Tài liệu đánh giá hiệu quả docetaxel trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ tại bệnh viện ung bướu hà nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ -----***----- TRẦN NGUYÊN BẢO §¸NH GI¸ HIÖU QU¶ DOCETAXEL TRONG §IÒU TRÞ B¦íC 2 UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá T¹I BÖNH VIÖN UNG B¦íU Hµ NéI Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. PHẠM DUY HIỂN HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin gửi đến PGS.TS. Phạm Duy Hiển – thầy hướng dẫn sự kính trọng và long biết ơn sâu sắc của một người học trò. Người thầy đã dìu dắt tôi, giành nhiều thời gian tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu , những góp ý xác đáng của PGS. TS. Nguyễn Văn Hiếu, chủ tịch hội đồng và các thầy cô trong hội đồng. Xin gửi tới các thấy, cô và gia đình lời cảm ơn chân thành Xin khắc sâu những kiến thức chuyên môn, những bài học kinh nghiệm mà các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư – Trường Đại học Y Hà Nội đã đem sức mình truyền đạt cho các thế hệ sau. Tôi xin bày tỏ long cảm ơn của tôi tới Ban Giám Đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, Khoa nội 1 và các phòng, khoa Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn. Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và người thân của họ không may phải trải qua. Xin khắc ghi trong tim mình những gì mà gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, những người luôn bên tôi để có được thành công ngày hôm nay. Một lần nữa, tôi xin cảm ơn tình cảm ơn tình cảm , sự giúp đỡ nhiệt tình của thầy cô, đồng nghiệp, bạn bè và người thân. Hà Nội ngày 27/10/2015 Trần Nguyên Bảo LỜI CAM ĐOAN Tôi là Trần Nguyên Bảo, cao học khóa 22, Trường Đại học Y Hà nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Phạm Duy Hiển. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt nam. 3. Các số liệu và thong tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhân và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu. Hà Nội, ngày 27 tháng 10 năm 2015 Người viết cam đoan Trần Nguyên Bảo CÁC CHỮ VIẾT TẮT ASCO : Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ (American society of clinical oncology) BN : Bệnh nhân CEA : Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic Antygen) ECOG : Liên hiệp hội ung thư học phía đông (Eastern Cooperative Oncology Group GĐ : Giai đoạn MBH : Mô bệnh học MBH : Mô bệnh học RECIST : Đánh giá đáp ứng của u đặc (Response Evaluation Criteria in solid tumors) UICC : Ủy ban phòng chống ung thư quốc tế (International Union Against Cancer Committee) UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTP : Ung thư phổi UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Orgnization) TKI : Ức chế Phân tử nhỏ (Tyrosine Kinase Inhibitor) T : Khối u (Tumor) N : Hạch (Node) M : Di căn (metastasis) 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UPT) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất và là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở nhiều nước trên thế giới[1],[2]. Theo Globocan năm 2012 ghi nhận toàn thế giới có khoảng 1,81 triệu ca mới mắc (chiếm 12,9% tổng số bệnh nhân ung thư) và tử vong là 1,35 triệu ca [1],[2]. Tại Mỹ, ước tính trong năm 2014 có khoảng 224.210 ca mới mắc và 108,210 người chết vì UTP [3]. Ở Việt Nam, ghi nhận ung thư giai đoạn 2008-2010 tại 15 tỉnh thành UTP gặp hàng đầu ở nam giới và thứ 3 trong các UT ở nữ giới [4]. Theo phân loại của Tố chức y tế thế giới (WHO), UTP được chia làm 2 nhóm chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKTBN chiếm 80-85% [5],[6],[7]. Ba phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, tia xạ, nội khoa. Việc áp dụng một, hai hay ba phương pháp tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, mô bệnh học và nhiều yếu tố khác [3],[5],[7],[8],[9]. Tuy nhiên gần 50% trường hợp UTPKTBN được chẩn đoán ở giai đoạn tiến xa hay di