Tài liệu đánh giá kết quả điều trị lymphôm không hodgkin ở người lớn

BOÄ GIAÙO DUÏC VAØ ÑAØO TAÏO BOÄ Y TEÁ ÑAÏI HOÏC Y DÖÔÏC THAØNH PHOÁ HOÀ CHÍ MINH PHAÏM XUAÂN DUÕNG ÑAÙNH GIAÙ KEÁT QUAÛ ÑIEÀU TRÒ LYMPHOÂM KHOÂNG HODGKIN ÔÛ NGÖÔØI LÔÙN LUAÄN AÙN TIEÁN SÓ Y HOÏC TP. Hoà Chí Minh – Naêm 2012 BOÄ GIAÙO DUÏC VAØ ÑAØO TAÏO ÑAÏI HOÏC Y DÖÔÏC TP.HOÀ CHÍ MINH BOÄ Y TEÁ PHAÏM XUAÂN DUÕNG ÑAÙNH GIAÙ KEÁT QUAÛ ÑIEÀU TRÒ LYMPHOÂM KHOÂNG HODGKIN ÔÛ NGÖÔØI LÔÙN Chuyeân ngaønh: UNG THÖ Maõ soá: 62.72.23.01 LUAÄN AÙN TIEÁN SÓ Y HOÏC Ngöôøi höôùng daãn khoa hoïc: PGS.TS. HÖÙA THÒ NGOÏC HAØ GS. NGUYEÃN CHAÁN HUØNG TP. Hoà Chí Minh - Naêm 2012 LÔØI CAM ÑOAN Toâi xin cam ñoan ñaây laø coâng trình nghieân cöùu cuûa rieâng toâi. Caùc soá lieäu, keát quaû trong luaän aùn laø trung thöïc vaø chöa töøng ñöôïc ai coâng boá trong baát kyø coâng trình naøo khaùc. Phaïm Xuaân Duõng MUÏC LUÏC Trang phuï bìa Lôøi cam ñoan Muïc luïc Danh muïc caùc chöõ vieát taét Baûng ñoái chieáu thuaät ngöõ Vieät – Anh Danh muïc caùc baûng Danh muïc caùc bieåu ñoà Danh muïc caùc hình ĐẶT VẤN ĐỀ Trang 1 Chöông 1: TOÅNG QUAN TAØI LIEÄU 1.1 Dòch teã hoïc 1.2 Nguyeân nhaân 1.3 Sinh beänh hoïc 1.4 Giaûi phaãu hoïc vaø sinh hoïc cuûa söï bieät hoùa teá baøo lymphoâ 1.5 Phaân loaïi vaø moâ beänh hoïc LKH 1.6 Laâm saøng 1.7 Chaån ñoaùn – xeáp giai ñoaïn 1.8 Yeáu toá tieân löôïng 1.9 Ñieàu trò 4 4 6 8 9 16 30 33 36 38 Chöông 2: ÑOÁI TÖÔÏNG VAØ PHÖÔNG PHAÙP NGHIEÂN CÖÙU 2.1 Ñoái töôïng nghieân cöùu 2.2 Phöông phaùp nghieân cöùu 48 Chöông 3: KEÁT QUAÛ 60 Chöông 4: BAØN LUAÄN 97 KEÁT LUAÄN 136 KIEÁN NGHÒ 139 DANH MUÏC CAÙC COÂNG TRÌNH CUÛA TAÙC GIAÛ TAØI LIEÄU THAM KHAÛO PHUÏ LUÏC 1 ÑAËT VAÁN ÑEÀ Lymphoâm aùc hay u lymphoâ aùc tính laø loaïi beänh lyù thöôøng gaëp trong nhoùm beänh lyù huyeát hoïc aùc tính ôû ngöôøi lôùn, bao goàm: lymphoâm khoâng Hodgkin (u lymphoâ aùc tính khoâng Hodgkin) vaø lymphoâm Hodgkin (u lymphoâ aùc tính Hodgkin). Lymphoâm khoâng Hodgkin (LKH) thöôøng gaëp hôn vaø nhieàu gaáp naêm laàn lymphoâm Hodgkin (LH) [87]. Lymphoâm khoâng Hodgkin laø moät nhoùm beänh lyù aùc tính khoâng ñoàng nhaát do roái loaïn taêng sinh doøng lymphoâ. Söï khoâng ñoàng nhaát bieåu hieän ôû dieãn tieán laâm saøng vaø ñaùp öùng ñieàu trò [77] Xuaát ñoä vaø töû suaát cuûa LKH ñeàu luoân cao, naèm trong 10 loaïi ung thö haøng ñaàu thöôøng gaëp. Theo GLOBOCAN 2008, LKH tính treân caû theá giôùi coù 356.000 tröôøng hôïp môùi maéc (chieám 2,8%) vaø 191.000 tröôøng hôïp töû vong (chieám 2,3%) [10]. Theo ghi nhaän ung thö quaàn theå taïi TP Hoà Chí Minh 2003-2004, xuaát ñoä chuaån theo tuoåi cuûa LKH: nam laø 4,5/100.000 daân; nöõ laø 3,0/100.000 daân [8]. LKH laø moät trong nhöõng beänh lyù aùc tính coù nhieàu khaû naêng trò khoûi. Điều trị LKH döïa vaøo loaïi moâ beänh hoïc vaø giai ñoaïn, trong ñoù loaïi moâ beänh hoïc laø quan trọng nhất. Qua nhieàu nghieân cöùu, döïa treân caùc baûng phaân loaïi ñöôïc söû duïng trong khoaûng 20 naêm gaàn ñaây laø Working Formulation (WF), REAL/WHO vaø WHO, ngöôøi ta nhaän thaáy caùc loaïi moâ beänh hoïc cuûa LKH töông öùng vôùi ba dieãn tieán laâm saøng nhaát ñònh vaø coù theå döïa vaøo ñoù ñeå ñieàu trò, bao goàm ba nhoùm: dieãn tieán chaäm, dieãn tieán nhanh vaø dieãn tieán raát nhanh [87]. LKH dieãn tieán chaäm laø nhoùm beänh coù tieân löôïng toát (từ nhoùm A ñeán nhoùm E trong phaân loaïi WF), neáu khoâng ñieàu trò thôøi gian soáng coøn trung bình vaøi naêm, coù theå ñeán 10 naêm vaø thöôøng khoâng theå trò khoûi neáu beänh ôû giai ñoaïn tieán xa. ÔÛ 2 nhoùm naøy, giai ñoaïn sôùm I-II coù theå kieåm soaùt baèng xaï trò ñôn thuaàn hay phoái hôïp giöõa hoùa trò phaùc ñoà CHOP vaø xaï trò [38],[44],[77],[78]. LKH dieãn tieán nhanh laø nhoùm