Tài liệu đánh giá kết quả điều trị của forgout trên bệnh nhân gút tiên phát

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHAN THANH TUẤN §¸nh gi¸ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ cña Forgout trªn bÖnh nh©n gót tiªn ph¸t Chuyên ngành: Nội Khoa Mã số: 60720140 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS. TRẦN THỊ TÔ CHÂU HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành khóa học và luận văn này tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: - Ban giám hiệu, phòng quản lý và đào tạo sau đại học, bộ môn Nội trường đại học Y Hà Nội và các phòng chức năng. - Khoa cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai. - Ban giám đốc bệnh viện Chấn Thương Chỉnh Hình Nghệ An. Đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tới Tiến sỹ Trần Thị Tô Châu, phó trưởng khoa cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai, người thầy đã hết lòng giảng dậy và trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như hoàn thành luận văn này. Tôi xin trân trọng biết ơn: Các thầy cô trong hội đồng chấm luận văn đã đóng góp những ý kiến quý báu giúp đỡ tôi hoàn thiện luận văn này. Toàn thể các thầy cô trong bộ môn Nội trường đại học Y Hà Nội, các y bác sỹ, điều dưỡng viên khoa cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và tình cảm yêu quý nhất tới bố mẹ, gia đình vợ con và bạn bè đồng nghiệp, những người luôn bên cạnh, chia sẽ những khó khăn và động viên khích lệ giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Hà Nội, tháng 9 năm 2015 Phan Thanh Tuấn LỜI CAM ĐOAN Tôi là Phan Thanh Tuấn, học viên cao học khóa 22 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan: 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS. Trần Thị Tô Châu 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, tháng 09 năm 2015 Người viết cam đoan Phan Thanh Tuấn DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AU : Acid uric AMP : Adenosine monophosphate BMI : Chỉ số khối cơ thể (Body mass index) CSHQTB : Chỉ số hiệu quả trung bình NC : Nghiên cứu PRPP : phosphoribisylpyrophosphate RLĐT : Rối loạn đại tiện RLTT : Rối loạn tiểu tiện VAS : Visual Analogue Scale MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3 1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh gút...................................................................3 1.1.1. Tình hình nghiên cứu bệnh gút trên thế giới.....................................3 1.1.2. Tình hình nghiên cứu bệnh gút ở Việt Nam......................................3 1.2. Định nghĩa và phân loại bệnh gút...........................................................4 1.2.1. Định nghĩa gút...................................................................................4 1.2.2. Phân loại gút......................................................................................4 1.2.3. Dịch tễ học........................................................................................5 1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh...........................................................6 1.3.1. Cấu trúc, nguồn gốc, chuyển hóa và thải trừ acid uric......................6 1.3.2. Vai trò gây bệnh của acid uric...........................................................8 1.3.3. Cơ chế bệnh sinh của bệnh gút.........................................................8 1.3.4. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ gây tăng acid uric máu..........12 1.4. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng.....................................................16 1.4.1. Gút cấp tính.....................................................................................16 1.4.2. Gút mạn tính....................................................................................18 1.4.3. Tiến triển của gút.............................................................................21 1.4.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh gút.......................................................21 1.4.5. Điều trị bệnh gút.............................................................................22 1.5. Thuốc Forgout.......................................................................................25 1.5.1. Febuxostat.......................................................................................26 1.5.2. Tam Thất.........................................................................................28 1.5.3. Đan Sâm..........................................................................................28 1.6. Tình hình nghiên cứu về febuxostat trong nước và trên thế giới..........29 1.6.1. Tình hình nghiên cứu về febuxostat ở Việt Nam............................29 1.6.2. Tình hình nghiên cứu về febuxostat trên thế giới...........................29 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............32 2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.........................................................32 2.2. Đối tượng nghiên cứu............................................................................32 2.2.1. Chọn cỡ mẫu...................................................................................32 2.2.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu..........................................32 2.2.3. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu......................................32 2.2.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định gút.................................................33 2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................33 2.3.1. Chất liệu nghiên cứu.......................................................................33 2.3.2. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................34 2.3.3. Liệu trình điều trị............................................................................34 2.3.4. Quy trình nghiên cứu......................................................................34 2.3.5. Phương pháp dùng thuốc................................................................35 2.3.6. Chỉ tiêu theo dõi..............................................................................35 2.3.7. Phương pháp đánh giá kết quả........................................................36 2.3.8. Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc..........37 2.4. Xử lý số liệu..........................................................................................37 2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.........................................................37 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................39 3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu................................39 3.1.1. Phân bố theo giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.......................39 3.1.2. Phân bố theo nhóm tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.............39 3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp..............................................40 3.1.4. Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh gút............................40 3.1.5. Yếu tố nguy cơ................................................................................41 3.1.6. Vị trí khớp viêm trước điều trị........................................................41 3.1.7. Số lượng khớp viêm trước điều trị..................................................42 3.1.8. Hạt tô phi trước điều trị...................................................................42 3.1.9. Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị.............................................43 3.2. Kết quả lâm sàng và cận lâm sàng sau điều trị.....................................44 3.2.1. Kết quả lâm sàng sau 1 tháng điều trị thuốc...................................44 3.2.2. Kết quả cận lâm sàng sau điều trị...................................................46 3.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc..................................50 3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng....................................50 3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên cận lâm sàng:............................51 Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................55 4.1. Bàn luận về đặc điểm nhóm đối tượng nghiên cứu...............................55 4.1.1. Về giới.............................................................................................55 4.1.2. Về tuổi.............................................................................................56 4.1.3. Về nghề nghiệp...............................................................................56 4.1.4. Thời gian mắc bệnh.........................................................................57 4.1.5. Các yếu tố nguy cơ..........................................................................58 4.1.6. Tổn thương khớp.............................................................................61 4.2. Kết quả điều trị của forgout...................................................................62 4.2.1. Tác dụng hạ acid uric máu..............................................................62 4.2.2. Tác dụng làm giảm tỷ lệ cơn gút tái phát........................................65 4.3. Tác dụng không mong muốn của thuốc................................................67 KẾT LUẬN....................................................................................................69 KIẾN NGHỊ...................................................................................................70 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu......39 Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp.........................................40 Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh gút......................40 Bảng 3.4. Các yếu tố nguy cơ của nhóm bệnh nhân nghiên cứu...............41 Bảng 3.5. Vị trí khớp viêm trước điều trị....................................................41 Bảng 3.6. Số lượng khớp viêm trước điều trị..............................................42 Bảng 3.7. Số lượng hạt tô phi trước điều trị...............................................42 Bảng 3.8. Công thức máu ngoại vi...............................................................43 Bảng 3.9. Xét nghiệm sinh hóa máu............................................................43 Bảng 3.10. Mức độ đau khớp trước và sau 1 tháng điều trị của nhóm NC và nhóm chứng............................................................................44 Bảng 3.11. Sự thay đổi triệu chứng sưng khớp sau 1 tháng điều trị của 2 nhóm.............................................................................................45 Bảng 3.12. liều trung bình thuốc chống viêm trong điều trị......................45 Bảng 3.13. Xét nghiệm công thức máu trước và sau 1 tháng điều trị......51 