Tài liệu đánh giá tác dụng của bài thuốc giáng chỉ tiêu khát linh trong điều trị rối loạn lipid máu

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn lipid máu (RLLPM), rối loạn chuyển hoá (RLCH) của carbohydrat, tăng huyết áp (THA) và béo phì được coi là “bộ tứ chết người”; đó là những yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch thường được nhắc đến nhiều nhất theo nhịp độ phát triển của xã hội hiện nay, trong đó rối loạn chuyển hoá lipid là nguyên nhân quan trọng nhất, gắn liền với bệnh lý mạch máu, đặc biệt là bệnh lý mạch vành [1]. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, ở các nước phát triển, bệnh tim mạch đứng đầu trong các nguyên nhân gây tử vong. Hàng năm ở Mỹ có khoảng 1 triệu người chết vì bệnh tim mạch, trong đó vữa xơ động mạch (VXĐM) chiếm tỷ lệ 42.6% [1],[2]. Ở Pháp mỗi năm có khoảng 10.000 trường hợp nhồi máu cơ tim và 50.000 trường hợp tử vong có liên quan đến VXĐM. Theo dự báo đến năm 2020 các bệnh tim mạch, đặc biệt là VXĐM sẽ trở thành nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật trên thế giới [2]. Ở Việt Nam, VXĐM với các biểu hiện lâm sàng như nhồi máu cơ tim, nhồi máu não, suy vành, đột tử... trước đây ít gặp nhưng trong những năm gần đây đang có xu hướng tăng dần theo nhịp độ phát triển của xã hội. Theo thống kê của Bộ Y Tế tại các bệnh viện năm 2000 tỷ lệ mắc và tử vong của một số bệnh lý tim mạch mạn tính trên 100.000 dân là: Suy tim 43,7% và 1,2%; THA 31,13% và 0,4%; Nhồi máu cơ tim 7,62% và 3,02%; tai biến mạch máu não 46,48% và 3,02% [3]. Vấn đề cấp thiết hiện nay của các nhà khoa học đặt ra là không ngừng nghiên cứu và tìm ra các thuốc điều trị rối loạn lipid máu hiệu quả, ít tác dụng không mong muốn. Các thuốc y học hiện đại (YHHĐ) điều trị RLLPM còn nhiều hạn chế bởi khi dùng thuốc kéo dài thường hay có những ảnh hưởng đến chức năng gan và thận… [4],[5] hơn nữa giá thành của thuốc khá cao. Do vậy, nhiều nhà khoa học ở Việt Nam cũng như trên thế giới đang có xu hướng tìm kiếm và ứng dụng các thuốc nguồn gốc tự nhiên có tác dụng điều trị và hạn chế các rối loạn chuyển hoá lipid. Các nhà nghiên cứu lâm sàng về y học cổ truyền (YHCT) phương đông nhận thấy RLLPM và chứng đàm thấp trong YHCT có nhiều điểm tương đồng, có thể sử dụng phương pháp chữa đàm thấp trong YHCT là một trong những phương pháp điều trị RLLPM. Vì vậy YHCT bằng bề dày thực tiễn lâm sàng nghiên cứu kỹ 2 nguyên nhân cơ chế bệnh sinh theo y lý YHCT và qua nghiên cứu dược lý hiện đại đã hướng tới nghiên cứu các thuốc YHCT điều trị chứng đàm thấp là một xu hướng có thể mang lại hiệu quả tốt trong điều trị rối loạn lipid máu của YHHĐ. Các vị thuốc YHCT có nguồn gốc thảo mộc đã được nhân giống trồng trong nước nên giá thành rẻ, ít độc tính có thể dùng trong thời gian lâu dài. Hơn nữa các thuốc có thể phối ngũ theo biện chứng luận trị YHCT nhằm đem lại hiệu quả điều trị cho người bệnh. Bài thuốc “Giáng chỉ tiêu khát linh” dựa trên cơ sở bài thuốc nghiệm phương “Giáng chỉ thang” đã có gia giảm và được cải dạng bào chế nên đã được sử dụng trên lâm sàng điều trị RLLPM nguyên phát và điều trị chứng tiêu khát có đàm thấp (RLLPM ở bệnh nhân đái tháo đường). Tuy nhiên, bài thuốc mới chỉ được chứng minh hiệu quả bằng kinh nghiệm, và để có cơ sở khoa học chắc chắn khẳng định hiệu quả của bài thuốc, năm 2013 bài thuốc đã được thử độc tính cấp, bán trường diễn và được chứng minh tác dụng điều chỉnh RLLPM trên thực nghiệmđể làm tiền đề cho các bước tiếp theo nghiên cứu trên lâm sàng [6]. Đề tài: “Đánh giá tác dụng của bài thuốc “Giáng chỉ tiêu khát linh” trong điều trị rối loạn lipid máu” được thực hiện nhằm các mục tiêu sau: 1. Đánh giá tác dụng điều trị rối loạn lipid máu của bài thuốc “Giáng chỉ tiêu khát linh”. 