beänh coù tieân löôïng xaáu hôn (từ nhoùm F ñeán nhoùm H trong phaân loaïi WF), thôøi gian soáng coøn trung bình vaøi thaùng neáu khoâng ñieàu trò. Tuy nhieân, ñaây laø nhoùm coù theå trò khoûi vôùi phaùc ñoà CHOP cho tæ leä ñaùp öùng hoaøn toaøn 30-60%, soáng coøn toaøn boä 5 naêm 50-60% [43]. LKH dieãn tieán raát nhanh laø nhoùm beänh coù tieân löôïng xaáu nhaát (töông öùng vôùi hai nhoùm I vaø J trong phaân loaïi WF), thôøi gian soáng coøn trung bình vaøi tuaàn neáu khoâng ñieàu trò. Vieäc ñieàu trò bao goàm söû duïng phaùc ñoà gioáng nhö ñieàu trò beänh baïch caàu lymphoâ caáp hoaëc nhöõng phaùc ñoà taêng cöôøng lieàu vaø ñieàu trò phoøng ngöøa heä thaàn kinh trung öông laø caàn thieát [91]. Treân theá giôùi, ñaõ coù raát nhieàu caùc nghieân cöùu thöû nghieäm laâm saøng veà LKH. Hieän nay, caùc nghieân cöùu naøy chuû yeáu chia ra laøm hai nhoùm: hoaëc laø taäp trung vaøo moät loaïi moâ beänh hoïc cuûa LKH (tröôùc kia theo phaân loaïi WF, coøn gaàn ñaây thöôøng theo phaân loaïi REAL hay WHO); hoaëc laø taäp trung vaøo beänh lymphoâm theo dieãn tieán laâm saøng (LKH dieãn tieán chaäm, nhanh hay raát nhanh). Taïi nöôùc ta, töø tröôùc ñeán nay ñaõ coù caùc coâng trình nghieân cöùu ñaùnh giaù moâ beänh hoïc cuûa LKH theo phaân loaïi WF [2],[13] hay theo phaân loaïi môùi WHO [12] như u lymphô ác tính không Hodgkin tế bào B lớn; tuy nhieân chöa coù coâng trình naøo nghieân cöùu LKH theo dieãn tieán laâm saøng. Do tình hình thöïc teá, ña số caùc beänh vieän coù ñieàu trò ung thö taïi Vieät Nam chưa áp dụng các phương pháp chẩn đoán và điều trị mới, neân chuùng toâi khoâng theå phaân loaïi beänh nhaân LKH theo baûng phaân loaïi môùi WHO, cuõng nhö khoâng theå aùp duïng caùc phöông phaùp ñieàu trò nhaém ñích nhö rituximab-moät khaùng theå ñôn doøng khaùng CD20. Chính vì vaäy, chuùng toâi choïn nghieân cöùu LKH theo dieãn tieán laâm saøng; khoâng theo töøng theå moâ beänh hoïc; phuø hôïp vôùi ñieàu kieän thöïc teá cuûa ña soá caùc 3 beänh vieän coù ñieàu trò ung thö taïi Vieät Nam vaø cuõng chöa coù taùc giaû naøo trong nöôùc nghieân cöùu veà vaán ñeà naøy. Vaán ñeà ñaët ra, vieäc chia LKH ra ba nhoùm theo dieãn tieán laâm saøng thì coù gì khaùc bieät vaø aûnh höôûng ñeán chaån ñoaùn, keát quaû ñieàu trò nhö theá naøo? Ñoù laø vaán ñeà caáp thieát cuûa ñeà taøi. Chuùng toâi tieán haønh khaûo saùt caùc ñaëc ñieåm laâm saøng, moâ beänh hoïc vaø ñaùnh giaù keát quaû ñieàu trò theo doõi sau 5 naêm cuûa LKH ôû ngöôøi lôùn ñöôïc chia laøm ba nhoùm treân laâm saøng: nhoùm dieãn tieán chaäm (NDTC), nhoùm dieãn tieán nhanh (NDTN) vaø nhoùm dieãn tieán raát nhanh (NDTRN). Ñaây cuõng laø ñoùng goùp môùi cuûa nghieân cöùu naøy. Muïc tieâu nghieân cöùu: 1. Khaûo saùtđcaùc ñaëc ñieåm dòch teã, laâm saøng – beänh hoïc, phöông phaùp chaån ñoaùn vaø loaïi moâ beänh hoïc thu ñược ñeå phaân ra ba nhoùm treân laâm saøng: NDTC, NDTN vaø NDTRN. 2. Ñaùnh giaù tæ leä ñaùp öùng ñieàu trò, xaùc suaát soáng coøn toaøn boä 5 naêm vaø soáng coøn khoâng beänh 5 naêm cuûa rieâng töøng nhoùm LKH ngöôøi lôùn treân laâm saøng: NDTC, NDTN vaø NDTRN. 4 Chöông 1: TOÅNG QUAN TAØI LIEÄU 1.1 DÒCH TEÃ HOÏC 1.1.1 Xuaát ñoä - Lymphoâm khoâng Hodgkin (LKH) laø moät trong 10 loaïi ung thö thöôøng gaëp treân theá giôùi, ñoàng thôøi cuõng naèm trong toáp 10 nguyeân nhaân hay gaëp gaây töû vong lieân quan ñeán ung thö [11],[87]: + Naêm 2010, ôû Myõ öôùc tính coù 65.540 ca môùi vaø 20.210 ca töû vong [77]. + Theo GLOBOCAN 2008, tính chung LKH treân toaøn theá giôùi: moãi naêm coù khoaûng 356.000 tröôøng hôïp môùi maéc (2,8%) vaø 191.000 tröôøng hôïp töû vong (2,3%) [10]. - LKH thì thöôøng gaëp gaáp naêm laàn so vôùi lymphoâm Hodgkin. Do tuoåi trung bình cuûa beänh nhaân LKH