Tài liệu đánh giá tác dụng điều trị của viên nang cứng giáng chỉ tiêu khát linh trên bệnh nhân rối loạn lipid máu có đái tháo đường týp 2

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn chuyển hoá lipid gắn liền với bệnh lý mạch máu, đặc biệt là bệnh lý mạch vành. Điều hoà các rối loạn lipid máu có tác dụng cải thiện rõ rệt tiên lượng bệnh lý tim mạch ở bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) [1]. Ngày nay, bệnh ĐTĐ gia tăng hàng năm theo sự phát triển của đời sống kinh tế xã hội. Theo thống kê của Hiệp hội đái tháo đường quốc tế IDF (International Diabetes Federation), năm 2013 thế giới có 382 triệu người mắc bệnh ĐTĐ týp 2 và dự đoán sẽ tăng lên 592 triệu người trong năm 2035 [2]. Bệnh ĐTĐ xảy ra khắp các châu lục, thường là ĐTĐ týp 2, đặc biệt ở các nước phát triển. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh tăng nhanh nhất là các nước thuộc châu Phi và châu Á, dự báo tới năm 2030 số bệnh nhân ĐTĐ chủ yếu ở hai châu lục này [3]. Trong ĐTĐ, tăng glucose máu và RLLPM có tăng LDL-C, tăng tỷ lệ triglycerid (TG), giảm HDL-C máu là những rối loạn chuyển hoá đan xen có nguy cơ rất cao gây VXĐM và những hậu quả xấu đối với hệ tim mạch. Kiểm soát glucose máu và điều trị các RLLPM cho bệnh nhân ĐTĐ có thể giảm được nguy cơ tiến triển của các biến chứng đặc biệt giảm một cách đáng kể nguy cơ các bệnh mạch vành và tỷ lệ tử vong do mạch vành. Do vậy, nhu cầu các thuốc YHHĐ hay YHCT nhằm kiểm soát glucose máu, điều trị RLLPM, phòng ngừa các biến chứng và hạn chế tác dụng phụ của thuốc càng ngày càng trở nên cấp thiết hơn. Y học hiện đại (YHHĐ) đã đi sâu nghiên cứu tìm ra nhiều loại thuốc điều trị RLLPM cho bệnh nhân ĐTĐ, tuy nhiên vẫn còn nhiều hạn chế do hầu hết còn có những biến chứng khi dùng thuốc kéo dài [4],[5]. Hiện nay, việc tiếp tục nghiên cứu tìm ra các thuốc mới điều trị ĐTĐ và RLLPM, phòng ngừa các biến chứng vẫn đang là vấn đề quan tâm của hàng đầu của các nhà khoa học. Các nhà nghiên cứu lâm sàng về y học cổ truyền (YHCT) phương Đông nhận thấy chứng RLLPM và chứng đàm thấp có nhiều điểm tương đồng, có thể lấy phương pháp chữa đàm thấp là một trong những phương pháp điều trị RLLPM. Bệnh ĐTĐ theo YHCT thuộc chứng tiêu khát, và thường đi kèm chứng đàm thấp. Vì vậy 2 việc điều trị kết hợp chứng đàm thấp và chứng tiêu khát bằng thuốc YHCT là một xu hướng có thể mang lại hiệu quả tốt trong điều trị RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ [6],[7]. Bài thuốc nghiệm phương "Giáng chỉ thang" được trích từ cuốn “Thiên gia diệu phương” có tác dụng táo thấp hoá đàm, kiện tỳ ích vị, hoạt huyết tiêu thực đã được sử dụng nhiều dưới dạng thuốc thang để điều trị bệnh nhân đái tháo đường có rối loạn lipid máu. Nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và thuận tiện sử dụng cho bệnh nhân, bài thuốc đã được bào chế thành dạng viên nang cứng “Giáng chỉ tiêu khát linh”. Năm 2013, tác giả Vũ Việt Hằng và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và đánh giá tác dụng dược lý của trên thực nghiệm của chế phẩm “Giáng chỉ tiêu khát linh” và đã công bố kết quả trên các tạp chí y học có uy tín [8],[9],[10],[11]. Để góp phần mở rộng khả năng lựa chọn thuốc trong phòng và điều trị RLLPM trên bệnh nhân ĐTĐ, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá tác dụng điều trị của viên nang cứng “Giáng chỉ tiêu khát linh” trên bệnh nhân rối loạn lipid máu có đái tháo đường týp 2” với 2 mục tiêu sau: 1. Đánh giá hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu của viên nang cứng “Giáng chỉ tiêu khát linh” trên bệnh nhân rối loạn lipid máu có đái tháo đường týp 2. 2. Đánh giá tác dụng của “Giáng chỉ tiêu khát linh” trên chỉ số đường máu, HbA1c, BMI và tác dụng không mong muốn. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Rối loạn lipid máu và đái tháo đường theo y học hiện đại 1.1.1. Rối loạn lipid máu theo y học hiện đại 1.1.1.1. Các thành phần lipid máu và lipoprotein Các lipid chính có mặt trong máu là các acid béo tự do, triglycerid (TG), cholesterol toàn phần (CT) gồm cholesterol tự do và cholesterol este và phospholipids. Vì không tan trong nước nên lipid trong huyết tương không lưu hành dưới dạng tự do mà được gắn với protein đặc hiệu (apoprotein viết tắt là apo) tạo thành các phức hợp lipoprotein vận chuyển trong máu và hệ bạch huyết [12],[13], [14]. Các lipoprotein huyết tương được xếp loại dựa trên tỷ trọng của chúng khi siêu ly tâm. Có bốn loại chính theo tỷ trọng tăng dần là chylomicron (CM), lipoprotein có tỷ trọng rất thấp (very low density lipoprotein - VLDL) lipoprotein có tỷ trọng thấp (low density lipoprotein - LDL), lipoprotein có tỷ trọng cao (high density lipoprotein - HDL) là sản phẩm chuyển hóa của VLDL là tiền chất của LDL, bình thường có hàm lượng rất thấp trong huyết tương [15],[16],[17]. Ở người bình thường, quá trình tổng hợp và thoái hoá lipid diễn ra cân bằng nhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được sự ổn định về nồng độ lipid và lipoprotein trong máu. Khi có sự bất thường, các kiểu rối loạn chuyển hoá lipid sẽ xảy ra. Hình 1.1. Hình ảnh cấu trúc Lipoprotein [18] 4 1.1.1.2. Rối loạn chuyển hóa lipid RLLPM là tình trạng bệnh lý khi có 1 hoặc nhiều thông số lipid bị rối loạn (tăng cholesterol, hoặc tăng triglycerid, hoặc tăng LDL-C, hoặc giảm HDL-C…) [19] Ngày nay người ta xem đã có rối loạn lipid máu ngay từ khi tỷ lệ càc thành phần của lipid trong máu có sự thay đổi. Khái niệm này chỉ rõ rối loạn lipid có thể xảy ra từ rất sớm, ngay cả khi chưa có tăng nồng độ của các thành phần lipid trong máu [1]. 1. Nguyên nhân: - RLLPM tiên phát: thường xảy ra sớm ở trẻ em và người trẻ tuổi, ít khi kèm theo thể trạng béo phì. RLLPM tiên phát do đột biến gen làm tăng tổng hợp quá mức cholesterol, triglycerid, LDL-C hoặc giảm thanh thải cholesterol, triglycerid, LDL- C hoặc giảm tổng hợp HDL-C hoặc tăng thanh thải HDL –C. - RLLPM thứ phát: do lối sống tĩnh tại, dùng nhiều bia rượu, thức ăn giàu chất béo bão hòa, đái tháo đường, cường cortisol (hội chứng Cushing), sử dụng estrogen, bệnh thận. 2. Chẩn đoán: - Cận lâm sàng: + Định lượng bilan lipid: các thông số lipid tăng lên sau ăn, nên để chẩn đoán chính xác RLLPM, cần phải lấy máu vào buổi sáng khi chưa ăn. + Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết – chuyển hóa(ban hành kèm theo Quyết định số 3879/ QĐ-BYT ngày 30/9/2014 của Bộ trưởng Bộ Y tế) [20], chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm các thông số lipid khi có một hoặc nhiều rối loạn như sau: Cholesterol máu > 5,2 mmol/L (200mg/dL) Triglycerid > 1,7 mmol/L (150mg/dL) LDL – C > 2,58 mmol/L (100mg/dL) HDL – C < 1,03 mmol/L (40mg/dL) [19],[20] - Lâm sàng: Trên lâm sàng thường không có dấu hiệu, biểu hiện rõ ràng. Ở một số trường hợp điển hình muộn có các dấu chứng: + Dấu chứng đặc hiệu ở ngoại biên: cung giác mạc, ban vàng mí mắt, u vàng gân, u vàng dưới màng xương, u vàng da hoặc củ, dạng ban vàng lòng bàn tay. 5 + Dấu chứng nội tạng: nhiễm lipid võng mạc, gan nhiễm mỡ, viêm tụy cấp, xơ vữa động mạch [19].  Điều trị: - Nguyên tắc chung: Phải kết hợp thay đổi lối sống và dùng thuốc. Thay đổi lối sống là chỉ định đầu tiên, bao gồm tăng cường tập luyện- vận động thể lực, nhất là những người công việc tĩnh tại, và điều chỉnh chế độ tiết thực hợp lý với thể trạng và tính chất công việc. Để chọn lựa kế hoạch điều trị thích hợp, ngày nay người ta thường dựa trên báo cáo lần 3 của Chương trình giáo dục quốc gia về cholesterol tại Mỹ (NCEP – National Cholesterol Education Program) và của Ủy ban điều trị tăng cholesterol ở người trưởng thành (ATP III – Adult Treatment Panel III). Hướng dẫn của NCEP dựa trên điểm cắt lâm sàng tại đó có sự gia tăng nguy cơ tương đối của bệnh lý mạch vành [19]. Bảng 1.1. Đánh giá các mức độ RLLPM theo NCEP ATP III (2001) [19], [21],[22]. Chỉ số Nồng độ mg/dl <200 CT 200 - 239 ≥240 <100 100-129 LDL-C 130-159 160-189 ≥190 <150 150 - 199 TG 200 - 499 ≥500 <40 HDL-C ≥60 - Tập luyện - vận động thể lực: Đánh giá mức độ mmol/l <5,17 5,17 - 6,18 ≥6,2 <2,58 2,58 - 3,33 3,36 - 4,11 4,13- 4,88 ≥4,91 <1,70 1,70 - 2,25 2,26 - 5,64 ≥5,65 <1,03 ≥1,55 rối loạn Bình thường Giới hạn cao Cao Tối ưu Gần tối ưu/ trên tối ưu Giới hạn cao Cao Rất cao Bình thường Giới hạn cao Cao Rất cao Thấp cao Thời gian tập luyện - vận động thể lực khoảng 30 - 45 phút mỗi ngày, 5 ngày mỗi tuần, cường độ và thời gian tập tùy thuộc vào tình trạng sức khỏe, nhất là những người có bệnh lý huyết áp, mạch vành, suy tim… 6 - Chế độ ăn: Nên ăn nhiều loại thực