2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc trên lâm sàng và cận lâm sàng. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. LIPID VÀ CHUYỂN HOÁ LIPOPROTEIN MÁU 1.1.1. Đặc tính và cấu tạo của lipid + Lipid là những sản phẩm ngưng tụ của các acid béo với alcol. Ngoài ra lipid là danh từ chỉ dùng cho acid béo, cholesterol tự do và cholesterol este. + Trong cơ thể lipid tồn tại dưới 3 dạng: - Dạng cấu trúc: Có trong tất cả các mô, tham gia cấu tạo màng tế bào, thành phần là các loại lipid phức tạp, phổ biến là phospholipid. - Dạng dự trữ: Tạo nên lớp mỡ dưới da, thành phần chủ yếu là triglycerid. - Dạng lưu hành: Bao gồm phospholipids, triglycerid, cholesterol tự do, cholesterol este và acid béo tự do. Lipid không tan trong nước nên được kết hợp với protein đặc hiệu (apoprotein viết tắt là apo) tạo thành các tiểu phần lipoprotein để vận chuyển trong máu và hệ bạch huyết [1],[7]. 1.1.2. Lipoprotein 1.1.2.1. Thành phần hoá học và cấu trúc lipoprotein Lipoprotein (LP) là dạng vận chuyển lipid không tan từ nơi này đến nơi khác trong cơ thể nhờ sự chuyển động của dòng máu. Cấu trúc lipoprotein là những phần tử hình cầu đường kính 100-500 Å, gồm: [8]. - Phần nhân kỵ nước chứa đựng những phân tử không phân cực là triglycerid và cholesterol este. 4 - Lớp vỏ bao bọc xung quanh là lớp các phân tử phân cực, ưa nước gồm phospholipids, cholesterol tự do và các apo. Lớp vỏ ngoài giúp cho lipoprotein tan được trong huyết tương, tạo điều kiện vận chuyển những lipid không tan ở phần lõi. Hình 1.1. Hình ảnh cấu trúc lipoprotein [8] * Cholesterol: Cholesterol toàn phần (TC: Total Cholesterol) bao gồm cholesterol tự do và cholesterol este. Cholesterol là tiền chất của các hormon steroid, acid mật và là một trong những thành phần cơ bản của màng tế bào. Cholesterol được hấp thu ở ruột non và gắn vào chylomicrontrong niêm mạc ruột. Sau khi chylomicron chuyển TG cho mô mỡ, phần còn lại của chylomicron là chylomicron tàn dư sẽ mang cholesterol đến gan. Gan và các mô có thể tổng hợp được cholesterol. Một số cholesterol ở gan sẽ được đào thải qua mật dưới dạng tự do hoặc dưới dạng acid mật, một phần cholesterol trong acid mật sẽ được tái hấp thu ở ruột. Phần lớn cholesterol ở gan được gắn với phân tử lipoprotein tỉ trọng rất thấp. Tế bào gan và tế bào niêm mạc ruột cần một số lượng lớn cholesterol để sản xuất lipoprotein, chuyển cholesterol cho lipoprotein lưu thông. Tất cả cholesterol trong huyết tương đều ở dưới dạng tiểu phân lipoprotein. * Triglycerid (TG): Là este của glycerol và acid béo, được tổng hợp ở gan và mô mỡ. TG trong thức ăn được phân huỷ thành glycerol và acid béo. Trong tế bào 5 niêm mạc ruột, glycerol và acid béo được tổng hợp lại thành TG, sau đó được chuyển vào chylomicron và được đưa vào bạch huyết rồi vào hệ tuần hoàn. Khoảng 90% TG trong huyết tương có nguồn gốc ngoại sinh. TG được tổng hợp tại gan sẽ được phóng thích vào huyết tương trong tiểu phân tử lipoproteincó tỷ trọng phân tử rất thấp. Acid béo tự do được thu nạp vào gan sẽ được oxy hoá hoặc sẽ được tổng hợp thành TG. * Phospholipid: Phospholipid có công thức khá phức tạp, lecithin là một trong những phospholipid quan trọng nhất. Phospholipid có thể được tổng hợp ở hầu hết các mô, nhưng chủ yếu là ở gan. Phần còn lại được hấp thu