töø 40-50 tuoåi vaø töû suaát cao neân LKH ñöôïc xeáp thöù tö trong soá nhöõng ung thö aûnh höôûng ñeán neàn kinh teá ôû Myõ [87]. - Xuaát ñoä LKH taêng haèng ñònh moãi naêm; taêng cao nhaát ôû Myõ, chaâu AÂu, UÙùc vaø thaáp hôn ôû caùc nöôùc chaâu AÙ. Töø 1970, ôû Myõ moãi naêm taêng theâm khoaûng 3% nöõ vaø 4% nam. ÔÛ chaâu AÂu taêng khoaûng 4,5% moãi naêm töø 1985 -1998. Xuaát ñoä cuûa LKH gia taêng nhanh choùng vaø söï gia taêng naøy khoâng theå giaûi thích hoaøn toaøn do ñaïi dòch AIDS. Theo moät soá nghieân cöùu cho raèng coù söï aûnh höôûng cuûa moâi tröôøng vaø caùc chaát ñoäc hoùa hoïc [19],[67]. Baûng 1.1: Xuaát ñoä LKH chuaån theo tuoåi (treân 100.000 daân) taïi vaøi quoác gia Xuaát ñoä LKH taïi vaøi quoác gia [11] MYÕ ANH SINGAPORE THAÙI LAN NAM 23,6 10,4 7,5 3,7 NÖÕ 15,4 7,0 4,6 2,4 5 - Taïi Vieät Nam, LKH cuõng laø moät trong 10 ung thö chieám haøng ñaàu. Gioáng nhö caùc nöôùc treân theá giôùi, taïi hai thaønh phoá lôùn cuûa Vieät Nam laø TP. Hoà Chí Minh vaø Haø Noäi cuõng coù söï gia taêng xuaát ñoä LKH trong khoaûng töø 5-7 naêm. Baûng 1.2: Xuaát ñoä LKH chuaån theo tuoåi (treân 100.000 daân) taïi Vieät Nam NAM 4,9 3,9 6,2 Xuaát ñoä LKH taïi Vieät Nam [4],[11] VIEÄT NAM TP HOÀ CHÍ MINH TP HAØ NOÄI NÖÕ 2,4 1,9 2,8 Baûng 1.3: Xuaát ñoä 10 loaïi ung thö thöôøng gaëp taïi TP Hoà Chí Minh naêm 2003 NAM Vò trí Xuaát ñoä chuaån theo tuoåi [8] 1.Phoåi 29,5 2.Gan 25,4 3.Ñaïi tröïc traøng 16,2 4.Daï daøy 15,3 5.Thanh quaûn 4,8 6.LKH 4,6 7.Voøm haàu 4,2 8.Thöïc quaûn 4,0 9.Da 3,0 10.Tieàn lieät tuyeán 2,8 NÖÕ Vò trí Xuaát ñoä chuaån theo tuoåi [8] 1.Vuù 19,4 2.Coå töû cung 16,5 3.Phoåi 12,4 4.Ñaïi tröïc traøng 9,0 5.Gan 6,0 6.Daï daøy 5,5 7.Buoàng tröùng 3,8 8,Tuyeán giaùp 3,8 9.LKH 3,2 10.Da 2,6 Baûng 1.4: Xuaát ñoä LKH (treân 100.000 daân) taïi TP Hoà Chí Minh vaø Haø Noäi Xuaát ñoä LKH [9] TP HOÀ CHÍ MINH 1996 2003 TP HAØ NOÄI 1988-1990 1991-1992 NAM NÖÕ 2,8 4,6 2,1 3,2 3,8 6,2 2,0 2,8 1.1.2 Giôùi - LKH thöôøng gaëp ôû nam nhieàu hôn nöõ [1],[2],[3],[4],[5]. - Tæ leä nam:nöõ theo Nguyeãn Chaán Huøng vaø UICC laø 5:3 [6],[7]; theo Nguyeãn Baù Ñöùc laø 2:1 [4]; theo Traàn Thò Phöông Thaûo laø 1,5:1 [13]. 6 1.1.3 Tuoåi - Coù söï khaùc nhau giöõa LKH dieãn tieán chaäm vaø LKH dieãn tieán nhanh, nhöng noùi chung tuoåi trung bình cuûa LKH luùc chaån ñoaùn laø 60 tuoåi [87]. - Lymphoâm loaïi lymphoâ baøo nhoû thöôøng xaûy ra ôû ngöôøi giaø. Lymphoâm loaïi nguyeân baøo lymphoâ thöôøng gaëp ôû nam, thanh nieân hay ngöôøi treû tuoåi. Lymphoâm daïng nang laïi chuû yeáu xuaát hieän ôû khoaûng giöõa cuûa cuoäc ñôøi. Lymphoâm Burkitt thì hay gaëp ôû treû em vaø ngöôøi treû tuoåi [87]. - Theo Nguyeãn Baù Ñöùc vaø coäng söï, tuoåi thöôøng gaëp laø 31- 60 tuoåi [4]. - Theo Traàn Thò Phöông Thaûo, tuoåi trung bình laø 52 tuoåi [13]. 1.1.4 Chuûng toäc vaø ñòa lyù - LKH thöôøng gaëp ôû daân da traéng nhieàu hôn da ñen [87]. - Moät soá phaân nhoùm cuûa LKH lieân quan ñeán moät soá vuøng ñòa lyù ñaëc bieät [6],[19],[75]ù: + LKH hay bệnh bạch cầu loaïi teá baøo T thöôøng gaëp ôû Nhaät baûn vaø vuøng biển Caribeâ. + Lymphoâm Burkitt thöôøng gaëp ôû Chaâu Phi. + Lymphoâm daïng nang thöôøng gaëp ôû Baéc Myõ vaø Chaâu Aâu, ít gaëp ôû Caribeâ, Chaâu Phi, Trung Quoác, Nhaät vaø Trung Ñoâng. + Lymphoâm ngoaïi vi loaïi teá baøo T thöôøng gaëp ôû Chaâu AÂu, Trung Quoác hôn ôû Baéc Myõ. + Lymphoâm daï daøy thöôøng gaëp ôû Baéc YÙ. + Lymphoâm hoác muõi teá baøo T thöôøng gaëp ôû Trung Quoác. + Lymphoâm ruoät thöôøng gaëp ôû Trung Ñoâng. 