phẩm. Khẩu phần ăn có sự cân đối giữa glucid, lipid và protid. Tránh dùng nhiều glucid. Nên điều chỉnh năng lượng tiêu thụ để phòng ngừa thừa cân và béo phì. Nên khuyến khích dùng trái cây, rau, các loại đậu, các loại hạt, ngũ cốc nguyên hạt, bánh mì, cá (đặc biệt là cá có dầu). Nên giảm cholesterol (trong lòng đỏ trứng, bơ, tôm…), thay thế chất béo bão hòa (mỡ trong thịt heo, thịt bò, thịt cừu…) bằng các loại thực phẩm trên và với chất béo không bão hòa đơn và chất béo không bão hòa đa từ nguồn gốc thực vật để giảm lượng năng lượng tiêu thụ từ chất béo xuống <35% tổng năng lượng, chất béo bão hòa xuống <7% tổng năng lượng, chất béo dạng Trans xuống <1% tổng năng lượng và cholesterol xuống <300mg/ ngày. Nên giảm lượng muối xuống dưới 5g/ngày bằng cách tránh muối bột và hạn chế muối trong nấu ăn bằng cách chọn các loại thực phẩm tươi hoặc thực phẩm đông lạnh không ướp muối, các loại thực phẩm đã chế biến và tiện lợi, bao gồm cả bánh mì, chứa nhiều muối. Đối với những người dùng đồ uống có cồn, nên uống vừa phải (<10-20g/ngày đối với nữ giới và 20-30g/ngày đối với nam giới) và nên tránh ở BN tăng TG máu. Nên hạn chế dùng đồ uống và thực phẩm có đường, đặc biệt là nước ngọt, đối với BN tăng TG máu. Nên tránh hút thuốc lá và tiếp xúc với sản phẩm thuốc lá [19],[23]. - Thuốc giảm lipid máu: Thay đổi lối sống sau 2-3 tháng mà không đem lại hiệu quả như mong muốn thì chỉ định điều trị với các loại thuốc hạ lipid máu. + Nhóm statin (HMG-CoA reductase inhibitors) Ức chế enzyme HMG-CoA reductase (enzyme tổng hợp CT), làm giảm CT nội sinh, kích thích tăng tổng hợp thụ thể LDL-c nên tăng thu giữ LDL-c tại gan. Kết quả: làm giảm LDL-c, VLDL, CT, TG và tăng HDL-c. Liều lượng và tên thuốc: 7 Atorvastatin: 10-20mg/ ngày, liều tối đa 80 mg/ngày. Rosuvastatin: 10-20mg/ ngày, liều tối đa 40 mg/ngày. Simvastatin: 10-20mg/ ngày, liều tối đa 80 mg/ngày. Lovastatin: 20-40mg/ ngày, liều tối đa 80 mg/ngày. Fluvastatin: 20-40mg/ ngày, liều tối đa 80 mg/ngày. Pravastatin: 20-0mg/ ngày, liều tối đa 80 mg/ngày. + Nhóm fibrate: Làm giảm TG do kích thích PPAR alpha làm tăng oxy hóa acid béo, tăng tổng hợp enzyme LPL, làm tăng thanh thải các lipoprotein giàu TG, ức chế tổng hợp apoC-III ở gan, tăng thanh thải VLDL, tăng HDL do thúc đẩy trình diện apoA-I và apoA-II. Liều lượng và tên thuốc: Gemfibrozil: liều thường áp dụng trên LS 600mg/ngày Clofibrat: 1000 mg/ ngày Fenofibrat: 145 mg/ ngày + Nhóm acid nicotinic (niacin, vitamin PP) Giảm TG do ức chế phân hủy từ tổ chức mỡ và giảm tổng hợp TG ở gan, ức chế tổng hợp và este hóa acid béo tại gan, tăng thoái biến apo B, giảm VLDL, giảm LDL, tăng HDL Liều lượng: Loại phóng thích nhanh: 100mg/dL, liều tối đa 1000mg/ngày Loại phóng thích nhanh: 250mg/dL, liều tối đa 1500mg/ngày Loại phóng thích nhanh: 500mg/dL, liều tối đa 2000mg/ngày + Nhóm Resin: Trao đổi ion Cl- với acid mật, tăng tổng hợp acid mật từ cholesterol, làm tăng bài tiết mật và giảm cholesterol ở gan, kích thích tổng hợp thụ thể LDL-c, tăng thải LDL-c. Liều lượng và tên thuốc: Cholestyramine: 4-8 g/ngày, liều tối đa 32 mg/ ngày Colestipol: 5-10 g/ngày, liều tối đa 40 mg/ ngày Colesevelam: 3750 g/ngày, liều tối đa 4375 mg/ ngày + Ezetimibe: 8 Thuốc ức chế hấp thụ CT tại ruột, làm giảm LDL-c và tăng HDL-c. Liều lượng: 10 mg/ ngày + Omega 3: Cơ chế tăng dị hóa TG ở gan. Liều thường áp dụng trên lâm sàng: 3g/ ngày, liều tối đa 6g/ ngày. Bảng 1.2.Thay đổi nồng độ lipid máu do các loại thuốc hạ lipid và tác dụng phụ [24],[25]. Loại thuốc CT LDL-C HDL-C TG Tác dụng phụ Dẫn xuất statin Đau cơ,tiêu cơ vân, sẩn Giảm 15% Giảm 20% Tăng 5% Giảm 10% ngứa, đau đầu, chóng mặt, đến 30% đến 60% đến 15% đến 40% rối loạn tiêu hóa, tăng transaminase trong máu Resin gắn acid mật Giảm 20% Nicotinic Dẫn xuất của acid fibric Giảm 10% Tăng 3% đến 20% đến 5% BT hoặc tăng Ăn không ngon, đầy bụng khó tiêu, ợ chua Đỏ mặt, ngứa, tăng kháng Giảm 10% Tăng 15% Giảm 20% Giảm 25% insulin (BN ĐTĐ), gây cơn đến 25% đến 35% đến 50% Gút cấp (BN Gút) Đau đầu, chóng mặt,mệt, Giảm 5% Tăng 14% Giảm 20% Giảm 15% đau cơ, thiếu máu, tăng đến 15% đến 20% đến 50% nhẹ transaminase Các thuốc điều trị RLLPM đều chuyển hóa qua gan. Do vậy, trong thời gian sử dụng thuốc hạ lipid máu, cần cho các thuốc hỗ trợ và bảo vệ tế bào gan [19],[20]. Theo dõi điều trị bằng thuốc: xét nghiệm kiểm tra chức năng gan, kiểm tra LDL-C sau khi bắt đầu điều trị 6 tuần, lặp lại sau 12 tuần, hoặc thời gian sớm hơn để theo dõi kết quả điều trị [24], [25]. 