ở ruột từ thức ăn hoặc từ muối mật. Phospholipid có trong thành phần của màng tế bào. Trong huyết tương phospholipid góp phần cấu tạo phần vỏ của lipoprotein. Phospholipid là phân tử lưỡng cực có một đầu phân cực liên kết với nước. * Apoprotein (Apo): Các apo có vai trò quan trọng trong cấu trúc và chuyển hoá của lipoprotein. Các apo chính đã biết gồm một số apoprotein như AI, AII, B, CI, CII, CIII, D, E, có các chức năng quan trọng: chức năng cấu trúc như apo B đối với lipoprotein tỉ trọng rất thấp và lipoprotein tỉ trọng thấp, chức năng nhận biết như các apo B, E với các cảm thụ đặc hiệu có trong các tế bào, chức năng hoạt hoá hoặc ức chế hoạt động của một số enzyme [8],[9],[10],[11]. 1.1.2.2. Phân loại lipoprotein Bằng phương pháp điện di và siêu ly tâm, các lipoprotein huyết tương được phân thành 5 loại theo tỷ trọng tăng dần: chylomicron, lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL), lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL), lipoprotein tỉ trọng cao (HDL). Ngoài ra còn môt số dạng trung gian như chất tàn dư chylomicron, lipoprotein tỉ trọng trung bình (IDL) [12],[13]. (1) Chylomicron (CM) Chylomicron có tỷ trọng < 0,96, được tạo thành duy nhất bởi tế bào niêm mạc ruột, thành phần chủ yếu là triglycerid thức ăn, apo chính là C, B-48, E và A. Chức năng chủ yếu là vận chuyển triglycerid và cholesterol ngoại sinh về gan. 6 (2) Very low density lipoprotein (VLDL) VLDL là lipoprotein có tỷ trọng rất thấp 0,96 – 1,006 được tạo thành chủ yếu ở gan, chứa nhiều triglycerid (65%). Apo gồm B-100, C và E. Chức năng là vận chuyển triglycerid nội sinh (được tổng hợp từ tế bào gan) vào hệ tuần hoàn. (3) Intermediate-density-lipoprotein (IDL) IDL là lipoprotein có tỷ trọng trung gian, là sản phẩm thoái hóa của VLDL trong máu, gọi là VLDL tàn dư (remnant). (4) Low-density-lipoprotein (LDL) LDL là lipoprotein có tỷ trọng thấp 1,020 – 1,063, là sản phẩm thoái hóa của VLDL trong máu, chứa nhiều cholesterol (50% cholestrerol và 10% triglycerid). Apo chính là B-100. Chức năng chính là vận chuyển cholesterol được tổng hợp ở gan đến các mô ngoại vi. LDL được gắn với các receptor đặc hiệu ở màng tế bào để vào trong tế bào. Nồng độ LDL trong huyết tương từ 3,38 đến 4,16 mmol/L. (5) High-density-lipoprotein (HDL) HDL là lipoprotein có tỷ trọng cao 1,064 – 1,210, được tổng hợp ở gan và một phần ở ruột, một phần do chuyển hóa của VLDL trong máu, bình thường có hàm lượng rất thấp trong huyết tương. Thành phần của HDL gồm nhiều protein (55%), triglycerid (5%), cholesterol (20%) và apo chính là A, C, E. Chức năng chính là vận chuyển cholesterol từ các mô ngoại vi trở về gan để tạo các acid mật và đào thải theo đường mật. Ở người trưởng thành, HDL trong huyết tương tỷ lệ nghịch với trọng lượng cơ thể và triglycerid máu, nam giới > 1,17 mmol/L và nữ giới > 1,43 mmol/L. * Lipoprotein (a): Lipoprotein (a) viết tắt là LP(a) là LP không xếp loại, (lipoprotein không điển hình) với chức năng chưa biết. Nó to và nặng hơn LDL nhưng có thành phần tương tự, ngoại trừ có thêm apo (a). Nồng độ Lp(a) trong huyết tương thay đổi nhiều giữa các cá thể, trong khoảng từ 0 - 100mg/dL và được xác định do yếu tố di truyền. Lipoprotein (a) đang được các nhà khoa học nghiên cứu và cho 7 rằng LP này có liên quan đến VXĐM. Nồng độ Lp(a) tăng cao là một yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh mạch vành. Hình 1.2. Sơ đồ phân loại các lipoprotein [8] Bảng 1.1. Phân loại, đặc điểm và thành phần của lipoprotein [14] Thông số Tỷ trọng