1.2 NGUYEÂN NHAÂN Caùc yeáu toá döôùi ñaây khi keát hôïp ñöôïc xem laøm gia taêng nguy cô phaùt trieån LKH [6],[7],[18],[19]: 7 1.2.1 Suy giaûm mieãn dòch * Beänh lyù suy giaûm mieãn dòch baåm sinh - Ataxia telangiectasia: mất điều hòa dãn mạch - Hoäi chöùng Wiskott-Aldrich - Hoäi chöùng taêng sinh lymphoâ lieân keát X * Tình traïng suy giaûm mieãn dòch maéc phaûi - ÖÙc cheá mieãn dòch do thuoác sau gheùp taïng - Gheùp tuûy - AIDS * Beänh lyù töï mieãn - Hoäi chöùng Sjogren - Vieâm giaùp Hashimoto. - Beänh Sprue khoâng ôû vuøng nhieät ñôùi - Vieâm khôùp daïng thaáp - Lupus ban ñoû heä thoáng 1.2.2 Taùc nhaân nhieãm truøng (khaùc HIV) - Helicobacter pylori - Epstein-Barr Virus - Human T cell Leukemia Virus type 1 - Herpes Virus 1.2.3 Taùc nhaân vaät lyù vaø hoùa hoïc - Diphenylhydantoin - Phenoxyherbicide 2,4-D - Benzene - Formaldehyde - Nhöõng beänh nhaân ñöôïc ñieàu trò tröôùc ñoù baèng hoùa trò hoaëc xaï trò. 8 1.3 SINH BEÄNH HOÏC 1.3.1 Söï taùi saép xeáp gen - Caùc teá baøo T vaø B aùc tính coù söï taùi saép xeáp DNA ñeå trình dieän nhöõng thuï theå ñaëc hieäu khaùng nguyeân. Moãi doøng taùi saép xeáp gen theo moät caùch duy nhaát maø coù theå phaân bieät ñöôïc baèng kyõ thuaät Southern blot. Söï nhaän dieän taùi saép xeáp gen ôû immunoglobulin vaø vò trí thuï theå teá baøo T giuùp xaùc ñònh ñöôïc doøng teá baøo, tính ñôn doøng vaø ñoâi khi bieát ñöôïc giai ñoaïn bieät hoùa cuûa u daïng lymphoâ. Söû duïng phaûn öùng chuoãi polymerase (PCR) coù theå phaùt hieän ñoät bieán khieám khuyeát gen baèng caùch söû duïng khuyeách ñaïi nhöõng ñieåm gaõy baèng nhöõng thieát bò ñaëc bieät. 1.3.2 Chuyeån ñoaïn nhieãm saéc theå Trong lymphoâm Burkitt, oncogen c-myc chuyeån daïng tìm thaáy ôû nhieãm saéc theå 8 taïi vò trí chuyeån ñoaïn vôùi gen chuoãi naëng treân nhieãm saéc theå 14 hay moät trong caùc gen chuoãi nheï (κ treân nhieãm saéc theå 2 hay treân nhieãm saéc theå 22) [40]. Baûng 1.5: Chuyeån ñoaïn nhieãm saéc theå vaø bieåu hieän kieåu hình mieãn dòch trong lymphoâm Loaïi lymphoâm Lymphoâm teá baøo B Lymphoâ baøo nhoû Daïng töông baøo Teá baøo voû Daïng nang Teá baøo nhoû khoâng khía (bao goàm caû Burkitt) Teá baøo lôùn Lymphoâm teá baøo T Nguyeân baøo lymphoâ Teá baøo lôùn maát bieät hoùa Chuyeån ñoaïn Bieåu hieän gen t(14;19)(q32;q13) t(9;14)(q13;q32) t(11;14)(q13;q32) t(14;18)(q32;q21) t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p12;q24) t(8;22)(q24;q11) t(3;14)(q27;q32) t(3;22)(q27;q11) t(2;3)(q12;q27) Chuoãi naëng; BCL-3 Chuoãi naëng; BCL-1; chuoãi naëng Chuoãi naëng; BCL-2 MYC; chuoãi naëng kappa; MYC MYC; lambda BCL-6 Toån thöông ña daïng t(2;5)(p23;q35) _ _ 9 1.3.3 Söï sinh ra caùc lymphoâkin - Caùc lymphoâkin ñöôïc sinh ra töø caùc teá baøo böôùu, coù lieân heä vôùi nhöõng trieäu chöùng vaø bieåu hieän cuûa beänh lymphoâm. Ví duï IL-4 (Interleukin-4) sinh ra töø teá baøo T trong lymphoâm Lennert giaûi thích söï taêng sinh quaù ñoä cuûa moâ baøo trong beänh lyù naøy; trong khi ôû lymphoâm nguyeân baøo mieãn dòch maïch maùu, söï sinh ra IL-6 coù theå daãn ñeán hieän töôïng taêng töông baøo vaø gammaglobulin maùu. 1.4. GIAÛI PHAÃU HOÏC VAØ SINH HOÏC CUÛA SÖÏ BIEÄT HOÙA TEÁ BAØO LYMPHOÂ LKH laø keát quaû cuûa söï chuyeån daïng aùc tính töø caùc teá baøo lymphoâ bình thöôøng ôû nhöõng giai ñoaïn ñaëc bieät trong quaù trình bieät hoùa. Chính vì theá, giaûi phaãu hoïc vaø sinh hoïc cuûa söï bieät hoùa teá baøo lymphoâ bình thöôøng giuùp theâm nhöõng hieåu bieát veà hình thaùi hoïc, kieåu hình mieãn dòch vaø bieåu hieän laâm saøng cuûa LKH [50],[57],[64],[74],[87],[95]. 1.4.1 Giaûi phaãu hoïc vaø hình thaùi hoïc cuûa moâ lymphoâ bình thöôøng Moâ lymphoâ ñöôïc chia laøm 2 loaïi chính: (1) Moâ lymphoâ nguyeân phaùt hay trung taâm: laø nôi chöùa caùc teá baøo tieàn thaân doøng lymphoâ vaø thuùc ñaåy söï tröôûng thaønh cuûa caùc teá baøo naøy theo khaû naêng ñaùp öùng vôùi khaùng nguyeân. Loaïi moâ trung taâm naøy bao goàm: tuûy xöông (töông ñöông vôùi cô quan bursa ôû chim) vaø tuyeán öùc. (2) Moâ lymphoâ thöù phaùt hay ngoaïi vi: laø nôi xaûy ra phaûn öùng khaùng nguyeân ñaëc hieäu. Loaïi moâ ngoaïi vi naøy bao goàm: haïch lymphoâ, laùch vaø moâ lymphoâ keát hôïp nieâm maïc (vieát taét laø MALT). 