp tính, thuyên giảm hoàn toàn từ 80-90% trong vòng 6 tháng đầu. Thời gian tiểu cầu trở về bình thường khoảng từ 2-8 tuần, 50% số lượng bệnh nhõn hồi phục một cách tự phát, số lượng tiểu cầu trở về bình thường trong vòng 4 tuần. Những bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tồn tại dai dẳng 3-6 tháng cần phải được làm thêm xét nghiệm thăm dò cận lâm sàng khác để loại trừ các bệnh khỏc. Cú khoảng 1020% số bệnh nhân trở thành mạn tính. Một số yếu tố nguy cơ trở thành mạn tính như trẻ gái, tuổi >7 tuổi, có tiền sử nhiễm khuẩn trước đú…. 1.8. ĐIỀU TRỊ 14 Vấn đề điều trị XHGTCTP ở trẻ em là một vấn đề còn được tranh luận rất nhiều. Có nhiều quan điểm điều trị khác nhau của các tác giả được đưa ra. Một số tác giả khuyến cáo cần phải điều trị sớm cho trẻ XHGTCTP, một số các tác giả lại đưa ra khuyến cáo chỉ điều trị khi SLTC < 20G/l hoặc khi cú cỏc dấu hiệu lâm sàng nặng nề như chảy máu niêm mạc, chảy máu tiêu hóa, chảy máu sinh dục hoặc có nguy cơ xuất huyết não. Có rất nhiều thuốc và biện pháp điều trị được lựa chọn để điều trị XHGTCTP. Tuy nhiên thuốc thường được lựa chọn để điều trị ban đầu trong XHGTCTP là corticosteroid và gamma globulin truyền tĩnh mạch. Ngoài ra còn một số biện pháp điều trị khác được áp dụng trên thế giới như: sử dụng anti-D, dexamethason, rituxiamb, cắt lách, truyền khối tiểu cầu….Bờn cạnh đó cần lưu ý các biện pháp điều trị hỗ trợ như: hạn chế hoạt động của trẻ, tránh sử dụng các thuốc có hoạt tính kháng tiểu cầu như aspirin, các kháng viêm nonsteroid khỏc, cỏc chất có hoạt tính khỏng đụng 1.8.1. Liệu pháp Corticosteroid Hàng thập kỷ nay corticosteroid được coi như thuốc lựa chọn đầu tiên trong điều trị XHGTCTP. Cơ chế :  Ức chế thực bào các tiểu cầu có gắn kháng thể ở lách, làm kéo dài đời sống tiểu cầu  Cải thiện sức bền mao mạch làm cải thiện cơ cấu tiểu cầu  Ức chế sinh kháng thể tiểu cầu Liều lượng và thời gian:  Prednisolon 2mg/kg, 10-20 ngày,sau đó giảm liều trong 1-2 tuần và ngừng thuốc, thường thì sau vài tuần tiểu cầu tăng nhanh, nhất là với thể cấp tính 15  Nếu không có đáp ứng, hoặc sau khi có đáp ứng tiểu cầu lại giảm trở lại khi ngừng thuốc, có thể cho lại một đợt prednisolon trong 4 tuần lễ, sau khi đã ngừng thuốc 1 tháng  Trường hợp nặng dùng Methylprednisolon ( Solu-medrol) 500mg/m2/ngày, trong 5 ngày, gây đáp ứng nhanh hơn steroid thông thường  Thông thường, ít sử dụng steroid kéo dài đối với xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát. Dùng steroid liều cao hay kéo dài có thể làm tiểu cầu giảm kéo dài và ức chế sinh tiểu cầu 1.8.2. Liệu pháp gamma globulin truyền tĩnh mạch Năm 1981, Imbach và cộng sự đã chứng minh rằng truyền IVIG tĩnh mạch có thể làm tang SLTC ở những bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn. Năm 1994, Blanchette và cộng sự đã chỉ ra rằng truyền IVIG tĩnh mạch có hiệu qur làm tăng SLTC ở hơn 80% bệnh nhi và có hiệu quả nhanh hơn steroid hoặc không điều trị gì. Liệu pháp này được khuyến cáo dùng trong điều trị cấp cứu cho