Bảng 3.14. Xét nghiệm công thức máu trước và sau 3 tháng điều trị......51 Bảng 3.15. Xét nghiệm sinh hóa máu trước và sau 1 tháng điều trị của nhóm NC.................................................................................................52 Bảng 3.16. Xét nghiệm sinh hóa máu trước và sau 3 tháng điều trị của nhóm NC.................................................................................................53 Bảng 3.17. Xét nghiệm sinh hóa máu trước và sau 1 tháng điều trị của nhóm chứng............................................................................................53 Bảng 3.18. Xét nghiệm sinh hóa máu trước và sau 3 tháng điều trị của nhóm chứng .......................................................................................................54 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Nồng độ AU máu sau T1,T2,T3 điều trị...............................46 Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ CSHQTB sau T1,T2,T3 điều trị..................................46 Biểu đồ 3.3. Nồng độ AU máu sau 1 tháng điều trị ở bệnh nhân gút cấp và gút mạn...........................................................................................47 Biểu đồ 3.4. CSHQTB sau 1 tháng điều trị ở bệnh nhân gút cấp và gút mạn ..................................................................................................48 Biểu đồ 3.5. Hiệu quả điều trị sau 3 tháng nhằm đạt AU máu mục tiêu. ..................................................................................................49 Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ tái phát cơn gút sau 3 tháng điều trị...........................50 Biểu đồ 3.7. Tác dụng không mong muốn của thuốc trên lâm sàng.......50 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của gút...........................................................11 Hình 1.2: Hạt tô phi ở bàn tay và vành tai ..............................................19 Hình 1.3: Khuyết xương hình hốc và gai xương, hẹp khe khớp.............20 Hình 1.4: Cấu tạo của Allopuriol và Febuxostat......................................26 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Gút là bệnh do rối loạn chuyển hóa các nhân purin, do nguyên nhân chủ yếu là acid uric được sản sinh quá nhiều hoặc bài tiết quá ít, khi acid uric bị bão hòa ở dịch ngoài tế bào, sẽ gây lắng đọng các tinh thể monosodium urat ở các mô, dẫn đến phản ứng viêm. Những nghiên cứu gần đây về mặt dịch tễ và lâm sàng cho thấy tỷ lệ mắc bệnh gút ngày càng gia tăng trên thế giới do điều kiện kinh tế, xã hội ngày càng phát triển. Bệnh gút chiếm khoảng 0,02-0,2% dân số. Ở các nước châu Âu –Mỹ bệnh gút chiếm tỷ lệ 5,8% tổng số các bệnh về khớp. Ở Việt Nam, trước đây bệnh còn hiếm gặp, nay do điều kiện kinh tế đã phát triển, được quan tâm chẩn đoán, tỷ lệ bệnh gút phát hiện cao hơn. Theo số liệu của bệnh viện Bạch Mai trong 10 năm từ năm 1978 đến năm 1989, viêm khớp do gút chiếm 1,5 % các bệnh về khớp được điều trị tại khoa cơ xương khớp. Tỷ lệ này là 6,1% (1991-1995) và tăng lên 10,6 % (1996- 2000). Theo nghiên cứu của Trần Ngọc Ân và Tạ Diệu Yên thì có đến 90 % các bệnh nhân gút là nam giới,. Bệnh thường khởi phát ở nam giới tuổi trung niên (từ 30 – 40 tuổi). Điều trị gút gồm có hai mục tiêu chính: - Điều trị chống viêm giảm đau trong đợt cấp. - Điều trị cơ bản bằng biện pháp hạ acid uric (AU) máu. Các thuốc chữa gút cấp là các thuốc kháng viêm giảm đau trong đó Colchicine được coi là thuốc đặc hiệu, ngoài ra còn có các thuốc ức chế quá trình tổng hợp AU, tăng đào thải AU và hòa tan AU trong máu. Tại thị trường Việt Nam hiện