ĐK Apo TB FC (%)CE (%) TG (%) PL (%) (%) (nm) CM < 0,95 500 0,5-1 1-3 86-94 3-8 1-2 A, B48, C,E Ruột Vận chuyển TG ngoại sinh VLDL 0,961,006 43 6-8 12-14 55-65 12-18 5-10 B100, C,E Gan Vận chuyển TG nội sinh IDL 1,0161,019 15-27 Sản phẩm chuyển 19-23 15-19 B100 C,E hóa của VLDL LDL 1,0191,063 8-12 B100 Sản phẩm chuyển hóa VLDL qua IDL Lp(a) 1,0501,210 B100, A Gan HDL 1,0631,210 27 22 8 7-9 27-33 5-10 35-40 3-5 50 5 14-18 3-6 20-25 20-24 36 20-30 45-50 Apo Chức năng Nguồn gốc chính chính A,E Tiền chất của LDL Vận chuyển cholesterol từ gan đến mô ngoại vi Gan-Ruột, Vận chuyển sản phẩm cholesterol chuyển trở về gan 8 hoá CM, VLDL 1.1.3. Các enzyme và protein vận chuyển trong chuyển hoá lipoprotein LP được chuyển hóa theo hai con đường ngoại sinh và nội sinh với sự tham gia của các enzyme và protein vận chuyển [9]. Bốn enzyme gồm LPL (lipoprotein lipase), HL (hepatic lipase), LCAT (lecithin cholesterol acyl transferase) và EL (endothelial lipase) đóng vai trò sinh lý quan trọng trong chuyển hoá lipoprotein; hoạt độ của chúng có thể đo được trong huyết tương. Hai protein vận chuyển gồm Cholesteryl ester transfer protein (CEPT), một protein vận chuyển đặc hiệu, có tác dụng làm tăng sự vận chuyển CE giữa HDL và các lipoprotein giàu TG; Phospholipid transfer protein (PLTP) có tác dụng làm tăng sự trao đổi phospholipid giữa các lipoprotein. Các enzym và protein vận chuyển này cùng nhau đóng vai trò quan trọng trong điều hòa kích thước và thành phần của HDL [9]. 1.1.4. Chuyển hóa lipoprotein Hình 1.3. Quá trình chuyển hoá lipoprotein bình thường [14] LDLR: low­density lipoprotein receptor; SRB1: scavenger receptor class B type 1;  9 LRP: LDL receptor­like protein ; LPL: lipoprotein lipase; HL: hepatic lipase;  oxid: oxidation ; CD­36: conjugated diene lipid hydroperoxide ; ABCl: ATP binding cassette 1;  LCAT: lecithin­cholesterol acyltransferase; HDLR: HDL receptor;  B48, E, CII, B100, AI, apoproteins (apo). (From: Joslin Diabetes center –2005) 10 * Chuyển hoá ngoại sinh: TG, CT, PL từ lipid thức ăn được hấp thu qua niêm mạc ruột non tạo thành CM. CM được đưa theo các bạch mạch đến ống ngực, đổ vào hệ tuần hoàn ở tĩnh mạch trên đòn rồi tới mô mỡ và cơ. Tại các mô, TG được thuỷ phân nhờ enzym LPL tạo thành glycerol và acid béo, các acid béo được dự trữ hoặc được các mô sử dụng làm nguồn cung cấp năng lượng. Quá trình này xảy ra liên tục làm cho CM bị mất TG, ApoC (trả về cho HDL) và tạo thành CM tàn dư giàu cholesterol. CM tàn dư được gắn bắt ở tế bào gan nhờ các thụ thể đặc hiệu với apo B– 48 và apo E có trong thành phần CM tàn dư. Đời sống của CM rất ngắn, chỉ vài phút.Ở gan, cholesterol được chuyển thành acid mật và đào thải theo đường mật xuống ruột non, một phần cholesterol và TG tham gia tạo VLDL. VLDL này rời gan vào hệ tuần hoàn để bắt đầu con đường vận chuyển hay chuyển hoá lipid nội sinh (còn gọi là chuyển hoá lipid ở mạch máu) [15]. Hình 1.4. Chuyển hoá lipoprotein nội và ngoại sinh [8] LPL: lipoprotein lipase; FFA: free fatty acids; VLDL: very low density lipoproteins; IDL: intermediate-density lipoproteins; LDL: low-density lipoproteins; LDLR: low-density lipoprotein receptor. (Nguồn: Harisson -2005) 11 * Chuyển hoá nội sinh: Con đường này liên quan đến lipid chủ yếu có nguồn gốc từ gan. VLDL giàu TG chứa apoprotein là apo B-100, apo E và apo C được tạo thành ở gan (90%) và một phần ở ruột (10%) vào máu đến các mô ngoại vi, tại đây TG bị tách ra do tác dụng của enzym LPL, đồng thời apo C cũng được chuyển để tạo