những bệnh nhân bệnh nặng không thuyên giảm hoặc không đáp ứng với steroid hoặc những bệnh nhân có xuất huyết nặng nề. Nó cũng rất có giá trị trong điều trị cấp cho những bệnh nhân cần thiết phải phẫu thuật hoặc nhổ răng nhưng không nên áp dụng cho những bệnh nhân mà chỉ có triệu chứng xuất huyết đơn thuần 16 Cơ chế:     Làm nghẽn thụ thể Fc hệ thống liờn vừng-nội mụ Giảm sinh tự kháng thể Bảo vệ tiểu cầu và /hay mẫu tiểu cầu với kháng thể tiểu cầu Thanh thải nhiễm virus kéo dài do truyền kháng thể đặc hiệu Chỉ định:  Giảm tiểu miễn dịch ở trẻ sơ sinh và dưới 2 tuổi, điều trị steroid không đáp ứng  Điều trị xen kẽ với điều trị corticosteroid  Điều trị cấp cứu cho những bệnh nhân bệnh nặng, những bệnh nhân có xuất huyết nặng nề  Nó cũng rất có giá trị trong điều trị cấp cho những bệnh nhân cần thiết phải phẫu thuật hoặc nhổ răng Liều lượng và thời gian:  Với xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát cấp tính: liều toàn bộ 2g/kg cho như sau: 0.4g/kg/ngày, trong 5 ngày, hay 1g/kg/ngày, trong 2 ngày Với trẻ dưới 2 tuổi nờn dựng phương pháp trong 5 ngày tốt hơn  Với xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát mạn tính: Khởi đầu IVIG liều 1g/kg/ngày trong 2 ngày, sau đó cho liều theo chu kỳ 0.4 - 1g/kg, phụ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân, duy trì tiểu cầu ở giới hạn an toàn ( > 30G/l )  Xen kẽ dùng corticosteroid kết hợp với IVIG. Đáp ứng với IVIG: 80% có đáp ứng ban đầu với IVIG. So với điều trị steroid đáp ứng với điều trị IVIG nhanh hơn, xuất huyết giảm nhanh, tiểu cầu tăng nhanh Độc tính của IVIG: 17  Đau đầu sau tiêm IVIG, xảy ra ở 20% bệnh nhân, thường thoáng qua, nhưng có thể nặng. Trường hợp đau đầu nhiều có thể cho dexamethason 0.15-0.3mg/kg cơ thể, tiêm tĩnh mạch  Sốt và rét run: gặp 1-3% bệnh nhân, có thể cho acetaminophen 10-15mg/kg, 4 giờ/lần nếu cần, và diphenhydramin 1mg/kg. 6-8 giờ/lần nếu cần, để giảm nguy cơ và giảm nhẹ tình trạng bệnh  Phản vệ xảy ra ở bệnh nhân thiếu IgA, vỡ đó cú kháng thể IgA tác động với lượng nhỏ IgA có trong sản phaamr gamma globulin  Thiếu máu tan máu Coombs dương tính vỡ cú kháng thể nhóm máu ( aanti-A, anti- B, anti- D) có trong IVIG  Nguy cơ viêm gan C ( HCV ) 1.8.4. Điều trị phối hợp steroid và gamma globulin tĩnh mạch Chỉ định khi: ○ Chảy máu nhiều ở niêm mạc ○ Xuất huyết nhiều nơi ○ Có triệu chứng chảy máu trong, nhất là chảy máu nội sọ ○ Làm tăng nhanh tiểu cầu trên 30G/l hay để chuẩn bị phẫu thuật ○ Trường hợp cấp cứu có thể phối hợp bằng Solu-medrol 500mg/m2 da 1.8.5. Điều trị bằng Anti- RhD Cơ chế: Truyền tĩnh mạch anti-RhD cho người có hồng cầu RhD dương sẽ gây ra một tình trạng tan máu thoáng qua. Cùng với tác động thanh thải miễn dịch với hồng cầu có gắn kháng thể, anti-D còn làm kéo dài đời sống tiểu cầu ở bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát. Cơ chế tác động hữu hiệu của anti-D tĩnh mạch trong giảm tiểu cầu tự phát là làm nghẽn thụ thể Fc của tế 18 bào liờn vừng – nội mô, 80-85% bệnh nhân nhận