1.1.2. Đái tháo đường theo YHHĐ 1.1.2.1. Định nghĩa Theo định nghĩa của Uỷ ban chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường Hoa Kỳ: “Đái tháo đường là một nhóm bệnh chuyển hoá có đặc điểm là tăng 9 glucose máu, hậu quả của sự thiếu hụt tiết insulin; khiếm khuyết trong hoạt động của insulin; hoặc cả hai. Tăng glucose mạn tính thường kết hợp với huỷ hoại, rối loạn và suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [1]. 1.1.2.2. Triệu chứng  Triệu chứng LS của đái tháo đường týp 2 Bệnh nhân bị ĐTĐ týp 2 có thể có các triệu chứng điển hình như: ăn nhiều, khát uống nước nhiều, tiểu nhiều, người mệt mỏi, sút cân. Nhưng có rất nhiều bệnh nhân không có các triệu chứng trên mà chỉ phát hiện ra ĐTĐ khi họ đi khám vì các bệnh cảnh khác như tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim, dị cảm da, ngứa và ra khí hư nhiều hoặc suy sinh dục [6]. 1.1.2.3.Biến chứng mạn tính của ĐTĐ týp 2 Các biến chứng thường gặp là: biến chứng ở mạch máu (bệnh mạch vành, tai biến mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại biên) và biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh võng mạc), bệnh thận, bệnh thần kinh, bệnh ngoài da… [6]. Biến chứng ở mạch máu lớn: ĐTĐ là một trong các yếu tố nguy cơ lớn gây ra vữa xơ động mạch. - Bệnh lý mạch vành (cơn đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim): Tần suất bệnh mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ cao hơn ở người không có ĐTĐ gấp 2-3 lần. Tử vong do bệnh mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ cũng cao gấp hai lần người bình thường. - Tai biến mạch não: Có thể là nhất thời, tiến triển dần, hoặc đột ngột. - Bệnh mạch máu ngoại biên: Thể hiện chủ yếu bằng bệnh động mạch chi, dễ dẫn đến các loét, hoại thư và cắt cụt chi. Biến chứng mạch ở máu nhỏ: - Biến chứng ở mắt: Gồm bệnh võng mạc và đục thuỷ tinh thể. - Biến chứng ở thận: Đặc trưng bởi sự dầy màng đáy của mao mạch cầu thận, lắng đọng các glycoprotein ở trung mạc. Ngoài ra ĐTĐ còn gây biến chứng viêm thận - bể thận, hoại tử gai thận, suy thận cấp sau sử dụng thuốc cản quang [6]. Các biến chứng khác: - Biến chứng thần kinh: Bệnh thần kinh cảm giác biểu hiện dị cảm: nóng ran, ngứa, đau, mất cảm giác. Bệnh thần kinh vận động biểu hiện bằng một sự yếu xảy ra đột ngột ở vùng chi phối bởi dây thần kinh có liên quan. 10 - Biến chứng ở da: Đặc trưng bởi các chấm sẫm màu teo da ở mặt trước cẳng chân. Các thay đổi này có thể là hậu quả của sự gia tăng glycosyl hoá protein mô hoặc một bệnh mạch máu. - Biến chứng ở xương và khớp: Do rối loạn cũng như biến chứng ở mạch máu do đái tháo đường lâu ngày. Hội chứng xơ cứng dần bàn tay thứ phát sau co cứng và co lớp da che phủ khớp, biến dạng hình càng cua ở bàn tay, mất chất khoáng ở xương, viêm bao hoạt dịch, bệnh gút [6]. - Biến chứng nhiễm khuẩn: Nhiễm khuẩn đường tiết niệu, viêm thực quản do nấm candida, viêm âm dạo do nấm candida… 1.1.2.4. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường typ 2 Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 chủ yếu là kháng insulin và rối loạn bài tiết insulin. Cả 2 quá trình này tương trợ nhau dẫn đến suy kiệt tế bào beta. - Rối loạn bài tiết insulin: rối loạn sản xuất cả về chất lượng và số lượng. + Rối loạn nhịp tiết + Bất thường về số lượng insulin: ban đầu đa tiết  suy kiệt  thiểu tiết + Bất thường về chất lượng insulin: tăng pro-insulin trong máu. - Kháng insulin: + Kháng insulin ở cơ: không tổng hợp được glycogen ở cơ, chuyển hóa glucose ở cơ kém, rối loạn quá trình oxy hóa glucose trong tế bào cơ. + Giảm chuyển Glut 4 từ trong bào tương ra màng tế bào để vận chuyển glucose dưới tác dụng của insulin. + Giảm hoạt động của enzyme tổng hợp glycogen. + Giảm phosphoryl hóa để chuyển glucose thành G6P ở cơ. + Kháng insulin ở gan: tăng glucagon dẫn đến tăng tạo glucose từ glycogen., tăng hoạt tính enzyme phosphoenol- pyruvate- carboxykinasee  tăng tạo đường ở gan, giảm số lượng receptor ở các tổ chức phụ thuộc insulin. 