thành HDL. VLDL chỉ còn lại apo B100 và apo E và kích thước bị giảm dần. Một enzym khác cũng tác động đến cholesterol của VLDL là enzym LCAT từ gan vào huyết tương, enzym này xúc tác sự vận chuyển acid béo từ lecithin để este hoá phân tử cholesterol tạo thành CE. Như vậy, VLDL sau khi giải phóng TG, nhận thêm CE và mất đi apo C, chuyển thành IDL - tiền chất của LDL. Ở điều kiện bình thường LCAT tạo ra 75-90% CE trong huyết tương, phần CE còn lại của huyết tương do gan hoặc ruột sản xuất bởi enzym ACAT (acyl - Co A cholesterol acyl transferase) của nội bào [1]. Do vậy, sự thiếu hụt LCAT gây nên các rối loạn chuyển hóa LP [11]. * Chuyển hoá của HDL và LDL + Lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL) trở lại gan, gắn vào các thụ thể đặc hiệu (ApoB, E) ở màng tế bào và chịu tác dụng của lipase gan (HL). Chuyển hoá của IDL xảy ra rất nhanh: một phần IDL bị gan giữ lại, phần IDL còn lại trong tuần hoàn được tách apo E để tạo thành LDL. + Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) là chất vận chuyển chính cholesterol trong máu, chủ yếu dưới dạng CE. LDL gắn với các thụ thể LDL nhận biết ApoB-100 trên màng tế bào gan (70%) và các màng tế bào khác của cơ thể (30%). Các LDL được chuyển vào trong tế bào và chịu sự thoái hóa trong lysosom, giải phóng FC. Đại thực bào tạo ra từ các monocyt trong máu có thể bắt giữ LDL qua thụ thể thu dọn. Quá trình này xảy ra ở các nồng độ LDL bình thường nhưng được tăng cường khi nồng độ LDL tăng cao và bị biến đổi (LDL bị oxy hóa hoặc glycosyl hóa). Sự bắt giữ LDL bởi đại thực bào ở thành động mạch là yếu tố quan trọng trong bệnh sinh của VXĐM. Khi đại thực bào quá tải CE, chúng chuyển thành các tế bào bọt (foam cell) - một thành phần của mảng vữa xơ [11],[16]. + Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) được tổng hợp tại gan (HDL mới sinh) 12 hoặc từ sự thoái hóa của VLDL và CM trong máu. HDL có chức năng thu hút FC thừa ở các mô đưa về gan. Trong tuần hoàn máu, HDL mới sinh nhận thêm ApoA và ApoC từ các LP khác và FC từ màng bề mặt tế bào của các mô. FC được este hóa thành CE bởi LCAT có trong HDL mới sinh, làm tăng tỷ trọng của HDL, HDL3 chuyển thành HDL2. CE được chuyển từ HDL2 sang các CM tàn dư và IDL. CE trong các CM tàn dư này được bắt giữ bởi gan và được bài tiết trong mật nguyên dạng hoặc sau khi chuyển hóa thành acid mật. HDL đóng vai trò loại trừ cholesterol thừa, vì vậy nó được gọi là “cholesterol tốt” và là cơ chế chống VXĐM quan trọng nhất. Khi nồng độ apo A cùng với nồng độ HDLC tăng, chứng tỏ sự chuyển hoá tốt và sự đào thải tốt cholesterol, các chỉ số này giảm chứng tỏ sự bài xuất cholesterol kém và sự ứ đọng cholesterol ở mô [1],[11],[15],[17]. Hình 1.5. Chuyển hoá HDL và vận chuyển cholesterol [18] LCAT: lecithin-cholesterol acyltransferase; CETP: cholesteryl ester transfer protein; VLDL: LDLR: low-density lipoprotein receptor; TG: triglycerides. 13 Ở người bình thường, quá trình tổng hợp và thoái hoá lipid diễn ra cân bằng nhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được sự ổn định về nồng độ lipid và LP trong máu. Khi có sự bất thường, các kiểu rối loạn chuyển hoá lipid sẽ xảy ra. 1.2. RỐI LOẠN LIPID MÁU 1.2.1. Khái niệm rối loạn lipid máu RLLPM là tình trạng rối loạn và/hoặc tăng nồng độ các thành phần lipid trong máu, hậu quả là sự tạo thành các mảng vữa xơ gây tắc mạch, làm gia tăng nguy cơ biến chứng tim mạch và đột quị, tăng các biến chứng mạch máu khác, dẫn đến tử vong hoặc tàn phế [19]. Ngày nay người ta cho rằng đã có rối loạn lipid máu ngay từ khi tỷ lệ các thành phần của lipid trong máu có sự thay đổi. Khái niệm này chỉ rõ rối loạn lipid có thể xảy ra từ rất sớm, ngay cả khi chưa có tăng nồng độ của các thành phần lipid trong máu [20]. Nguyên nhân có thể tiên phát (do di truyền) hoặc thứ phát. Chẩn đoán bằng xét nghiệm cholesterol, TG và các thành phần lipoprotein máu. Điều trị bằng thay đổi chế độ ăn uống, hoạt động thể lực và dùng thuốc hạ lipid máu và lưu ý điều trị căn nguyên [21],[22]. 