nay mới chỉ có thuốc ức chế tổng hợp AU. Trong đó Allopurinol là thuốc được sử dụng nhiều từ trước tới nay. Thuốc có tác dụng hạ AU máu tốt nhưng hay gây phản ứng quá mẫn và 2 thường phải giảm liều đối với bệnh nhân suy gan, suy thận. Trước đây, khi bệnh nhân bị dị ứng với Allopurinol hoặc có chống chỉ định với thuốc này thì hầu như không có loại thuốc nào thay thế để hạ AU. Từ năm 2008 cục y tế Châu Âu và cục quản lý an toàn thực phẩm Hoa Kỳ đã thông qua thuốc Febuxostat. Febuxostat là chất ức chế xanthin oxidase mới, gắn kết với gen theo kiểu khác với Allopurinol và oxypurinol. Thuốc có nhiều ưu điểm hơn Allopurinol, thuốc chuyển hóa tại gan nên có thể dùng cho bệnh nhân suy thận nhẹ đến vừa. Thuốc cũng an toàn khi điều trị cho bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến vừa và không gây ra phản ứng quá mẫn. Hiện nay Febuxostat dùng điều trị cho bệnh nhân ở nhiều nước tiên tiến trên thế giới và là một lựa chọn tốt để thay thế cho Allopurinol. Forgout là chế phẩm đầu tiên có chứa Febuxostat được nhập vào Việt Nam, hiệu quả của chúng cũng như tính an toàn trên lâm sàng của thuốc trên người Việt Nam chưa được biết một cách đầy đủ. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị của Forgout trên bệnh nhân gút tiên phát” Nhằm hai mục tiêu sau: 1. Đánh giá tác dụng của Forgout trong điều trị bệnh nhân gút nguyên phát khám và điều trị tại khoa cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai. 2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Lịch sử nghiên cứu bệnh gút 1.1.1. Tình hình nghiên cứu bệnh gút trên thế giới Gút được biết đến từ thời Hypocrate vào thế kỷ thứ V trước công nguyên, nhưng mãi đến năm 1683 Thomas Sydenhan mới mô tả đầy đủ các triệu chứng lâm sàng của cơn gút cấp và đến cuối thế kỷ XIX Schelle, Bargman và Wollaston mới tìm thấy vai trò của acid uric trong nguyên nhân gây bệnh do đó bệnh gút còn được gọi là viêm khớp do acid uric. Từ năm 1961 đến nay đã có rất nhiều nghiên cứu sinh hóa, sinh học tế bào, chẩn đoán hình ảnh…tập trung nghiên cứu sinh bệnh học của tăng acid uric, đồng thời có nhiều thành công trong việc điều trị bệnh gút có hiệu quả. 1.1.2. Tình hình nghiên cứu bệnh gút ở Việt Nam Ở Việt Nam năm 1958 tác giả Phạm Song đã có tài liệu đề cập tới bệnh gút. Đến những năm 1980 các tác giả Trần Ngọc Ân, Đặng Ngọc Trúc đã nghiên cứu tìm hiểu các biểu hiện lâm sàng của những bệnh nhân này,. Tại khoa cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai trong 5 năm (1985 – 1989) có 29 bệnh nhân gút, thống kê (1990 – 1994) đã có tới 192 bệnh nhân gút (tức tăng 6,6 lần). Có nhiều tác giả đã nghiên cứu về bệnh gút: - Trần Ngọc Ân: Chẩn đoán xác định, bệnh cảnh lâm sàng đặc biệt (bệnh gút có biểu hiện thận). - Hà Hoàng Kiệm, Đoàn Văn Đệ: Nghiên cứu thanh thải acid uric ở bệnh nhân suy thận mạn. - Lê Thanh Vân: Đặc điểm lâm sàng bệnh gút và chẩn đoán phân biệt với viêm khớp dạng thấp. - Vũ Thị Loan: Biến đổi chức năng thận ở bệnh nhân gút. 4 - Tạ Diệu Yên, Trần Ngọc Ân: Biểu hiện lâm sàng 121 trường hợp gút điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai (1985- 1994). 