1.1.2.5. Chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường 1. Chẩn đoán xác định [20]: Theo IDF – 2012, tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ dựa vào một trong các tiêu chí: 11 - Mức glucose huyết tương lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl). Hoặc: - Mức glucose huyết tương ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống. Hoặc: - HbA1c ≥ 6,5% (48mmol/mol theo Liên đoàn hóa sinh lâm sàng Quốc tế IFCC). Hoặc: - Có triệu chứng của ĐTĐ (lâm sàng); mức glucose huyết tương ở thời điểm bất kì ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl). Cần lưu ý: + Nếu chẩn đoán dựa vào glucose huyết tương lúc đói và/ hoặc nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống, thì phải làm 2 lần vào 2 ngày khác nhau. + Có những trường hợp được chẩn đoán là ĐTĐ nhưng chỉ có glucose huyết tương lúc đói bình thường. Trường hợp này phải ghi rõ chẩn đoán bằng phương pháp nào. Ví dụ: “ĐTĐ typ 2 – phương pháp tăng glucose máu bằng đường uống”. 2. Nghiệm pháp tăng đường huyết (theo WHO) [26] - Điều kiện tiến hành nghiệm pháp: + Nhịn đói 8-14 giờ (6 giờ tối – 7 giờ sáng). + 3 ngày trước khi làm nghiệm pháp: khẩu phần ăn giàu carbonhydrat (150 -200g/ ngày) + Không tiến hành nghiệm pháp khi đang bị bệnh cấp tính, suy dinh dưỡng, chấn thương tâm lý, khi đang dùng thuốc corticoid, thiazid, phenyltoin, thuốc ngừa thai. + Không vận động quá sức trước và sau khi làm nghiệm pháp. - Chỉ định: + Rối loạn đường huyết lúc đói (đường huyết đói > 5,6 mmol/l) + Đường huyết lúc đói bình thường kèm các yếu tố nguy cơ: béo dạng nam; tiền sử đẻ con to > 4kg; RLLPM (tăng TG hoặc tăng hỗn hợp); biểu hiện LS như các biến chứng mạn tính; sử dụng thuốc tránh thai; đường huyết đói bình thường nhưng có đường niệu. - Phương pháp tiến hành: 12 + Uống 75g glucose hòa loãng trong 250-300 ml nước lọc, uống trong 5 phút. + Xét nghiệm đường huyết ở các thời điểm: đói và 120 phút đối với người nghi ngờ ĐTĐ (phụ nữ không mang thai). - Phương pháp đánh giá: Nếu đường huyết sau uống đường 120 phút ở người không có thai: + <7,8 mmol/l (1,4 g/l): bình thường. + ≥7,8 mmol/l và <11,1 mmol/l: giảm dung nạp glucose, cần theo dõi hàng năm. + ≥11,1 mmol/l (2g/l): Đái tháo đường. 3. Chẩn đoán tiền đái tháo đường - Rối loạn dung nạp glucose (IGT): nếu glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose máu bằng đường uống từ 7,8 mmol/l (140mg/dl) đến 11,0 mmol/l (200mg/dl). - Rối loạn glucose máu lúc đói (IFG): nếu glucose huyết tương lúc đói (sau ăn 8 giờ) từ 5,6 mmol/l (100 mg/dl) đến 6,9 mmol/l (125 mg/dl); và glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ của nghiệm pháp dung nạp glucose máu dưới 7,8 mmol/l (<140mg/dl). - Mức HbA1c từ 5,6% đến 6,4%. 4. Phân loại tóm tắt - ĐTĐ typ 1: là hậu quả của quá trình hủy hoại các tế bào beta của đảo tụy. Do đó cần phải sử dụng insulin ngoại lai để duy trì chuyển hóa, ngăn ngừa tình trạng nhiễm toan ceton có thể gây hôn mê và tử vong. - ĐTĐ typ 2 - Các thể đặc biệt khác: khiếm khuyết chức năng tế bào beta, giảm hoạt tính của insulin do gen; bệnh lý của tụy ngoại tiết; do các bệnh nội tiết khác; nguyên nhân do thuốc hoặc hóa chất khác; nguyên nhân do nhiễm trùng; các thể ít gặp, các bệnh nhiễm sắc thể … - ĐTĐ thai kì 5. Chẩn đoán sớm bệnh ĐTĐ typ 2 - Đối tượng có yếu tố nguy cơ để sàng lọc bệnh ĐTĐ typ 2 13 + tuổi >45 + BMI trên 23 + HATT ≥ 140 và/ hoặc HATTr ≥ 85 mmHg. + Trong gia đình có người mắc ĐTĐ ở thế hệ cận kề (bố, mẹ, anh chị em ruột, con ruột bị mắc bệnh ĐTĐ typ 2). + Tiền sử được chẩn đoán mắc hội chứng chuyển hóa, tiền ĐTĐ. + Phụ nữ có tiền sử thai sản đặc biệt (ĐTĐ thai kì, sinh con to – nặng trên 4000 gam, sẩy thai tự nhiên nhiều lần, thai chết lưu…) + Người có rối loạn lipid máu; đặc biệt khi HDL – C dưới 0,9mmol/l và triglyceride trên 2,2 mmol/l. 1.1.2.6. Điều trị ĐTĐ typ 2 1. Mục đích: - Duy trì lượng glucose máu khi đói, glucose máu sau ăn gần như mức độ sinh lý, đạt được mức HbA1c lý tưởng, nhằm giảm các biến chứng có liên quan, giảm tỷ lệ tử vong do đái tháo đường. - Giảm cân nặng (với người béo) hoặc không tăng cân (với người không béo). 