1.2.2. Chẩn đoán rối loạn lipid máu Hầu hết bệnh nhân không có triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể đặc thù của rối loạn lipid máu. Người ta thường chỉ phát hiện được khi kiểm tra máu định kỳ hoặc có các biến chứng buộc phải vào viện như: đột quỵ, bệnh mạch vành hoặc bệnh lý mạch máu ngoại biên [20]. Rối loạn lipid tiên phát được nghi ngờ ở những bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng của rối loạn lipid máu, bệnh vữa xơ động mạch xuất hiện sớm (trước 60 tuổi), tiền sử gia đình có người mắc bệnh động mạch hoặc cholesterol máu > 6,2 mmol/L (> 240 mg/dL). Chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm các thành phần lipid máu: cholesterol toàn phần (TC), TG, HDL-c và LDL-c [21],[22]. Nồng độ TG cao (>1000mg/dL (>11,3 mmol/L) có thể gây viêm tuỵ cấp. LDLc có thể gây ra u mỡ vàng bám ở mi mắt; giác mạc,gân gót, khuỷu tay, khớp gối. Hiếm hơn, bệnh nhân bị RLLM gia đình rối loạn betalipoprotein có thể có u mỡ vàng ở lòng bàn tay hoặc thân người [21],[22]. 14 Các triệu chứng thường gặp của các bệnh chủ yếu: - Mạch vành: Cơn đau thắt ngực nhưng người bệnh đái tháo đường lại thường không thấy có triệu chứng này. - Mạch não: Thiếu máu não thoáng qua, mất trí nhớ, đau đầu. - Các dấu hiệu tích lũy cholesterol: mảng u vàng trên da, mổ mắt, gân cơ bàn tay, bàn chân. Bảng 1.2 dưới đây giúp chẩn đoán và đánh giá mức độ RLLPM theo NCEP-ATP III. Bảng 1.2. Đánh giá các mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP ATP III (2001) [21] Xét nghiệm lipoproteins lúc đói (mmol/L) TC mmol/L (mg/dL) < 5,17 (<200) Bình thường 5,17 – 6,18 (200 – 239) Giới hạn cao ≥ 6,20 (≥240) Cao LDL-cholesterol mmol/L (mg/dL) <2.58 (< 100) Tối ưu 2,58 – 3,33 (100 – 129) Gần tối ưu 3,36 – 4,11 (130 – 159) Giới hạn cao 4,13 – 4,88 (160 – 189) Cao 15 ≥ 4,91 (≥ 190) Rất cao HDL-cholesterol mmol/L (mg/dL) < 1,03 (< 40) Thấp ≥ 1,55 (≥ 60) Cao TG mmol/L (mg/dL) < 1,70 (< 150) Bình thường 1,70 – 2,25 (150 – 199) Giới hạn cao 2,26 – 5,64 (200 – 499) Cao ≥ 5,65 (≥ 500) Rất cao Rối loạn lipid máu là yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng. Trong trường hợp bình thường, nên xét nghiệm định kỳ các thành phần lipid máu (TC, TG, HDL-C, LDL-C) mỗi 5 năm 1 lần đối với người người trưởng thành dưới 40 tuổi và mỗi năm 1 lần đối với người trên 40 tuổi để phát hiện và xử trí kịp thời rối loạn lipid máu. Đối với người mắc các yếu tố nguy cơ tim mạch (tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh mạch vành…) thì có thể xét nghiệm sớm hơn và nhiều lần hơn tùy theo từng trường hợp cụ thể [21],[22]. 