1.2. Định nghĩa và phân loại bệnh gút 1.2.1. Định nghĩa gút Gút là bệnh khớp do sự rối loạn chuyển hóa lắng đọng các tinh thể Monosodium urat trong tổ chức hoặc do sự bão hòa acid uric trong dịch ngoại bào. Do vậy trên lâm sàng thường có các triệu chứng sau: - Viêm khớp và cạnh khớp mạn tính. - Tích lũy vi thể ở khớp, xương, mô, phần mềm sụn khớp được gọi là hạt tô phi. - Lắng đọng vi thể ở thận, gây bệnh thận do gút và gây nên sỏi tiết niệu do acid uric. 1.2.2. Phân loại gút Phân loại theo nguyên nhân: Gồm gút nguyên phát và gút thứ phát. - Gút nguyên phát: Nguyên nhân chưa rõ. Loại này thường có tính chất gia đình, khởi phát thường do ăn quá nhiều thức ăn chứa nhân purin và thường kèm theo uống quá nhiều rượu. Đa số các trường hợp là gút nguyên phát, do đó thông thường khi nói đến gút, tức là nói đến gút nguyên phát. Thường gặp ở nam giới trung niên và nữ tuổi sau mãn kinh. - Gút thứ phát: là hậu quả của tăng acid uric do tiêu tế bào quá mức hoặc do suy thận ( Tiêu tế bào quá mức do nguyên nhân dùng các thuốc hủy tế bào, hoặc một số thuốc điều trị lao, Aspirin, lợi tiểu kéo dài). - Ngoài ra còn do các bất thường về enzym: Là bệnh di truyền do thiếu hụt hoàn toàn hoặc một phần enzym hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase hoặc tăng hoạt tính của enzym phosphoribosyl pyrophosphat synthetase. 5 1.2.3. Dịch tễ học Bệnh gút thường gặp ở nam giới tuổi trung niên, đỉnh khởi phát bệnh là 50 tuổi, nhưng tỷ lệ mắc bệnh tăng dần ở cả hai giới nam và nữ ở các nhóm tuổi cao hơn ,,,. Nghiên cứu ở Rochester, Minnesota (2004) cho thấy tỷ lệ mắc bệnh gút có xu hướng tăng lên trong hơn hai thập kỷ qua . Tỷ lệ hiện mắc gút là 0,7% - 1,4% ở nam giới và 0,5% - 0,6% ở nữ giới . Tỷ lệ này tăng lên 4,4% - 5,2% ở nam và 1,8% - 2,0% ở nữ trong độ tuổi trên 65 . Một nghiên cứu trên các bác sỹ nam trong thời gian trung bình 28 năm sau tốt nghiệp, tỷ lệ mắc gút là 5,8% ở người da trắng và 10,9% ở người Mỹ gốc Phi . Ở những bệnh nhân khởi phát gút sau 60 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh của nam và nữ là gần bằng nhau và nếu gút khởi phát sau 80 tuổi thì tỷ lệ nữ lại cao hơn nam. Nghiên cứu của Harrold và cộng sự trên 6133 người thấy tỷ lệ nam/nữ = 4,3; nữ có tuổi trung bình cao hơn (70 ± 13 tuổi) so với nam (58 ± 14 tuổi) với p < 0,001 và nữ mắc nhiều bệnh kết hợp và sử dụng lợi tiểu nhiều hơn (77% và 40%, p< 0,001) . Tỷ lệ mới mắc và hiện mắc bệnh gút tỷ lệ thuận với tỷ lệ mới mắc và hiện mắc của tình trạng tăng AU máu trong cộng đồng. Tăng AU máu có liên quan rõ rệt với tăng nguy cơ mắc bệnh gút. Những người có nồng độ AU máu trên 594μmol/l thì tỷ lệ mới mắc gút hàng năm là 70/1000 và tỷ lệ mắc bệnh trong 5 năm là 30%, trong khi những người có nồng độ AU máu dưới 416 μmol/l thì tỷ lệ mới mắc hàng năm chỉ là 0,9/1000 và tỷ lệ mắc bệnh trong 5 năm là 0,6% . Nguy cơ tiến triển bệnh gút và độ tuổi khởi phát liên quan đến khoảng thời gian và mức độ tăng AU máu. Ở những người có nồng độ AU máu trong khoảng 416 – 476 μmol/l tỷ lệ mới mắc gút tích lũy là 3%, còn những người có nồng độ AU trên 535 μmol/l thì tỷ lệ mới mắc tích lũy trong 5 năm là 22% ,. Chính vì vậy việc kiểm soát nồng độ AU máu ở những người bị bệnh gút là rất quan trọng, giúp giảm thiểu tỉ lệ sưng đau khớp, hủy hoại khớp và giảm tỉ lệ tổn thương thận do tình trạng tăng AU kéo dài. Các yếu tố có 6 mối tương quan chặt chẽ với nồng độ AU máu và tỷ lệ mắc bệnh gút là nồng độ creatinin máu, trọng lượng cơ thể, chiều cao, huyết áp và lượng rượu sử dụng . 1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 1.3.1. Cấu trúc, nguồn gốc, chuyển hóa và thải trừ acid uric - Cấu trúc acid uric: Là sản phẩm cuối cùng của quá trình thoái giáng purin ở người. Nó là một axít yếu với pkas =5,75, urat là dạng Ion chủ yếu của acid uric ở huyết tương, dịch ngoài tế bào và dịch khớp với 98% là ở dạng có monosodium urat ở pH= 7,4. Các dạng ion của acid uric trong nước tiểu có mono, disodium, potasium, ammonium và calcium urat. Huyết tương được bão hòa monosodium urat ở nồng độ 415 µmol/l (6,8mg%) ở 37 độ. Acid uric dễ hòa tan trong nước tiểu hơn trong nước, pH nước tiểu có ảnh hưởng đến sự hòa