2. Nguyên tắc chung: - Điều trị thuốc cần phải kết hợp với chế độ ăn và luyện tập. Đây là bộ ba điều trị bệnh đái tháo đường. - Phải phối hợp điều trị hạ glucose máu, điều chỉnh các rối loạn lipid, duy trì số đo huyết áp hợp lý, phòng, chống các rối loạn đông máu... - Khi cần phải dùng insulin (ví dụ trong các đợt cấp của bệnh mạn tính, bệnh nhiễm trùng, nhồi máu cơ tim, ung thư, phẫu thuật...). 3. Mục tiêu điều trị: (Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết – chuyển hóa ban hành kèm theo Quyết định số 3879? QĐ – BYT ngày 30/9/2014 của Bộ trưởng Bộ Y tế) [20] Bảng 1.3: Mục tiêu điều trị Đái tháo đường [20] Chỉ số Đơn vị Tốt Chấp nhận Kém 14 Glucose máu -Lúc đói - Sau ăn HbA1c* Huyết áp mmol/l BMI Cholesterol TP HDL-C Triglycerid LDL-C Non-HDL kg/(m)2 mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l % mmHg 4,4-6,1 4,4-7,8 ≤ 7,0 ≤ 130/80** ≤140/80 18,5 – 23 < 4,5 > 1,1 1,5 < 1,7*** 2,5 ≤ 6,5 7,8 ≤ 9,0 > 7,0 đến ≤ 7,5 130/80-140/90 >7,0 > 9,0 > 7,5 > 140/90 18,5 – 23 4,5 - ≤5,2 ≥ 0,9 ≤ 2,3 ≤ 2,0 3,4 – 4,1 ≥ 23 ≥ 5,3 < 0,9 > 2,3 ≥ 3,4 > 4,1 4. Điều trị bằng chế độ ăn. [1],[3],[24]. Không có một chế độ ăn chung cho tất cả mọi người mắc bệnh ĐTĐ. Một chế độ ăn phù hợp riêng cho mỗi người phải dựa vào sở thích cá nhân, đặc điểm hấp thu, dựa trên cơ sở phong tục, tập quán của mỗi địa phương, dựa vào mức độ hoạt động thể lực của cá nhân đó. Nguyên tắc. - Đảm bảo chế độ ăn đủ chất, cân bằng giữa năng lượng đưa vào và năng lượng tiêu thụ. Theo nhiều nghiên cứu, nhu cầu năng lượng cho hoạt động bình thường ở nữ là từ 30-35 calo/kg/ngày; ở nam là từ 35-40 calo/kg/ngày. Điều này có nghĩa là một bệnh nhân nữ nặng 50kg cần tổng lượng calo là 1500 - 1750 calo/24 giờ. Yêu cầu chung về tỷ lệ các thành phần thức ăn: + Lượng carbonhydrat (đường) chiếm 60%-65% tổng số calo. + Mỡ chiếm 20% tổng số calo, mỡ bão hoà < 10% tổng số calo. + Protein 10% ( 0,8 g/kg/ngày). - Nếu có béo phì buộc phải giảm tỷ lệ calo chung từ 10-20%. 5. Chế độ luyện tập. Hoạt động thể lực, tập thể dục đều đặn làm cơ thể tiêu thụ đường dễ dàng, do đó làm giảm lượng đường huyết, từ đó có thể làm giảm liều insulin và các thuốc hạ 15 đường huyết khác, cải thiện tình trạng hoạt động của các cơ quan, nâng cao tình trạng sức khoẻ của toàn cơ thể. Luyện tập đúng và khoa học làm cho tinh thần hoạt bát, nhanh nhẹn, sảng khoái, làm tăng sức chịu đựng của cơ thể, tăng tiêu thụ năng lượng, làm giảm nguy cơ béo phì. Nguyên tắc:Luyện tập từ từ và thích hợp, phải được phép của thầy thuốc về mức độ thời gian luyện tập, phải đề phòng hạ đường máu khi tập - Không tham gia luyện tập khi đang mắc những bệnh cấp tính, lượng đường máu quá cao, ceton máu tăng cao nhiều lần, ceton niệu dương tính nặng. 6. Điều trị bằng thuốc. [1],[3],[19],[24]. * Metformin (Dimethylbiguanide): Các loại viên metformin 500 mg, 850mg, 1000 mg. Liều khởi đầu viên 500mg hoặc 850 mg (1 viên/ ngày), thường uống vào buổi chiều trước hoặc sau ăn.Liều tối đa khuyến cáo là 2000 mg/ ngày hoặc 850 mgx3 lần/ ngày. Tăng liều hơn nữa không tăng thêm hiệu quả nhưng tăng tác dụng phụ. Metformin có thể gây tác dụng không mong muốn ở đường tiêu hóa, nên dùng cùng bữa ăn và bắt đầu bằng liều thấp. Metformin tác động chủ yếu là ức chế sản xuất glucose từ gan nhưng cũng làm tăng tính nhạy của insulin ở mô đích ngoại vi. Tác động hạ glucose trong khoảng 24 mmol/l và có thể giảm HbA1c đến 2%. Vì không kích thích tụy chế tiết insulin nên không gây hạ glucose máu khi sử dụng đơn độc. Metformin là thuốc được khuyến cáo lựa chọn dùng điều trị người ĐTĐ thừa cân, béo phì, duy trì hoặc làm giảm cân nặng, thuốc còn có tác động có lợi đến giảm lipid máu. Chống chỉ định: suy tim nặng, bệnh gan (cả nghiện rượu), bệnh thận (creatinin máu > 160µmol/l), người có tiền sử nhiễm toan lactic, thiếu oxy mô cấp như người nhồi máu cơ tim, choáng nhiễm trùng.... * Sulfonylurea: Có tác dụng kích thích tụy tiết insulin. Tác động làm giảm glucose trung bình là 50-60 mg/dl, giảm HbA1c tới 2%. Sulfonylurea được dùng thận trọng với người già, người bệnh thận (creatinin máu > 200µmol/l) hoặc rối loạn chức năng gan. Sulfonylurea không được sử dụng để điều trị tăng glucose máu ở người ĐTĐ typ 1, nhiễm toan ceton, có thai, nhiễm trùng, phẫu thuật). 