1.2.3. Phân loại các rối loạn lipid máu 1.2.3.1. Rối loạn lipid máu nguyên phát *Phân loại của De Gennes theo các thành phần lipid [2] 16 + Tăng TC máu đơn thuần: huyết thanh khi đói, TC máu tăng cao > 5,2 mmol/l, có khi rất cao; TG máu bình thường hoặc tăng nhẹ; tỷ số CT/ TG  2,5. + Tăng TG máu chủ yếu: huyết thanh khi đói có một vòng đục như sữa, phần dưới trong, TC máu bình thường hoặc tăng nhẹ, TG máu tăng rất cao, tỷ số TG /CT máu  2,5. Trên lâm sàng ít gặp hội chứng này. + Tăng lipid máu hỗn hợp: huyết thanh khi đói có thể trong, thường là đục, có thể đục đều hoặc có vòng đục. TC máu tăng vừa phải, TG tăng nhiều hơn, tỷ số TC/ TG < 2,5. Cách phân loại này đơn giản và thích hợp trên lâm sàng. 1.2.3.2. Rối loạn lipid máu thứ phát Những nguyên nhân thứ phát đóng vai trò thúc đẩy làm xuất hiện hoặc làm nặng hơn tình trạng RLLPM ở người trưởng thành. Nguyên nhân thứ phát thường gặp nhất ở các nước phát triển, sống tĩnh tại, ăn nhiều thức ăn giàu chất béo bão hoà, cholesterol và mỡ động vật. Những nguyên nhân thứ phát khác gồm đái tháo đường (ĐTĐ), uống nhiều rượu bia, bệnh thận mãn tính, suy giáp trạng, xơ gan mật tiên phát, dùng các thuốc như thiazides, chẹn beta giao cảm, các thuốc chống virus liều cao, estrogen, progestins và glucocorticoids [7]. ĐTĐ là nguyên nhân thứ phát đặc biệt vì khuynh hướng VXĐM thường phối hợp với tăng TG, LDL-c và giảm HLL-c trong đó ĐTĐ týp 2 là phổ biến nhất. Phối hợp với béo phì và/hoặc kiểm soát glucose máu kém làm tăng acid béo tự do (FFA Free fatty acids) và gan tăng cường tổng hợp VLDL. Bên cạnh đó, bệnh nhân ĐTĐ thường ít vận động và thực hiện chế độ ăn không tốt nên càng làm RLLPM trầm trọng hơn, đặc biệt là nữ giới. Bảng 1.3. Nguyên nhân thứ phát RLLM [23] 17 Nguyên nhân thứ phát Chế độ ăn Tăng LDL-c Tăng Triglyceride Mỡ bão hòa hay mỡ Tăng cân, chế độ ăn rất ít chất béo, chuyển hóa, tăng cân, ăn nhiều carbohydrat tinh chế, quá chán ăn. nhiều rượu. Estrogen đường uống, glucocorticoid, tách acid mật, ức chế protease, acid retioic, steroid đồng hóa, sirolimus, raloxifene, tamoxifen, thuốc chẹn beta (trừ carvedilo), thiazide. Thuốc Lợi tiểu, cyclosporine, glucocorticoids, amiodarone Bệnh lý Tắc mật, hội chứng hội chứng thận hư, suy thận mãn, thận hư loạn dưỡng mỡ Rối loạn hay Nhược giáp, béo phì, ĐTĐ (kiểm soát kém), nhược giáp, thay đổi chuyển thai kỳ* béo phì, thai kỳ* hóa Ghi chú: *cholesterol và triglyceride tăng dần trong suốt thai kỳ 1.2.4. Rối loạn lipid máu và vữa xơ động mạch 1.2.4.1. Thế nào là vữa xơ động mạch (VXĐM) Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới “VXĐM là sự phối hợp những biến đổi của lớp nội mạc động mạch bao gồm sự tích tụ tại chỗ lipid và phức hợp glucid, máu và các sản phẩm của máu, tổ chức xơ và calci, kèm theo những biến đổi của lớp trung mạc” [24]. Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên xơ VXĐM như rối loạn chuyển hóa lipid, tăng huyết áp, béo phì, đái tháo đường... trong đó rối loạn chuyển hóa lipid đóng vai trò chủ yếu [9],[20],[25]. VXĐM là bệnh của động mạch lớn và vừa, thể hiện bằng hai loại tổn thương cơ bản và đặc trưng là mảng vữa xơ rất giàu cholesterol và mô xơ được hình thành ở lớp nội mạc và một phần lớp trung mạc; làm hẹp lòng động mạch, cản trở máu đến nuôi dưỡng các mô [7],[26],[27]. 18 1.2.5. Điều trị rối loạn lipid máu 1.2.5.1. Các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành tim [25] + Khuyến cáo của NCEP (National Cholesterol Education Program) dựa trên những điểm cắt về lâm sàng là những yếu tố nguy cơ tương đối đối với bệnh động mạch vành như: nồng độ TC và HDL-c, kết hợp với sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ khác về bệnh mạch vành tim. Những yếu tố nguy cơ dương tính:  Nam giới ≥ 45 tuổi  Phụ nữ ≥ 55 tuổi hoặc sau mãn kinh không điều trị thay thế bằng estrogen.  