1.4.1.1 Moâ lymphoâ nguyeân phaùt hay trung taâm - Tuûy xöông: ñaõ töø laâu, gaø vaø chim ñöôïc duøng laøm vaät thí nghieäm trong nhöõng nghieân cöùu sinh hoïc cô baûn cuûa heä lymphoâ. Ngöôøi ta nhaän thaáy ôû chim coù 10 moät cô quan ñöôïc bieát laø bursa, cung caáp nguoàn teá baøo sinh ra khaùng theå. Do ñoù nhöõng teá baøo naøy ñöôïc goïi laø teá baøo B do xuaát phaùt töø bursa (vieát taét chöõ B ñaàu). ÔÛ ñoäng vaät coù vuù thì khoâng coù cô quan bursa naøy, thay vaøo ñoù caùc teá baøo sinh ra khaùng theå xuaát phaùt töø tuûy xöông. Tuûy xöông cuõng laø nguoàn cuûa caùc teá baøo tieàn thaân taïo huyeát khaùc, bao goàm caû teá baøo T (goïi teân nhö vaäy vì nhöõng böôùc bieät hoùa thaät söï cuûa teá baøo naøy khoâng theå xaûy ra neáu thieáu tuyeán öùc-tieáng Anh laø thymus, vieát taét chöõ T ñaàu). - Tuyeán öùc: laø cô quan naèm ôû trung thaát tröôùc, ôû ñoù caùc tieàn thaân teá baøo T xuaát phaùt töø tuûy xöông traûi qua söï tröôûng thaønh vaø choïn loïc ñeå trôû thaønh caùc teá baøo T. Tuyeán öùc ñöôïc chia laøm vuøng voû vaø vuøng tuûy, caû hai vuøng ñaëc tröng bôûi bieåu moâ ñaëc bieät vaø caùc teá baøo nhaùnh, taïo thuaän lôïi cho söï tröôûng thaønh teá baøo T. 1.4.1.2 Moâ lymphoâ thöù phaùt hay ngoaïi vi - Haïch lymphoâ: khu truù ôû nhöõng vò trí chieán löôïc khaép nôi trong cô theå. Nhôø vaøo caáu truùc cuûa haïch lymphoâ maø caùc khaùng nguyeân trong daãn löu baïch huyeát töø ña soá caùc taïng theo caùc maïch lymphoâ ñeán, ñöôïc xöû lyù. Haïch lymphoâ coù voû bao, vuøng voû, vuøng tuûy vaø caùc xoang. Caùc xoang chöùa ñaïi thöïc baøo, laøm nhieäm vuï thu gom, xöû lyù caùc khaùng nguyeân vaø lieân tieáp trình dieän cho caùc teá baøo lymphoâ. Vuøng voû ñöôïc chia laøm vuøng nang vaø vuøng lan toûa (hay coøn goïi laø vuøng caän voû); vuøng tuûy ñöôïc chia laøm caùc thöøng tuûy vaø caùc xoang. Vuøng caän voû chöùa ñöïng caùc tieåu tónh maïch noäi moâ cao, qua ñoù caû hai teá baøo lymphoâ B vaø T ñi vaøo trong haïch; ñoàng thôøi vuøng naøy cuõng chöùa caùc teá baøo trình dieän khaùng nguyeân ñaëc bieät (laø caùc teá baøo ñuoâi gai caøi raêng löôïc). Caû hai phaûn öùng cuûa teá baøo B sôùm vaø teá baøo T vôùi khaùng nguyeân xaûy ra ôû vuøng caän voû trong khi trung taâm maàm phaùt trieån ôû vuøng voû nang. Vuøng voû nang cuõng chöùa moät loaïi teá baøo nhaùnh ñaëc bieät, ñoù laø teá baøo ñuoâi gai daïng nang. Phöùc hôïp do söï gaén keát giöõa teá baøo B vaø teá baøo ñuoâi gai daïng nang naøy laø moät thaønh phaàn quan troïng cuûa ñaùp öùng vôùi khaùng 11 nguyeân. Töông baøo vaø caùc teá baøo T taùc ñoäng sinh ra phaûn öùng mieãn dòch ñöôïc tích luõy ôû thöøng tuûy vaø ra ngoaøi theo ñöôøng xoang tuûy. Maïch lymphoâ ñeán Voû bao xô Xoang döôùi voû Vuøng caän voû Coät tuûy Voû nang thöù phaùt Trung taâm maàm ÑM TM Nang nguyeân phaùt Daûi sôïi Roán xoang Vuøng voû Maïch lymphoâ ñeán Maïch lymphoâ ñi Xoang tuûy Tieåu tónh maïch noäi moâ cao Hình 1.1: Caáu truùc haïch lymphoâ (nguoàn: CD-ROM Armed Force Institute of Pathology - 1995) [95] - Laùch: khu truù ôû vuøng buïng treân traùi. Cô quan naøy coù hai ngaên chính: tuûy ñoû, coù chöùc naêng nhö moät caùi loïc caùc khaùng nguyeân coù haït vaø caùc thaønh phaàn caáu taïo cuûa maùu; vaø tuûy traéng, haàu nhö gioáng heät vôùi thaønh phaàn trong haïch lymphoâ. Caùc trung taâm maàm vaø caùc nang ñöôïc tìm thaáy ôû caùc theå Malpighi, trong khi caùc teá baøo T vaø caùc teá baøo ñuoâi gai caøi raêng löôïc