16 Các loại Sulfonylurea có trên thị trường: thế hệ 1 gồm tolbutamide, chlorpropamide, viên 500mg, hiện ít được sử dụng do nhiều tác dụng phụ. Thế hệ 2 gồm Glibenclamide (Hemidaonil 2,5 mg; Daonil 5mg; Glibenhexal 3,5 mg;...); gliclazide (Diamicron 80 mg; Diamicron MR 30mg, Diamicron MR 60 mg; predian 80 mg;...); glipizide (minidiab), glyburide... Thế hệ 2 có tác dụng hạ glucose máu tốt, ít tác dụng phụ hơn thế hệ 1. Liều thông thường của nhóm Sulfonylurea: Glipizide từ 2,5mg đến 20.0 mg/ ngày Gliclazide từ 40-320 mg/ ngày Gliclazide MR 30-120 mg/ngày Glimepiride từ 1,0 – 6,0 mg/ ngày – cá biệt tới 8,0 mg/ ngày Glibenclamide từ 1,25 – 15,0mg/ ngày. Các thuốc Sulfonylurea được sử dụng rộng rãi dưới dạng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc biguanide, glitazone, thuốc ức chế men alpha – glucosecosidase, ức chế men DPP -4, insulin. * Thuốc ức chế enzym alpha – glucosidase: Enzym alpha- glucosidase có tác dụng phá vỡ đường đôi thành đường đơn, tác dụng làm chậm hấp thu đường đơn, do vậy hạ thấp lượng glucose máu sau bữa ăn. Nhóm này gồm các thuốc: Acarbose: glucobay (50mg và 100 mg). Tác dụng không mong muốn: đầy bụng, ỉa chảy. Liều có thể tăng từ 25 mg đến 50 mg hoặc 100 mg mỗi bữa ăn. Nhóm Voglibose: hiện không có tại Việt Nam. Chú ý: thuốc cần sử dụng phối hợp với 1 loại hạ glucose máu khác. Thuốc uống ngay trong khi ăn, tốt nhất là ngay sau miếng cơm đầu tiên. Trong bữa ăn phải có carbohydrate để thuốc tác dụng. * Metiglinide/ Repaglinide: Thuốc kích thích bài tiết insulin sau ăn (khi có tăng glucose trong máu). Có thể dùng như 1 đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin, với insulin. Liều dùng: Repaglinide liều từ 0,5 – 4mg/ bữa ăn. Liều tối đa 16 mg/ ngày. Nateglinide liều từ 60 – 180mg/ bữa ăn. Liều tối đa 540 mg/ ngày. *Thiazolidinedione (Glitazone): Thuốc làm tăng nhạy cảm của cơ và tổ chức mỡ 17 với insulin bằng cách hoạt hóa PPAR ƴ, vì vậy làm tăng thu nạp glucose từ máu. Thuốc làm tăng nhạy cảm của insulin ở cơ vân, mô mỡ đồng thời ngăn cản quá trình sản xuất glucose từ gan. Thuốc hiện có: pioglitazone, có thể dùng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc uống khác hoặc insullin. Tác dụng phụ bao gồm tăng cân, giữ nước, mất xương, tăng nguy cơ suy tim. Nên xét nghiệm chức năng gan. Hiện thuốc này bị cấm lưu hành. Trên thế giới không khuyến cáo sử dụng nhóm Glitazone do tăng nguy cơ biến cố tim mạch hoặc ung thư. * Gliptin: Là nhóm thuốc ức chế enzyme DPP4 (dipeptidylpeptidase – 4) để làm tăng nồng độ GLP1 nội sinh, GLP1 có tác dụng kích thích bài tiết insulin, và ức chế sự tiết glucagon khi có tăng glucose máu sau khi ăn. Các thuốc ức chế DPP-4 hiện có tại Việt Nam: Sitagliptin liều 50 -100 mg/ ngày, Vildagliptin liều 2x50 mg/ ngày, Saxagliptin liều 2,5-5 mg/ ngày, Linagliptin liều 5 mg/ ngày. - Các thuốốc phốối hợp hiện tại trên thị th ường Việt Nam Viên Glucovance CoAmaryl Galvusmet Janumet Komboglyze Thành phần Metformin + Glibenclamide Metformin + Glimepiride Metformin + Vildagliptin Metformin + Sitagliptin Metformin + Saxagliptin Nồng độ (mg) 500:2,5; 500;5,0 500:2,0 500:50; 850:50; 1000:50 500:50; 850:50; 1000:50 500:5 18 * Insulin: Bệnh nhân ĐTĐ typ 1 phụ thuộc vào insulin ngoại sinh để tồn tại. BN ĐTĐ typ 2 không phụ thuộc insulin ngoại sinh, nhưng sau 1 thời gian mắc bệnh, nếu không ổn định tốt glucose máu, nhiều người bệnh ĐTĐ typ 2 giảm khả năng sản xuất insulin, đòi hỏi bổ sung insulin ngoại sinh để kiểm soát glucose máu. Insulin thường được tiêm vào tổ chức dưới da bụng, mông, đùi, cánh tay. Quay vòng vị trí tiêm là cần thiết để ngừa phì đại hoặc teo tổ chức mỡ dưới da tại nơi tiêm. 1.1.3. Rối loạn lipid máu trong bệnh đái tháo đường type 2 ĐTĐ là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây RLLPM thứ phát (nguyên nhân phổ biến nhất là chế độ ăn). Ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 phổ biến có RLCH lipid và lipoprotein phức tạp vì nó chịu tác động của nhiều yếu tố, bao gồm sự thiếu hụt insulin (tương đối hoặc tuyệt đối) và/hoặc kháng insulin, mức độ béo phì, phương pháp điều trị, mức độ kiểm soát glucose máu, các thuốc điều trị những rối loạn phối hợp và các biến chứng của bệnh ĐTĐ. V ì vậy, những người giảm dung nạp glucose có insulin máu tăng cao có thể có mẫu hình RLLPM tương tự như gặp trong ĐTĐ. Các đặc điểm chung nhất của RLLPM trong bệnh đái tháo đường là TG máu tăng, HDL-C giảm và xuất hiện các phần tử LDL nặng và nhỏ hơn (tỷ trọng tăng và kích thước nhỏ hơn). Tăng TG máu do tăng bài tiết VLDL và sự giảm hoạt độ của enzym LPL, đặc trưng bởi sự ứ đọng các phần tử tàn dư sau khi thuỷ phân VLDL, là yếu tố gây VXĐM [1],[3],[24],[27],[28]. 