Tiền sử gia đình bị bệnh mạch vành sớm (phát hiện nhồi máu cơ tim hoặc chết đột tử trước tuổi 55 ở người bố, hoặc, họ hàng thuộc thế hệ thứ nhất của     người bố, hoặc mẹ, hoặc, họ hàng là nữ thuộc thế hệ thứ nhất trước tuổi 65). Đang hút thuốc. THA (HA ≥ 140/90mmHg, hoặc BN đang điều trị các thuốc hạ huyết áp. Nồng độ HDL- C < 35mg% (< 0,90 mmol/l). Đái tháo đường. Yếu tố nguy cơ âm tính:Nồng độ HDL-c cao (≥ 60 mg% hoặc ≥1,60 mmol/l). + Dựa vào nồng độ LDL-c và có hoặc không các yếu tố nguy cơ khác đối với bệnh mạch vành tim. Làm xét nghiệm 2 hoặc 3 lần LDL-c lúc đói, tính trung bình để xếp loại nguy cơ của BN theo bảng 1.4. 19 Bảng 1.4. Phân loại nguy cơ tăng cholesterol máu gây bệnh mạch vành [25] Phân loại TC LDL-c HDL-c Chấp nhận 5,15mmol/l (200mg/dl) < 3,35mmol/l (< 130mg/dl) > 1,55mmol/l (> 60mg/dl) Nguy cơ giới hạn cao 5,15- 6,20mmol/l (200-239mg/dl 3,35- 4,1mmol/l (130-159mg/dl > 6,20mmol/l (> 240mg/dl) 1.2.5.2. Điều trị rối loạn lipid máu > 4,15mmol/l (> 160mg/dl) Nguy cơ cao 0,9-1,55mmol/l (35-59mg/dl) <0,90mmol/l (<35mg/dl) *Mục tiêuvà nguyên tắc điều trị rối loạn lipid máu Bảng 1.5. Mục tiêu LDL-c theo ATP III trong điều trị RLLPM [20] Bắt đầu thay Điều trị bằng Đặc điểm nguy cơ đổi lối sống LDL-c mục tiêu thuốc nếu nếu ≥4.9 mmol/L (≥190 mg/dL) Nguy cơ thấp: (xem xét dùng không có BMV LDL-c ≥ 4,1 <4.1 mmol/L thuốc nếu hoặc tương đương mmol/L (≥160 LDL-c 4,13 – (<160 mg/dL) BMV và < 0-1 yếu mg/dL) 4,88 mmol/L tố nguy cơ [160 -189 mg/dL]). Nguy cơ trung bình: Không có LDL-c ≥ 3,4 < 3,4 mmol/L BMV hoặc tương ≥ 4,1 mmol/L mmol/L (≥130 đương BMV và ≥2 (≥160 mg/dL) (<130 mg/dL) mg/dL) YTNC với NC 10 năm dự kiến <10% Nguy cơ trung bình cao: Không mắc BMV hoặc LDL-c ≥ 3.4 ≥ 3,4 mmol/L <3.4 mmol/L (<130 mg/dL) (mục tương đương BMV mmol/L (≥130 tiêu lựa chọn: <2,6 mmol/L [<100 (≥130 mg/dL) và ≥2 YTNC và mg/dL) mg/dL]) NC 10 năm dự kiến 10-20% Nguy cơ cao: LDL-c ≥ 2.6 ≥100 mg/dL < 2.6 mmol/L (<100 mg/dL) 20 BMV hoặc tương đương BMV mmol/L (≥100 (mục tiêu lựa chọn< 1,8 mmol/L (≥2.6 mmol/L) mg/dL) [<70 mg/dL]) * NC= nguy cơ ; YTNC = yếu tố nguy cơ Đối với bệnh nhân bị bệnh mạch vành tim, hoặc các bệnh VXĐM khác cần đạt nồng độ LDL-c là <2,60mmol/l (100mg/dl). Nếu nồng độ LDL-c không vượt quá 2,60mmol/l ở những người không bị bệnh mạch vành sẽ được bắt đầu áp dụng chế độ ăn bước 1: tham gia đều đặn các hoạt động thể dục, ngừng hút thuốc. Khuyến cáo của NCEP khuyên rằng, những người có nguy cơ cao hơn đối với bệnh mạch vành tim phải được điều trị RLLPM tích cực hơn là những người có nguy cơ thấp hơn [25]. Theo ATPIII (2004) đề nghị mức LDL-c tối ưu là dưới 1,8 mmol/l (70 mg/dl). Bảng 1.6. Thái độ xử trí với người có tăng triglycerid trong máu [21] Phân loại TG Giới hạn cao Thái độ xử trí Mục tiêu điều trị chính vẫn là giảm LDL-c. Giảm cân (1,69 -2,25 mmol/L) Cao nặng và tăng cường hoạt động thể lực. (2,26-5,64 mmol/L) Rất cao acid hoặc thêm fenofibrat một cách thận trọng. ( ≥ 5,65 mmol/L) Điều trị làm giảm LDL-c bằng statin hoặc thêm nicotinic Cần điều trị giảm nhanh để tránh viêm tuỵ cấp. Sau khi TG < 5,65 mmol/L, mục tiêu điều trị chính lại là LDL-c. * Điều trị rối loạn lipid máu (1) Thay đổi lối sống, tập luyện và giảm cân với người thừa cân: Thay đổi chế độ ăn, tập luyện thể lực, kiểm soát cân nặng như là biện pháp cơ bản để điều trị RLLPM. Béo phì thường làm tăng nồng độ TC cả LDL-cvà VLDL, tăng TG, giảm HDL-ctăng HA thúc đẩy rối loạn dung nạp glucose. Giảm cân sẽ làm giảm CT, LDL-c và VLDL, giảm TG và tăng HDL-c, giảm HA, cải thiện tình trạng kiểm soát glucose huyết [28]. Ngừng hút thuốc, uống rượu, cùng với giảm các yếu tố nguy cơ khác nhằm đề