ñöôïc tìm thaáy ôû keá caän vuøng voû quanh ñoäng maïch. Töông baøo tích luõy ôû tuûy ñoû. - Moâ lymphoâ keát hôïp nieâm maïc (MALT): MALT laø moâ lymphoâ ñaëc bieät ñöôïc tìm thaáy keát hôïp vôùi moät vaøi loaïi bieåu moâ nhö ôû muõi vaø haàu hoïng (voøng Waldeyer), oáng tieâu hoùa (goïi laø GALT gaëp ôû maûng Peyer ôû ñoaïn xa hoài traøng hay nôi taäp trung moâ lymphoâ ôû ñaïi traøng vaø tröïc 12 traøng) vaø phoåi (goïi laø BALT). Nhöõng moâ naøy ñöôïc goïi chung laø MALT, thöôøng coù nhöõng nang teá baøo B chieám öu theá nhöng cuõng coù theå coù nhöõng vuøng teá baøo T rôøi raïc. MALT coù chöùc naêng trong ñaùp öùng vôùi khaùng nguyeân trong loøng oáng vaø hình thaønh mieãn dòch nieâm maïc. Caùc teá baøo lymphoâ phaûn öùng vôùi khaùng nguyeân trong MALT neáu coù ñaëc tính quay về nguồn thì coù khaû naêng chuùng seõ trôû veà nhöõng moâ naøy. Vuøng caän voû Nang nguyeân phaùt Vuøng tuûy Maïch lymphoâ ñeán Trung taâm maàm (1) Maïch lymphoâ ñi Trung taâm maàm Tuûy ñoû Vuøng voû nang Vuøng PALS Nhung mao Maùi voøm Vuøng voû nang Vuøng rìa Xoang rìa (2) Vuøng giaøu teá baøo T vôùi HEV Trung taâm maàm (3) T Hình 1.2: Cấu truùc cô quan lymphoâ thöù phaùt (Nguoàn: Chuïp laïi töø saùch Non Hodgkin’s Lymphomas, Lippincott Williams & Wilkins, pp. 35) [64] (1) Hạch lymphoâ: vuøng voû cuûa haïch lymphoâ chöùa chuû yeáu caùc nang teá baøo B nguyeân phaùt vaø caùc trung taâm maàm. Vuøng caän voû laø vuøng giaøu teá baøo lymphoâ T. Trong vuøng tuûy, ñaïi thöïc baøo vaø töông baøo ñöôïc tìm thaáy. Baïch huyeát vaøo haïch lymphoâ qua maïch lymphoâ ñeán vaø rôøi haïch lymphoâ qua maïch lymphoâ ñi. (2) Laùch: vuøng tuûy traéng ñöôïc bao xung quanh bôûi tuûy ñoû. Tuûy traéng ñöôïc caáu taïo bôûi moät trung taâm maàm ñöôïc bao xung quanh bôûi vuøng voû nang vaø voû bao daïng lymphoâ quanh tieåu ñoäng maïch giaøu teá baøo T. Moät tieåu tónh maïch noäi moâ cao ñöôïc thaáy ôû trung taâm teá baøo T. Tuûy traéng ñöôïc bao xung quang bôûi vuøng rìa. Khoaûng naèm giöõa vuøng rìa vaø caùc phaàn trung taâm thì ñöôïc goïi laø xoang rìa. Vuøng voû nang chöùa chuû yeáu laø teá baøo B ngaây thô IgD+, trong khi vuøng rìa cho thaáy ñaëc ñieåm teá baøo B nhôù IgD-. Ña soá töông baøo di truù vaøo tuûy ñoû. 13 (3) Maûng Peyer ruột: moät haïch lymphoâ-maûng Peyer vaø hai nhung mao. Trong nhung mao tìm thaáy nhieàu töông baøo. Trong vuøng haïch, coù söï khaùc bieät giöõa vuøng giaøu teá baøo T vôùi tieåu tónh maïch noäi moâ cao vaø vuøng teá baøo B. Trong vuøng B, moät trung taâm maàm ñöôïc bao xung quanh bôûi vuøng voû nang. Keá beân vuøng voû nang laø vuøng maùi voøm. Chuû yeáu trong vuøng voû nang laø teá baøo B ngaây thô, trong vuøng maùi voøm laø teá baøo B nhôù [64]. 1.4.2 Söï bieät hoùa teá baøo lymphoâ B vaø lymphoâ T Caû hai loaïi teá baøo lymphoâ B vaø lymphoâ T ñeàu coù 2 pha bieät hoùa chuû yeáu: khoâng phuï thuoäc khaùng nguyeân vaø phuï thuoäc khaùng nguyeân. - Söï bieät hoùa khoâng phuï thuoäc khaùng nguyeân xaûy ra ôû moâ lymphoâ nguyeân phaùt – tuûy xöông (töông ñöông bursa) vaø tuyeán öùc – khoâng tieáp xuùc vôùi khaùng nguyeân. Quaù trình naøy sinh ra moät doøng teá baøo lymphoâ coù khaû naêng ñaùp öùng vôùi khaùng nguyeân (caùc teá baøo B vaø T ngaây thô hay trinh nguyeân) chöa tieáp xuùc vôùi khaùng nguyeân). Ban ñaàu caùc teá baøo tieàn thaân lymphoâ töï thay ñoåi vaø sau ñoù trôû thaønh caùc teá baøo ngöng hoaït ñoäng coù ñôøi soáng giôùi haïn töø vaøi tuaàn ñeán vaøi naêm. - Khi tieáp xuùc vôùi khaùng nguyeân, teá baøo lymphoâ ngaây thô traûi qua “söï chuyeån daïng nguyeân baøo” trôû thaønh teá baøo lôùn, taêng sinh. Nhöõng nguyeân baøo naøy seõ sinh ra nhöõng teá baøo con chaùu phaûn öùng ñaëc hieäu vôùi khaùng nguyeân. Maëc duø teá