tan urat. - Nguồn gốc: Trong cơ thể người, AU được cung cấp từ 3 nguồn. + Tổng hợp các purin từ con đường nội sinh, đây là nguồn cung cấp AU chủ yếu, chiếm khoảng 70-80% tổng lượng AU, do vậy những rối loạn trong quá trình tổng hợp purin là nguyên nhân chính gây tăng acid uric tiên phát + Thoái giáng các chất có nhân purin từ trong cơ thể (các acid nhân ADN và ARN do sự phá hủy tế bào). + Thoái giáng từ các chất có nhân purin từ thức ăn đưa vào. - Chuyển hóa acid uric: Trong cơ thể, 98% dạng ion hóa của AU tồn tại dưới dạng monosodium urat tự do với pH 7,4, chúng có nhiều trong huyết tương dịch ngoài bào và hoạt dịch. Mối liên kết giữa urat và các protein huyết tương chiếm tỷ lệ nhỏ, chỉ có dưới 4% ở dạng gắn không đặc hiệu với Albumin hoặc gắn đặc hiệu với globulin. Lượng acid uric trong cơ thể phụ thuộc vào lượng urat được sản xuất và lượng bị đào thải. 7 Trong huyết tương monosodium urat được bão hòa với nồng độ 416,5 µmol/l, ở nồng độ cao hơn sẽ tạo khả năng kết tủa các tinh thể urat. Trong nước tiểu, acid uric được hòa tan tốt hơn. Các nghiên cứu cho thấy rằng độ pH nước tiểu có tác động rất lớn tới khả năng hòa tan của AU, pH=5,0 thì nước tiểu bão hòa với nồng độ AU từ 300-900 µmol/l, pH= 7,0 thì nồng độ bão hòa từ 9.450-12.000 µmol/l, các dạng ion của AU trong nước tiểu gồm mono, disodium urat, potasium, calcium urat. Purin nucleotid được tổng hợp và thoái giáng trong tất cả các mô, nhưng urat chỉ được tạo ra ở các mô có enzym xanthin oxydase, enzym này có chủ yếu ở gan và ruột non. Ở người bình thường, lượng AU trong máu dao động, cụ thể: Nam giới từ 180 – 420 µmol/l, nữ giới 150 – 360 µmol/l ,. Ở các bệnh nhân gút không được điều trị, lượng AU trong cơ thể tăng rất cao, có thể lên tới 2000-4000 µmol/l ở các bệnh nhân không có hạt tô phi và có thể tới 30.000 µmol/l ở các bệnh nhân có hạt tô phi. - Thải trừ acid uric: Hàng ngày AU được thải trừ ra ngoài (khoảng 3.900 – 4.200 µmol/24h) có khoảng 2/3 đến 3/4 lượng urat được đào thải qua thận, lượng còn lại được thoái giáng qua đường tiêu hóa nhờ các vi khuẩn đường ruột, khoảng 1% được bài tiết qua mồ hôi . Ở thận khoảng 98 -100% lượng urat được lọc, qua cầu thận sẽ được tái hấp thu, 50% lượng urat tái hấp thu đó sẽ được bài tiết trở lại ống lượn gần và 40% trong số đó lại được tái hấp thu để cuối cùng chỉ có khoảng 8-12% lượng urat được lọc ở cầu thận sẽ được đào thải ra nước tiểu dưới dạng AU,. Ở các bệnh nhân gút, lượng thải acid uric qua con đường ngoài thận có thể tới 50%. Qua đường ruột, AU được các vi khuẩn phân hủy, lượng AU bài tiết qua đường này khoảng 1200 µmol/24h. 1.3.2. Vai trò gây bệnh của acid uric Sự lắng đọng acid uric: 8 Tăng AU máu là nguyên nhân chủ yếu gây ra bệnh gút ,. Tăng AU kéo dài, cơ thể sẽ có hàng loạt phản ứng thích nghi nhằm làm giảm AU máu bằng cách: tăng bài tiết qua thận, lắng đọng muối urat trong các tổ chức như: màng hoạt dịch, da, kẻ thận, gan…dẫn đến sự biến đổi về hình thái học của tổ chức. Sự lắng đọng của tinh thể acid uric hay muối urat monosodium ở xung quanh khớp, màng hoạt dịch, sụn, da… tạo thành những hạt urat kết tinh ở trong mô, dưới da, gọi là hạt tô phi, đặc biệt hay có ở vành tai. Tinh thể urat lắng đọng lâu ngày dẫn tới gút. Sự lắng đọng các tinh thể ở tổ chức tạo các hạt tô phi có kích thước to nhỏ khác nhau, ở các vị trí khác nhau. Lắng đọng các tinh thể ở thận gây tổn thương thận, viêm thận kẽ, xơ hóa cầu thận, xâm nhập tới xương dưới sụn, gây phá hủy xương dạng ổ khuyết xương hình cầu. 1.3.3. Cơ chế bệnh sinh của bệnh gút - Quá trình lắng đọng tinh thể urat và hình thành viêm do tinh thể: Cơ chế bệnh sinh chính của bệnh gút là