căn. Ở giai đoạn này người ta đã xác lập lợi ích của hóa trị so với chăm sóc nâng đỡ đơn thuần, phác đồ sử dụng thường là một kết hợp giữa platinum và một thuốc thế hệ thứ ba (pacclitaxel, docetaxel, gemcitabin và vinorelbin) và gần đây là kết hợp với Bevacizumab hoặc điều trị bằng TKI. Các phác đồ hóa chất đã kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện được chất lượng sống của nhiều người bệnh [10],[11],[12],[13],[14],[15]. Theo thống kê một nửa số bệnh nhân ung thư hoặc là không đáp ứng với điều trị hoặc là sớm bị tái phát bệnh khi sử dụng đa hóa trị liệu tích cực. Những bệnh nhân này sẽ đối mặt với rất nhiều triệu chứng ảnh hưởng tới chất lượng sống của người bệnh. 30-40% số bệnh nhân này tổng trạng vẫn còn tốt, thích hợp với điều trị 2 tích cực nhằm kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng sống cho người bệnh [16],[17]. Từ những năm 2000 có nhiều nghiên cứu lớn về điều trị bước hai trong UTPKTBN và Docetaxel là thuốc đầu tiên được chấp nhận trong điều trị bước hai. Docetaxel đã chứng minh được có hiệu quả và an toàn với bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn đã thất bại với hóa trị bước 1 có chứa Platinum. Một số nghiên cứu như TAX 317 và TAX 320 đã chứng minh Docetaxel giúp cải thiện tỷ lệ đáp ứng từ 6% đến 11% kéo dài thời gian sống thêm 6 tháng và cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân [18],[19],[20]. Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội trong những năm gần đây đã sử dụng Docetaxel trong điều trị bước 2 cho ung thư phổi không tế bào nhỏ đã thất bại với hóa chất trước đó nhưng chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc. Vì vậy tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả Docetaxel trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội” nhằm hai mục tiêu: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư phổi không tế bào nhỏ đã thất bại với điều trị hóa chất bước 1 tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội (2013-2015). 2. Đánh giá hiệu quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ bước 2 bằng Docetaxel. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. DỊCH TỄ HỌC Ung thư phổi (UPT) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất và là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở nhiều nước trên thế giới [1],[2]. Theo thống kê của Globocan năm 2012, có 1,8 triệu trường hợp mới mắc (chiếm 12,9% tổng số bệnh nhân ung thư), 58% trong số đó xảy ra ở các khu vực kém phát triển. Đây là bệnh ung thư phổ biến nhất ở nam giới trên toàn thế giới (1,2 triệu trường hợp, chiếm 16,7% tổng số ung thư ở nam giới). Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao nhất ở Trung và Đông Âu (53,5/100.000 nam giới), Đông Á (50,4/100.000 nam giới). Đáng chú ý là tỷ lệ mắc thấp nhất được quan sát thấy ở Trung và Tây Phi (2,0 và 1,7 trên 100.000 nam giới). Ở phụ nữ, tỷ suất thường thấp hơn và khác nhau tùy theo địa dư, chủ yếu là phản ánh mối liên quan với hút thuốc lá. Do đó, tỷ lệ cao nhất là Bắc Mỹ (33,8/100.000 nữ giới) và Bắc Âu (23,7/100000 nữ giới) và tỷ lệ thấp nhất ở Tây và Trung Phi (1,1 và 0,8 trên 100000 nữ giới, tương ứng) [1],[2]. Ung thư phổi là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới, ước tính chiếm 1/5 các trường hợp tử vong do ung thư hàng năm (1,59 triệu người chết, 19,4% của tổng số tử vong do ung thư) [1],[2]. Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư trong dự án quốc gia phòng chống ung thư năm 2008-2010 tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam đã tăng từ 29,3/100.000 dân (2000) lên 35,1/100.000 dân (2010) và từ 6,5/100.000 dân (2000) lên 13,9/100.000 dân (2010) ở nữ. Tại Hà Nội, thành phố có tỷ lệ UTP mắc chuẩn theo tuổi cao nhất, tỷ lệ này là 39,9/100.000 dân (giai đoạn 20042008) ở nam và 13,2/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở nữ [4],[21],[22]. 