baøo lymphoâ trong nhöõng giai ñoaïn sôùm cuûa quaù trình bieät hoùa phuï thuoäc khaùng nguyeân taêng sinh nhanh choùng, caùc teá baøo phaûn öùng thì hoaøn toaøn khaùc bieät, nhaân ñoâi chaäm chaïp hôn. Vì vaäy, nhöõng taân sinh aùc tính töông öùng vôùi giai ñoaïn taêng sinh cuûa quaù trình bieät hoùa khoâng phuï thuoäc khaùng nguyeân hay phuï thuoäc khaùng nguyeân thì coù veû dieãn tieán nhanh, trong khi ñoù taân sinh aùc tính töông öùng vôùi giai ñoaïn teá baøo ngaây thô hoaëc teá baøo tröôûng thaønh thì coù veû dieãn tieán chaäm hôn. Söï nhaän dieän caùc khaùng nguyeân beà maët teá baøo, bieåu hieän ôû nhöõng giai ñoaïn ñaëc bieät cuûa quaù trình bieät hoùa teá baøo lymphoâ bình thöôøng, ñaõ gia taêng söï hieåu bieát veà moái lieân heä giöõa caùc teá baøo lymphoâ B, T aùc tính vaø bình thöôøng. 14 Baûng 1.6: Moät soá Chuøm khaùng nguyeân beà maët xaùc ñònh hay coøn goïi laø Chuøm khaùng nguyeân beà maët bieät hoùa (vieát taét laø CD) cuûa caùc phaân töû gaén keát baïch caàu CD 2 TEÂN CHUNG KHAÙNG THEÅ ÑÔN DOØNG Leu5b,T11, OKT11, RT11 Leu4, T3, OKT3, UCHT1, WT31 TIA-2 3 T11, SER, LFA- 2 T3 epsilon 3 T3 zeta 4 T4, gp59 5 T1, Tp67 Leu1, T1, OKT1, RT1, T101 19 B4 20 B1, Bp35 21 CR2, EBV R 30 Ki-1 45 LCA/T200 Leu12, B4, OkpanB, IF1 Leu16, B1, IF5, L26 Anti-CR2, B2, OKB7 BERH2, BERH6, BERH4 HLe-1, LCA 45RA LCA-RA 45RB LCA-RB 45RO LCA-RO CHÖÙC NAÊNG LFA-3R, dính keát, kích hoaït Daãn truyeàn tín hieäu vôùi TCR Daãn truyeàn tín hieäu vôùi TCR Leu3a, T4, Keát hôïp MCH OKT4/4a, RT4-1 II-R, HIV R Leu18, 2H4 PD17/26/16 UCHL1, A7, OPD4 PHAÂN BOÁ CHUÛ YEÁU Teá baøo T (doøng), teá baøo tuyeán öùc, teá baøo NK, B Teá baøo T (doøng), T ñaëc hieäu, teá baøo tuyeán öùc Teá baøo T (doøng), T ñaëc hieäu, teá baøo tuyeán öùc T phaân nhoùm (giôùi haïn MCH lôùp II), teá baøo tuyeán öùc, teá baøo ñôn nhaân Taêng Teá baøo T, teá baøo tuyeán phospholipase- öùc, moät vaøi teá baøo B C (Baïch caàu lymphoâ maïnB, Lymphoâm teá baøo voû) Kích hoaït, noái Teá baøo B (sôùm), teá baøo B vôùi Ig beà maët kích hoaït (doøng) Kích hoaït, öùc Teá baøo B, FDC, teá baøo T, cheá, chuyeån ion (Baïch caàu lymphoâ maïn) C3d R, EBV R, Teá baøo B, FDC, hoàng kích hoaït caàu C3d Lieân heä kích Kích hoaït teá baøo B vaø T hoaït (teá baøo Reed-Sternberg) Ñieàu hoøa IL2 Khaùng nguyeân chung R, daãn tín hieäu baïch caàu (tröø töông baøo) Thuï theå nhôù ÖÙc cheá CD4+,CD8+ ↓ ñieàu hoøa Phaân nhoùm T, teá baøo B Thuï theå teá baøo Giuùp ñôõ CD4+, gaây ñoäc nhôù, kích hoaït CD8+, teá baøo haït 15 TUÛY XÖÔNG MAÙU NGOAÏI VI HAÏCH LYMPHOÂ Teá baøo goác taïo maùu Tieàn teá baøo lymphoâ Töông baøo Nang nguyeân phaùt Teá baøo lymphoâ sôùm Trung taâm maàm Teá baøo B ngaây thô Vuøng voû Töông baøo Maùu ngoaïi vi, vuøng rìa laùch, vuø ng döôùi nieâm amiñan Nguyeân baøo trung taâm Tế bào trung taâm Teá baøo B nhôù Töông baøo Hình 1.3: Söï biệt hóa tế bào lymphoâ B (Nguoàn: Chuïp laïi töø saùch Non Hodgkin’s Lymphomas, Lippincott Williams & Wilkins, pp. 29) [64] Caùc teá baøo lymphoâ B ñöôïc sinh ra trong tuûy xöông (trong giai ñoaïn phoâi thai thì phaùt trieån trong gan) töø caùc teá baøo goác taïo maùu. Ñaàu tieân, caùc tieàn thaân teá baøo lymphoâ B xaûy ra taùi saép xeáp gen DH-JH ôû vò trí IgH vaø ñöôïc goïi laø tieàn teá baøo lymphoâ B. Tieáp theo, caùc tieàn teá baøo lymphoâ B coù söï taùi saép xeáp ôû vò trí chuoãi naëng, goïi laø teá baøo lymphoâ B sôùm, chöa tröôûng thaønh. Ñeán löôït caùc teá baøo naøy coù söï taùi saép xeáp ôû vi trí chuoãi nheï, taïo ra teá baøo lymphoâ B ngaây thô vaø ñöôïc pheùp rôøi tuûy xöông. Caùc teá baøo ngaây thô ñöôïc tìm thaáy trong maùu ngoaïi vi; trong cô quan lymphoâ thöù phaùt, taïo thaønh caùc nang teá baøo lymphoâ B nguyeân phaùt vaø vuøng