1.2. Đái tháo đường và RLLPM theo quan niệm của YHCT 1.2.1. Hội chứng RLLPM theo quan niệm của YHCT 1.2.1.1. Chứng đàm thấp, nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh: Đàm thấp là sản phẩm bệnh lý, đàm là chất đặc, ẩm là chất loãng, đàm thấp sau khi sinh sẽ gây ra những chứng bệnh mới, đặc biệt phạm vi gây bệnh của đàm rất rộng rãi. Theo Y văn cổ: "Chứng đàm thấp là một loại chứng bệnh mà nguyên nhân gây bệnh chính là thủy ứ đọng lại ở một vị trí trong cơ thể, không vận hoá theo 19 qui luật bình thường”. Sách “Nội kinh” gọi là tích ẩm, “Kim quỹ yếu lược” gọi là đàm thấp. Bình thường sự vận hoá thủy thấp trong cơ thể được điều hoà bởi 3 tạng tỳ, phế, thận. Bởi vậy đàm thấp có liên quan đến 3 tạng tỳ, phế, thận. + Chứng thuộc Phế: Do cảm phải tà khí lục dâm làm đàm từ phế sinh ra. + Chứng thuộc Thận: Thận âm hư, hư hoả bốc lên, đốt tân dịch thành đàm. Nếu thận dương hư thì thuỷ tà tràn lên, kết lại thành đàm. + Chứng thuộc Tỳ: Đàm thấp do tỳ dương mất chức năng vận hoá, làm chuyển hoá tân dịch bị ngưng trệ lại thành thấp, thấp thắng sinh ra đàm...Chứng thuộc tỳ là chứng quan trọng nhất trong vấn đề cơ chế sinh chứng đàm trệ. Có 2 loại đàm: đàm hữu hình và đàm vô hình. Đàm hữu hình là chất đàm sinh ra từ phế, thận. Đàm vô hình phải thông qua triệu chứng mới biết được. Hội chứng RLLPM theo YHCT là do đàm vô hình gây bệnh. Biểu hiện trên lâm sàng rất đa dạng. Đàm thấp thì người béo phì, đi lại nặng nề. Chân tâm thống thì có cơn đau thắt ngực, khó thở. Phong đàm, nhẹ thì triệu chứng giống như rối loạn tuần hoàn não, nặng thì triệu chứng như tai biến mạch não. Nguyên nhân và cơ chế sinh đàm: Tỳ hư đàm trệ có thể do: - Ăn uống nhiều chất béo ngọt tổn hại tỳ vị, vận hoá thủy thấp rối loạn, đàm thấp nội sinh. - Do tình chí: lo, nghĩ, giận dữ, làm tổn thương can tỳ, can mộc khắc tỳ thổ làm tổn thương tỳ vị, làm tỳ giảm hoặc mất khả năng vận hoá thuỷ cốc, tân dịch tụ lại thành đàm thấp. - Do ít vận động thể lực: nằm nhiều hại khí, ngồi nhiều hại cơ nhục. Thương khí dẫn đến khí hư, thương nhục dẫn đến tỳ hư, tỳ khí hư suy mà sinh đàm trệ. Người già trên 60 tuổi tỳ khí hư nhược mất hoặc giảm chức năng vận hoá thuỷ thấp hoặc thận dương hư không khai thông thuỷ thấp, làm thủy thấp đọng lại sinh đàm trệ [6],[9],[28],[30]. 20 Đàm thấp sau khi hình thành theo khí đi các nơi, ở ngoài đến cân xương, trong đến tạng phủ, không đâu là không đến làm ảnh hưởng sự vận hành khí huyết. Sự thăng giáng của khí gây ra các chứng bệnh ở các bộ phận của cơ thể. Các chứng nội thương ngoại cảm đều có thể có khả năng làm thủy thấp ứ lại sinh ra đàm [6],[9], [28],[30]. Dựa vào tính chất ngũ khí kết hợp với đàm thấp người ta chia đàm thấp ra làm 5 loại: phong đàm, hàn đàm, nhiệt đàm, táo đàm, thấp đàm. Đàm sinh ra bệnh biến hoá rất phức tạp. Đàm thấp hay gặp nhất trong nguyên nhân gây chứng đàm thấp. 1.2.1.2.Thể bệnh theo nguyên nhân - Tỳ hư đàm thấp: Người nặng nề, chân tay mệt mỏi, chán ăn, bụng đầy, ho nhiều đờm, đại tiện lỏng, rêu trắng dầy, mạch hoạt. Theo Hải Thượng Lãn Ông: "Bệnh đàm của tỳ, có hư có thực; thấp trệ thái quá là tỳ thực; thổ suy không ức chế nược thuỷ là tỳ hư" [30]. - Tỳ thận lưỡng hư: Thường gặp ở người cao tuổi nặng nề, mệt mỏi, chán ăn, bụng đầy, lưng gối nhức mỏi, ù tai, hoa mắt, lưỡi đỏ, rêu mỏng, mạch trầm tế vô lực [31]. - Thấp nhiệt uất kết: Người nóng, khát nước, tiểu ít, bụng đầy, rêu lưỡi vàng dầy, mạch hoạt sác [31]. Các chứng bệnh gây ra do đàm ẩm [31] . * Đàm: - Phong đàm: Hoa mắt, chóng mặt, đột nhiên ngã, khò khè, miệng mắt méo lệch, lưỡi cứng không nói được, hôn mê, sùi bọt mép gọi là chứng đàm mê tâm khiếu. - Nhiệt đàm: Phiền nhiệt, táo bón, đầu mặt nóng, đau họng, điên cuồng. - Hàn đàm: đau xương dữ dội, tay chân không cử động, ho ra đàm lỏng, mạch trầm trì. - Thấp đàm: người nặng nề, mệt mỏi. * Ẩm: - Huyền ẩm: đau mạng sườn, ho khó thở, đau liên sườn (gặp ở tràn dịch màng phổi). - Yêm ẩm: đau người và nặng nề, tay chân phù, hen suyễn, không có mồ hôi, sợ lạnh.