4 1.2. BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ: - Thuốc lá: hút thuốc là nguyên nhân của phần lớn UTP. Những người hút thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp 10 lần so với những người không hút, đặc biệt những người hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 15-20 lần. Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút. Sau khi ngừng thuốc lá 10-15 năm thì nguy cơ mắc UTP sẽ hạ thấp bằng nguy cơ mắc bệnh của người không hút thuốc lá. Hút thuốc lá thụ động có tỷ lệ UT khoảng 25% và nguy cơ bị ung thư phổi lên tới 50% [4],[7],[23],[24],[25].  Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35-75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55-65 [4],[7].  Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ khoảng 6:1.Tại Việt Nam, từ trước năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỷ lệ này chỉ còn 4:1 [2],[4],[21],[22].  Các yếu tố môi trường + Ô nhiễm môi trường: Do những chất thải công nghiệp, chất thải từ động cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen, hydrocarbon. + Một số chất hóa học: ● Khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí radon có khả năng tăng nguy cơ bị ung thư phổi. ● Chất gây UT như amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ. - Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao, các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì. - Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Genp53, gen đã được nghiên cứu rộng rãi trong UTPKTBN, đã bị biến đổi trong mọi típ của UTP. 5 1.3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 1.3.1. Triệu chứng lâm sàng Một số bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng mà tình cờ được chụp X quang phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%). Còn lại, đại đa số các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú và được chia thành 4 loại [5],[7],[8]: * Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u: - Các u ở trung tâm thường gây ra ho, ho ra máu, các triệu chứng bít tắc phế quản và gây viêm phế quản tắc nghẽn. - Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng khi còn nhỏ. Khi các u lớn thường có biểu hiện ho, đau ngực do viêm phổi bội nhiễm. - Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất: + Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực: đau dai dẳng và cố định một vùng thành ngực. + Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh quặt ngược. + Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành. + Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản. + Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái. + Hội chứng pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay. + Hội chứng Claude- Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ. 6 + Đau và tiêu xương do ung thư xâm lấn. + Tràn dịch màng phổi ác tính. * Các hội chứng cận u: - Các hội chứng nội tiết: + Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH) gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn tới lú lẫn, ngủ lịm hay co giật. + Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết thanh cao. + Tăng Calci huyết + Hội chứng do tăng HCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới. + Tăng các hormon khác: Calcitonin, prolactin, serotonin, insulin. Các hội chứng thần kinh: + Hội chứng Lambert – Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi. + Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính. Hội chưng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp. Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc đa sừng hóa ở lòng bàn tay và gót chân. Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc huyết tắc không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10-15%. Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp. Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận. *Các triệu chứng di căn: UTPKTBN có thể di căn tới bất kỳ vị trí nào trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan. 7 8 *Các triệu chứng toàn thân: - Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biên - Thiếu máu, sốt Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng UTPKTBN thường không đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [5],[6],[7],[8]. 1.3.2. Cận lâm sàng 1.3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh - Chụp Xquang phổi thường thẳng- nghiêng: Chụp Xquang phổi thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hình thái tổn thương (u và hạch). Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lý. Phim Xquang thường cho phép phát hiện khối u có kích thước >2cm. Chụp C.T Scanner: + Đối với u nguyên phát: có thể phát hiện được khối u < 1 cm nhưng cũng không thấy được tổn thương <0.5 cm. + Đối với hạch: Trên phim CT thấy hạch < 1 cm là hạch bình thường không cần soi trung thất, hạch > 1 cm cần soi trung thấy trước khi cắt bỏ khối u nguyên phát. Hạch > 2 cm chắc chắn là hạch di căn [26]. Chụp MRI:Cho thấy những tổn thương < 0,5 cm và nhiều ổ tổn thương cùng lúc[26]. Chụp SPECT: SPECT phổi, đặc biệt SPECT-CT là công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng đồng vị phát tia gamma để ứng dụng xạ hình (99mm Tc MIBI), có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn ung thư phổi, giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng điều trị. Độ nhạy là 85,7%-89,8%, độ đặc hiệu 100%, độ chính xác trên 90%. Xạ hình xương là một ưu việt của SPECT giúp chẩn đoán di căn xương [27]. 9  Chụp PET-CT: Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85% đến 90%. Phương pháp này giúp chúng ta đánh giá chính xác giai đoạn và phát hiện những tổn thương di căn [28],[29].  Siêu âm ổ bụng: tìm di căn, hạch ổ bụng.  Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não:trong trường hợp nghi ngờ di căn não. 1.3.2.2. Nội soi phế quản: Là phương pháp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho phép quan sát được tổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học, mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật. Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi. 1.3.2.3. Xét nghiệm mô bệnh học: Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học. - Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thể sinh thiết kim nhỏ xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CT Scanner hay lấy bệnh phẩm qua nội soi trung thất. - Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật. 1.3.2.4. Tế bào học: Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực. Với các trường hợp di căn hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiệm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp. 1.3.2.5. Xét nghiệm khác - Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA: có giá trị trong tiên lượng và theo dõi nhưng ít giá trị trong chẩn đoán do độ nhạy và đặc hiệu kém [7]. - Xét nghiệm chất chỉ điểm Cyfra 21-1: có giá trị trong chẩn đoán và theo dõi kết quả điều trị của UTPKTBN típ tế bào vảy và típ biểu mô tuyến. 10 Độ nhạy trong chẩn đoán UTP là từ 41%-68%, giá trị ngưỡng là từ 3,33,6ng/ml [7]. - Các xét nghiệm phân tử: mới được phát triển và đã được sử dụng trong UTP, có giá trị trong định hướng và dự báo đáp ứng với điều trị nhắm trúng đích. + Test xác định đột biến EGFR: EGFR thường được tìm thấy trên bề mặt của tế bào mô và thường bộc lộ quá mức trong nhiều loại ung thư, trong đó có ung thư phổi. Đột biến EGFR (đặc biệt trên exon 18, exon 19 và 21) tương ứng với khả năng có lợi ích lâm sàng từ các TKIs của EGFR và là điều kiện tiên quyết cho chỉ định điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn III-IV[30]. + Test đột biến Kras: Thường có sự loại trừ lẫn nhau giữa đột biến Kras và đột biến EGFR. Đột biến Kras thường đi đôi với kháng với liệu pháp EGFR-TKIs.