voû cuûa caùc nang teá baøo lymphoâ B thöù phaùt. Nhöõng böôùc ñaàu tieân trong ñaùp öùng mieãn dòch thích nghi thöôøng xaûy ra ôû vò trí vuøng teá baøo T trong haïch lymphoâ, nôi ñoù caùc teá baøo lymphoâ B bò kích hoaït bôûi khaùng nguyeân khi tieáp xuùc vôùi caùc teá baøo lymphoâ T vaø teá baøo ñuoâi gai. Söï töông taùc giöõa caùc teá baøo naøy sinh ra teá baøo lymphoâ B taêng sinh, daãn ñeán taïo thaønh theá heä teá baøo lymphoâ B nguyeân phaùt khu truù ôû vuøng teá baøo T. Moät vaøi teá baøo lymphoâ B bieät hoùa thaønh töông baøo coù ñôøi soáng ngaén. Caùc teá baøo lymphoâ B bò kích hoaït khaùc phaân chia beân trong nang teá baøo B, phaùt trieån doøng oà aït vaø taïo thaønh trung taâm maàm. Caùc teá baøo lymphoâ B taïi ñaây nhanh choùng bieán thaønh nguyeân baøo trung taâm roài thaønh teá baøo trung taâm, sau ñoù bieät hoùa thaønh teá baøo lymphoâ B nhôù hay nguyeân töông baøo vaø rôøi khoûi trung taâm maàm. Ña soá nguyeân töông baøo di truù trong tuûy xöông taïo caùc töông baøo coù ñôøi soáng daøi, coù theå baøi tieát moät löôïng lôùn khaùng theå. Caùc teá baøo lymphoâ B nhôù coù theå tìm thaáy trong maùu ngoaïi vi cuõng nhö trong cô quan daïng lymphoâ. ÔÛ amiñan, caùc teá baøo naøy khu truù ôû vuøng döôùi bieåu moâ. Trong khi ñoù ôû laùch, caùc teá baøo naøy laø thaønh phaàn chính taïo neân vuøng rìa [64]. 16 Beänh baïch caàu lymphoâ caáp B Tieàn thaân teá baøo B Ña u tuûy Töông baøo Trung taâm maàm Teá baøo B ngaây thô Teá baøo B Teá baøo B Teá baøo B bò teâ lieät Teá baøo B CD5 Beänh baïch caàu lymphoâ maïn B Lymphoâm teá baøo voû Lymphoâm Hodgkin coå ñieån Teá baøo nhôù Lymphoâm lan toûa teá baøo lôùn (loaïi ABC) Lymphoâm daïng MALT Lymphoâm teá baøo B daïng ñôn nhaân Beänh baïch caàu lymphoâ maïn B Beänh baïch caàu teá baøo toùc Beänh baïch caàu tieàn lymphoâ baøo Lymphoâm daïng nang Lymphoâm Burkitt Lymphoâm lan toûa loaïi teá baøo lôùn (loaïi GC) Lymphoâm Hodgkin loaïi öu theá lymphoâ baøo Hình 1.4: Nguoàn goác teá baøo cuûa Lymphoâm teá baøo B ôû ngöôøi (Nguoàn: Chuïp laïi töø saùch Non Hodgkin’s Lymphomas, Lippincott Williams & Wilkins, pp. 36) [64] Lymphoâm teá baøo voû nang xuaát phaùt töø teá baøo B ngaây thô hay teá baøo B CD5 vaø ña soá tröôøng hôïp mang gen Ig khoâng ñoät bieán. Tuy nhieân, coù moät soá ít tröôøng hôïp mang gen Ig ñoät bieán. Trong beänh baïch caàu lymphoâ maïn teá baøo B, ½ tröôøng hôïp mang gen Ig khoâng ñoät bieán vaø ½ mang gen Ig ñoät bieán. Trong lymphoâm teá baøo voû vaø beänh baïch caàu lymphoâ maïn teá baøo B, bieåu hieän CD5 xuaát phaùt töø caùc teá baøo B CD5. Tuy nhieân, coù theå xuaát phaùt töø teá baøo B ngaây thô taêng ñieàu hoøa bieåu hieän CD5 sau chuyeån daïng, caàn phaûi loaïi tröø. Söï phaùt hieän ñoät bieán ñang tieáp dieãn laø moät chæ ñieåm cho nguoàn goác teá baøo B trung taâm maàm cuûa doøng teá baøo böôùu. Söï khaùc bieät gen V beân trong doøng thì ñieån hình cho lymphoâm daïng nang vaø lymphoâm Hodgkin öu theá lymphoâ baøo. Ngoaøi ra, moät phaàn nhoû lymphoâm Burkitt vaø lymphoâm daïng MALT vaø khoaûng ½ lymphoâm lan toûa teá baøo lôùn (LLTTBL) cho thaáy ñoät bieán gen V ñang dieãn ra. Nguoàn goác cuûa caùc LLTTBL naøy töø caùc teá baøo B trung taâm maàm, coù baûn sao bieåu hieän gen hoaøn toaøn gioáng nhö teá baøo B trung taâm maàm bình thöôøng (LLTTBL loaïi trung taâm maàm-vieát taét loaïi GC). Moät soá tröôøng hôïp thì khoâng roõ caùc teá baøo böôùu laø caùc teá baøo B trung taâm maàm hay sau trung taâm maàm, coù baûn sao bieåu hieän gen gioáng nhö caùc teá baøo B kích hoaït trong thöïc nghieäm (LLTTBL loaïi teá baøo B kích hoaït-vieát taét loaïi ABC) [64]. 1.5 PHAÂN LOAÏI VAØ MOÂ BEÄNH HOÏC LKH 1.5.1. Phaân loaïi LKH 1.5.1.1 Caùc phaân loaïi LKH ban ñaàu