sự tích lũy acid uric ở mô. Trong mọi trường hợp, tăng acid uric dẫn đến tích lũy tinh thể urat tại mô, tạo nên các micro tô phi. Khi các hạt tô phi tại sụn khớp bị vỡ sẽ khởi phát cơn gút cấp. Sự lắng đọng vi tinh thể cạnh khớp, trong màng hoạt dịch, trong mô sụn và mô xương sẽ dẫn đến bệnh xương khớp mạn tính do gút. Sự có mặt vi tinh thể urat tại mô mềm, bao gân tạo nên hạt tô phi. Tinh thể urat lắng đọng tại tổ chức kẽ của thận gây viêm thận kẽ (bệnh thận do gút) . - Cơ chế viêm tại khớp trong bệnh gút: Các yếu tố có vai trò trong đáp ứng viêm với vi tinh thể vẫn chưa được hoàn toàn hiểu rõ. Tinh thể urat có thể trực tiếp làm khởi phát, phóng đại và duy trì một đáp ứng viêm mạnh, gọi là cơn gút cấp, bởi vì nó có khả năng kích hoạt thành phần viêm dịch thể và tế bào. Con đường gây viêm do tinh thể monosodium urat như sau: Đầu tiên tinh thể urat được phóng thích vào trong khoang khớp, gây kích thích lớp màng hoạt dịch. Khả năng gây viêm của tinh 9 thể liên quan đến khả năng gắn vào các immunoglobulin và protein, đặc biệt là bổ thể và lipoprotein. Phức hợp này gắn vào cơ quan thụ cảm ở bề mặt đại thực bào và dưỡng bào, dẫn đến hoạt hóa và giải phóng các cytokin, yếu tố hóa học và các hoạt chất trung gian khác. Yếu tố Hageman được hoạt hóa tại chỗ, từ đó kích thích các tiền chất gây viêm Kininogen và Kallicreinogen trở thành Kinin và Kallicrein gây phản ứng viêm ở màng hoạt dịch. Tiếp theo là sự tập trung và kích hoạt của các tế bào mastocyst và monocyst ở máu ngoại vi qua hoạt động của tế bào nội mạc. Yếu tố khởi phát quá trình viêm của bạch cầu đa nhân trung tính tập trung tới vị trí viêm sẽ thực bào các vi tinh thể urat rồi giải phóng các enzym tiêu thể của bạch cầu (lysosom). Các enzym này cũng là một tác nhân gây viêm rất mạnh và kích hoạt các tế bào hơn nữa. Yếu tố góp phần kết thúc quá trình viêm bao gồm sự phân hủy các tinh thể bởi enzym myeloperoxidase, tăng nhiệt độ và tưới máu dẫn đến các tinh thể bị phá hủy và đào thải ra khỏi khớp. Phản ứng viêm của màng hoạt dịch sẽ làm tăng chuyển hóa, sinh nhiều acid lactic tại chỗ làm giảm độ pH. Môi trường càng toan thì urat càng lắng đọng nhiều và phản ứng viêm trở thành một vòng xoắn bệnh lý kéo dài liên tục. Sự tự giới hạn của phản ứng viêm cấp do đại thực bào thoái triển, bạch cầu đa nhân trung tính, hoại tử và quá trình chết theo chương trình (apoptosis) Tiếp theo đó là sự thuyên giảm phản ứng viêm của màng hoạt dịch và có thể bình thường hóa hoàn toàn. - Cơ chế gây hủy xương trong bệnh gút (mạn tính): Quá trình viêm sẽ làm giải phóng các protease (đặc biệt là metalloprotease) từ các tế bào màng hoạt dịch và các tế bào sụn gây tiêu protein, các chất này tấn công lên các cấu hình sụn khớp. Đồng thời bản thân bạch cầu đa nhân trung tính cũng chứa nhiều thành phần cấu tạo khác nhau 10 của protease. Các chất này cũng được giải phóng ra và khuếch đại tác dụng của metalloprotease, tuy nhiên trong cơ thể còn có một số tác nhân ức chế protease làm cân bằng quá trình hủy khớp. Khi quá trình viêm lớn hơn tác nhân ức chế sẽ gây hủy khớp (hốc, khuyết). Tình trạng lắng đọng urat tại xương (hạt tô phi tại xương) cũng là một nguyên nhân gây nên tổn thương bào mòn xương. - Cơ chế gây sỏi tiết niệu trong bệnh gút: Sỏi tiết niệu trong bệnh gút do acid uric niệu tăng và sự toan hóa nước tiểu. Có khoảng 10-20% bệnh nhân gút có sỏi thận, tỷ lệ mắc sỏi thận liên quan đến nồng độ acid uric huyết thanh nhưng có liên quan nhiều hơn với lượng acid uric được thải ra trong nước tiểu. Nguy cơ hình thành sỏi tăng lên 50% nếu nồng độ urat huyết thanh trên 13,0mg/dl (773mmol/l) hoặc acid uric niệu trên 1100mg/24h.