Đây cũng là một yếu tố hữu ích cho sự lựa chọn đối tượng sử dụng các TKIs [31]. + Ngoài ra còn có các test FISH xác định mức độ nhân lên của EGFR, test IHC xác định sự bộc lộ quá mức của các EGFR, test AML4-ALK… đang được nghiên cứu một cách sâu sắc hơn giá trị của từng test trong ứng dụng lâm sàng với điều trị nhắm trúng đích phân tử của tế bào [31],[32].  Các xét nghiệm máu: công thức máu, sinh hóa máu. 1.3.3. Chẩn đoán xác định Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp Xquang ngực thẳng nghiêng, CT Scanner, soi phế quản và sinh thiết u, nếu không có kết quả nên chọc hút xuyên thành ngực vào khối u lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán MBH hoặc tế bào học. 11 1.4. CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2007 (tái bản lần thứ 7)[33]. *Xếp loại TNM T: khối u nguyên phát T0 : không tìm thấy u nguyên phát Tx : chưa thấy u nguyên phát, chỉ có chẩn đoán tế bào (+) Tis: ung thư tại chỗ. T1: đường kính u ≤ 3 cm xung quanh là tổ chức lành. Soi phế quản chưa thấy tổn thương phế quản cuống thùy, chỉ ở phân thùy hoặc xa hơn. T1a: Đường kính u ≤2 cm T1b: Đường kính u >2cm nhưng ≤ 3cm T2: khối u >3cm nhưng ≤ 7 cm hoặc khối u dù nhỏ nhưng tổn thương phế mạc tạng, gây xẹp phổi hoặc viêm phổi do bít tắc phế quản vùng rốn phổi. Soi phế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản gốc cách carina ≥ 2cm. T2a: Đường kính u >3 nhưng ≤ 5cm T2b: Đường kính u >5 nhưng ≤ 7 cm. T3: khối u có kích thước >7cm hoặc có xâm lấn thành ngực, cơ hoành, phế mạc trung thất, màng ngoài tim. Soi phế quản thấy tổn thương phế quản gốc, cách carina <2cm nhưng chưa xâm lấn carina. T4: u mọi kích thước mà có xâm lấn trung thất, tim hoặc mạch máu lớn, khí quản, thực quản, thân đốt sống, carina, u nhỏ ở thùy khác cùng bên. 12 N: hạch khu vực N0: chưa có hạch khu vực. N1: tổn thương hạch cạnh phế quản hoặc hạch rốn phổi cùng bên. N2: tổn thương hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina. N3: tổn thương hạch trung thất đối bên, rốn phổi đối bên, hạch thượng đòn hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên. M: di căn xa M0: chưa có di căn xa M1: có di căn xa M1a: U vệ tinh ở thùy phổi đối bên, u màng phổi, tràn dịch màng phổi hay màng tim ác tính có tế bào ung thư. M2b: Di căn xa.  Phân giai đoạn bệnh: Dựa vào hệ thống phân loại quốc tế về UTP đã được sửa đổi và thông qua bởi AJCC và UICC. Gần đây được IASLC (International Association of the Study of Lung Cancer) sửa đổi bổ sung. Hệ thống phân loại mới nhất từ AJCC tái bản lần thứ 7[33]: Bảng 1.1. Giai đoạn trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ T T1a T1b T2a T2b T3 T4 M1(a,b) N0 IA IA IB IIA IIB IIIA IV N1 IIA IIA IIA IIB IIIA IIIA IV N2 IIIA IIIA IIIA IIIA IIIA IIIB IV N3 IIIB IIIB IIIB IIIB IIIB IIIB IV 13 1.5. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC 1.5.1. Phân loại mô bệnh học UTPKPTBN theo phân loại WHO (2004)[6], gồm các típ sau: + Carcinoma vảy: biến thể nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, dạng đáy. + Carcinoma tế bào nhỏ Biến thể: carcinoma tế bào nhỏ tổ hợp + Carcinoma tuyến - UTBM tuyến, típ hỗn hợp - UTBM tuyến nang - UTBM tuyến nhú - UTBM tuyến tiểu phế quản, phế nang gồm: không chế nhầy, chế nhầy, chế nhầy và không chế nhầy, hỗn hợp hoặc không xác định - UTBM tuyến đặc có chế nhầy Biến thể: UTBM tuyến phôi,UTBM tuyến nhầy dạng keo,UTBM tuyến nang nhầy,UTBM tuyến tế bào nhẫn,UTBM tuyến tế bào sáng. + UTBM tế bào lớn Biến thể: - UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn: UTBM thần kinh nội tiết tổ hợp. - UTBM dạng đáy. - UTBM dạng lympho-biểu mô - UTBM tế bào sáng - UTBM tế bào lớn có phenotyp dạng cơ vân + UTBM tuyến vảy + UTBM đa hình: - UTBM tế bào hình thoi. - UTBM tế bào khổng lồ - Carcino-sarcoma 14 - U nguyên bào phổi + U carcinoid: - U carcinoid điển hình - U carcinoid không điển hình + UTBM típ tuyến nước bọt + Carcinoma nang dạng tuyến 1.5.2. Phân loại mô bệnh học UTPKPTBN theo phân loại Hiệp hội ung thư