anti-D liều 50àg/kg, tiểu cầu tăng thêm 20G/l trong vòng 2 ngày. Dùng anti-D sau 48 giờ tiểu cầu mới tăng, nen điều trị anti-D không thích hợp với điều trị cấp cứu. Những bệnh nhân chưa cắt lách đáp ứng tốt hơn với anti-RhD tiêm tĩnh mạch so với bệnh nhân đã cắt lách. Bussel và cộng sự cho rằng anti-D làm nghẽn thụ thể Fc của tế bào liờn vừng nội mô ở ngoài lách kém hơn, vì anti-RhD cố định bổ thể không đủ Liều lương: Điều trị anti-RhD chỉ có hiệu quả với người RhD dương tính Liều anti-RhD tiêm tĩnh mạch ban đầu là 50àg/kg cơ thể, tiêm trong 3-5 phút. Nên kiểm tra số lượng tiểu cầu và hemoglobin sau khi tiêm một tuần lễ, không nên kiểm tra sớm trước 3-4 ngày. Nếu tiểu cầu tăng, rồi lại giảm xuống 30G/l, có thể cho điều trị lại. Nếu hemoglobin chỉ giảm hơn trước khi tiêm 1g/dl hay ít hơn, có thể tăng liều tới 70-80àg/kg Tiêm nhắc lại anti-RhD cách quãng 3-8 tuần, để duy trì tiểu cầu trên 30G/l Tác dụng phụ của anti-D: ○ Sốt ○ Rét run ○ Đau đầu ○ Hạ hemoglobin và hematocrit do tan máu liên quan với anti-D, Coombs dương tính, thường là tan máu ngoài mạch ○ Phản ứng quá mẫn, phản ứng phản vệ cấp có thể có nhưng hiếm ○ Nguy cơ lây truyền nhiễm virus rất hiếm xảy ra 19 1.8.6. Điều trị bằng Vinca alkaloid  Vincristin 0.02mg/kg ( tối đa 2mg ) tĩnh mạch, tuần 1 lần x 4 tuần  Vinblastin 0.1mg/kg ( tối đa 10mg ), tĩnh mạch, tuần 1 lần x 4 tuần Với bệnh nhân có đáp ứng với Vincristin và Vinblastin, tiểu cầu tăng nhanh, trở về giới hạn bình thường. Để duy trì số lượng tiểu cầu ở giới hạn an toàn, cần tiêm nhắc lại sau 2-3 tuần lễ. Nếu sau 4 tuần điều trị không có đáp ứng nên ngừng điều trị, dùng biện pháp khác  Danazol: là một androgen Liều dùng: 300-400mg/m2/ngày, uống trong 2-3 tháng Tác dụng phụ: trứng cá, rậm lông, tăng cân, độc với gan Có thể phối hợp với Vinblastin có kết quả  Azathioprin Cơ chế: Ức chế miễn dịch đối với một số bệnh tự miễn như XHGTCTP Liều lượng: 1-5mg/kg/ngày, có thể phải điều trị 3-6 tháng để có đáp ứng tối đa Tác dụng phụ: giảm bạch cầu trung tính nhẹ, ít có nguy cơ bị bệnh ác tính thứ phát so với cyclophosphamid  Cyclophosphamid Cơ chế tương tự như Azathioprin Liều lượng: 1-2mg/kg/ngày, uống, thường sau 2-10 tuần lễ có đáp ứng tăng tiểu cầu Tác dụng phụ: Ức chế tủy xương, rụng tóc, độc với gan, viêm bàng quang chảy máu, lơxemi cấp ( biến chứng chậm ) 20  Cyclosporine Cyclosporin A ( CSA ) làm ức chế miễn dịch tế bào, được sử dụng để điều trị XHGTCTP thể kháng thuốc Liều lượng: 5mg/kg/ngày, kéo dài vài tháng, sau 2-4 tuần có đáp ứng tăng tiểu cầu Tác dụng phụ: giảm magie máu, cao huyết áp, nhiễm độc gan, thận, độc tính chậm gây ác tính hóa thứ pháp  α- Interferon được sử dụng để điều trị XHGTCTP thể kháng thuốc có hiệu quả Cơ chế tác dụng còn chưa biết rõ, trong ống nghiệm Interferon ức chế tế bào B, ức chế globulin miễn dịch Liều lượng: 2-3x106 đơn vị/m2, tiờm cách ngày, 12 liều, có đáp ứng vào ngày 8-21 Tác dụng phụ: Đỏ tại chỗ tiêm, đau đầu, hội chứng giống cúm (sốt, đau mình mẩy), độc với gan, ức chế tủy