phổi quốc tế IASLC/ATS/ERS(2011) [34]: a, Ung thư biểu mô tuyến - Hình thái ung thư biểu mô tuyến rõ: gồm thành phần vi nhú, không có trong phân loại của WHO. Nếu phát triển đơn thuần dạng Lepidic: không thể loại trừ có thành phần xâm nhập. - Hình thái ung thư biểu mô tuyến không rõ (hỗ trợ bằng hóa mô miễn dịch). - Ung thư biểu mô thuyến với thành phần lepidic - Ung thư biểu mô tuyến chế nhầy - Ung thư biểu mô tuyến với dạng bào thai - Ung thư biểu mô tuyến với dạng keo - Ung thư biểu mô tuyến và tế bào nhẫn b, Hình thái ung thư biểu mô - Hình thái dạng biểu mô vảy rõ ràng - Hình thái tế bào vảy không rõ ràng (hỗ trợ bởi hóa mô miễn dịch) c, Ung thư biểu mô tế bào nhỏ d, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ, không định danh khác(NOS) e, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ với hình thái thần kinh nội tiết (dương tính với dấu ấn thần kinh nội tiết). f, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ với hình thái thần kinh nội tiết(âm tính với dấu ấn thần kinh nội tiết). 15 g, Hình thái ung thư biểu mô tuyến và vảy i, Hình thái ung thư biểu mô tuyến hoặc vảy nhưng hóa mô miễn dịch mâu thuẫn (TTF1 và p63 dương tính) hoặc có thêm thành phần khác. k, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ kém biệt hóa với thành phần ung thư biểu mô tế bào thoi/hoặc tế bào khổng lồ. Phân loại này, áp dụng trên sinh thiết nhỏ, hóa mô miễn dịch đóng vai trò quan trọng [34] mà phân loại của WHO 2004 chưa làm được. 1.6. SỰ PHÁT TRIỂN CỦA UNG THƯ PHỔI: Ung thư phổi nói chung và UTPKTBN là bệnh có tốc độ phát triển tương đối nhanh, với thời gian nhân đôi khoảng 100 ngày. Diễn biến sinh học của ung thư phổi về mặt triệu chứng là lan rộng và di căn . Mọi ung thư phổi đều có xu hướng di căn mạnh nhưng cao nhất ở thể không biệt hóa và thấp nhất ở dạng biểu bì. Di căn bằng sự xâm lấn trực tiếp: - Lan theo thành phế quản. - Lan theo các khe lớn và khe nhỏ vào các thùy lân cận - Lan vào các tĩnh mạch phổi và động mạch phổi. - Lan vào màng phổi, cơ gian sườn, xương sườn, màng tim, cơ hoành Di căn theo đường bạch mạch: vào các hạch bạch huyết ở cuống phế quản thùy, rốn phổi, trạc khí phế quản, cạnh khí quản, hạch trên đòn và hạch hố nách [5],[7]. Di căn theo đường máu vào các bộ phận khác như : xương, não, gan.. 1.7. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ Chỉ định điều trị UTPKPTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp và toàn trạng bệnh nhân. Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết 16 quả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở giai đoạn còn khả năng phẫu thuật được[3],[7],[8]. 1.7.1. Điều trị theo giai đoạn *Giai đoạn I: - Cắt thùy phổi - Xạ trị nếu diện cắt (+) - Ở giai đoạn này, điều trị hóa chất bổ trợ không có tác dụng[3],[7],[8]. *Giai đoạn II: - Phương pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật. - Xạ trị hậu phẫu thường được chỉ định trong giai đoạn này, đặc biệt là diện cắt (+). - Điều trị hóa chất bổ trợ giúp kéo dài thêm thời gian sống thêm[3],[7],[8] * Giai đoạn lan rộng tại chỗ (IIIA và IIIB) - Giai đoạn IIIA:[3] + Sự lựa chọn tốt nhất là hóa trị liệu bổ sung tiếp theo cho xạ trị, sau đó xét khả năng can thiệp phẫu thuật. Ở nhóm bệnh nhân giai đoạn IIIA có N 2, điều trị hóa chất tiền phẫu phác đồ có Cisplatin sẽ đưa số bệnh nhân có thể mổ được lên 65-75% và tỷ lệ sống sau 3 năm là 27-28%. + Bệnh nhân giai đoạn IIIA có thể cắt bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật nếu được bổ sung xạ trị hậu phẫu sẽ cải thiện được tỷ lệ tái phát tại chỗ nhưng không cải thiện được thời gian sống thêm toàn bộ. + Đối với bệnh nhân không thể phẫu thuật lấy hoàn toàn u, xạ trị có tác dụng điều trị làm giảm nhẹ bệnh, tỷ lệ sống sau 5 năm ở nhóm bệnh nhân này là rất thấp. Một nghiên cứu cho thấy kết hợp điều trị hóa chất + tia xạ giảm được 10% tỷ lệ chết so với nhóm được điều trị bằng tia xạ đơn thuần.