Tài liệu đánh giá hiệu quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn iv bằng phác đồ gemcitabine & cisplatin tại bệnh viện phổi trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THANH DƯƠNG §¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá GIAI §O¹N IV B»NG PH¸C §å GEMCITABINE & CISPLATIN T¹I BÖNH VIÖN PHæI TRUNG ¦¥NG Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. LÊ TRUNG THỌ HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn chân thành, nhân dịp hoàn thành bản luận văn này, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới: Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau Đại học, Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội. Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện PHỔI TRUNG ƯƠNG đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS LÊ TRUNG THỌ, người thầy trực tiếp hướng dẫn luận văn, đã tận tình giúp đỡ, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn. Thầy dạy tôi không chỉ kiến thức chuyên môn mà cả đạo đức nghề nghiệp, phương pháp luận khoa học. Xin cảm ơn tập thể các Bác sỹ và nhân viên Khoa Ung bướu – Bệnh viện Phổi trung ương đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập. . Xin chân thành cảm ơn công sinh thành, dưỡng dục của cha mẹ;cảm ơn những người thân trong gia đình đã sát cánh cùng tôi, giúp đỡ, động viên và tạo mọi điều kiện cho tôi trong những năm học vừa qua. Tôi xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ, động viên để tôi có thể hoàn thành luận văn này. Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2016 NGUYỄN THANH DƯƠNG LỜI CAM ĐOAN Tôi là NGUYỄN THANH DƯƠNG, học viên cao học khóa 23, chuyên ngành Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan: 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy PGS. TS LÊ TRUNG THỌ. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu cho phép lấy số liệu và xác nhận. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này. Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2016 Người viết cam đoan NGUYỄN THANH DƯƠNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT ASCO : Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ (American society of clinical oncology) BN : Bệnh nhân CEA : (Carcino Embryonic Antigan ).Kháng nguyên biểu mô phôi AJCC : (American Joint Commitee on Cancer ) . Hiệp hội Ung thư Mỹ CK : Chu kỳ CS : Cộng sự ĐƯ : Đáp ứng GĐ : Giai đoạn ECOG : Liên hiệp hội ung thư học phía đông (Eastern Cooperative Oncology Group) KPS : Chỉ số toàn trạng Karnofski MBH : Mô bệnh học UICC : Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế (Union International Contre la Cancer) UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTP : Ung thư phổi UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Orgnization) SWOG : Hội ung thư học Tây nam (Southwest Oncology Group) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.......................................................................... 3 1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UTP............. 3 1.1.1. Dịch tễ học..................................................................................... 3 1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ ....................................................................5 1.2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG ............................8 1.2.1. Triệu chứng lâm sàng .....................................................................8 1.2.2. Cận lâm sàng ................................................................................10 1.2.3. Chẩn đoán xác định ......................................................................17 1.3. Chẩn đoán giai đoạn ..........................................................................17 1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI ........................19 1.4.1. Điều trị theo giai đoạn ..................................................................21 1.4.2. Điều trị hóa chất giai đoạn IIIB-IV ..............................................24 1.4.3. Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN ...................................28 1.5. MỘT SỐ HÓA CHẤT ĐANG SỬ DỤNG ...........................................29 1.5.1. Gemcitabine .................................................................................29 1.5.2. Cisplatin .......................................................................................30 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........33 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................33 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .....................................................................33 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................33 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................34 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................34 2.2.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu ....................................................................34 2.2.3. Các biến số nghiên cứu ................................................................34 2.2.4. Một số chỉ tiêu đánh giá ...............................................................36 2.2.5. Quy trình tiến hành nghiên cứu ....................................................39 2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU .................................................................................41 2.6. Đạo đức nghiên cứu ...........................................................................41 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................44 3.1. MỘT SỐ ĐẶC TRƯNG CÁ NHÂN ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU......... 44 3.1.1. Phân bố người bệnh theo giới ......................................................44 3.1.2. Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi ............................................44 3.1.3. Tình trạng hút thuốc .....................................................................45 3.2. Triệu chứng lâm sàng .........................................................................46 3.3. Triệu chứng cận lâm sàng ..................................................................47 3.4. Đáp ứng điều trị .................................................................................50 3.5. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ ....................51 3.6. THỜI GIAN SỐNG THÊM .................................................................52 Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................54 4.1. VỀ PHÂN BỐ BỆNH NHÂN THEO NHÓM TUỔI VÀ GIỚI ............54 4.2. TÌNH TRẠNG HÚT THUỐC .............................................................55 4.3. THỜI GIAN CÓ TRIỆU CHỨNG ĐẦU TIÊN ĐẾN LÚC NHẬP VIỆN ..........56 4.4. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG .............................................................57 4.5. CẬN LÂM SÀNG ................................................................................59 4.6. MÔ BỆNH HỌC ................................................................................60 4.7. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ..........................................................................60 4.7.1. Tỉ lệ đáp ứng .................................................................................61 4.7.2. Thời gian sống thêm .....................................................................61 4.8. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA HÓA TRỊ ......................63 KẾT LUẬN ...................................................................................................66 KHUYẾN NGHỊ............................................................................................67 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Đột biến gen trong UTPKTBN ....................................................... 8 Bảng 1.2. Bảng phân loại các typ mô học ung thư biểu mô phổi của TCYTTG 2014....16 Bảng 1.3: Đánh giá giai đoạn bệnh ................................................................19 Bảng 1.4: Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh phác đồ Gemcitabine kết hợp Cisplatin hoặc Carboplatin với các phác đồ khác ..........................27 Bảng 3.1. Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi ..............................................44 Bảng 3.2. Tình trạng hút thuốc .......................................................................45 Bảng 3.3. Thời gian hút thuốc ........................................................................45 Bảng 3.4. Lý do vào viện ...............................................................................46 Bảng 3.5. Thời gian có triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện .....................46 Bảng 3.6. Vị trí u trên phim CT ......................................................................48 Bảng 3.7. Tình trạng di căn hạch trung thất ...................................................48 Bảng 3.8. Hình ảnh tổn thương qua nội soi phế quản ....................................48 Bảng 3.9. Tỷ lệ các typ mô bệnh học .............................................................49 Bảng 3.10. Phân bố bệnh nhân theo số liều điều trị hóa chất .........................49 Bảng 3.11. Tỷ lệ đáp ứng theo typ mô bệnh học ...........................................50 Bảng 3.12. Tác dụng không mong muốn của hóa chất trên hệ tạo máu .........51 Bảng 3.13. Tác dụng không mong muốn của hóa chất ngoài hệ tạo máu ......51 Bảng 4.1. So sánh với kết quả thử nghiệm ngẫu nhiên của các tác giả ..........62 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc UTP trên thế giới năm 2012.........................................4 Biểu đồ 1.2. Tỷ lệ tử vong do UTP trên thế giới năm 2012 .............................5 Biểu đồ 3.1. Phân bố người bệnh theo giới tính .............................................44 Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng toàn thân. .........................47 Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân sút cân .............................................................47 Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ vị trí u ở hai phổi. .............................................................47 Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ đáp ứng điều trị. ................................................................50 Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm toàn bộ .....................................................52 Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm theo tình trạng hút thuốc ..........................52 Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm theo giới ...................................................53 Biểu đồ 3.10.Thời gian sống thêm theo typ mô bệnh. ...................................53 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu đồng thời cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư. Tỷ lệ mắc ung thư phổi rất khác biệt giữa các nước và chỉ có 15,6% số bệnh nhân sống qua 5 năm kể từ khi phát hiện bệnh . Theo Globocan 2012, toàn thế giới có khoảng 1,8 triệu người mới mắc UTP và khoảng 1,6 triệu người chết vì căn bệnh này. Ở Việt Nam, cũng theo Globocan 2012 nước ta có 21865 người mới mắc UTP chiếm 24.4 % tổng số ca mới mắc ung thư và 19559 người chết vì UTP chiếm 21,8% . Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới, UTP được chia làm 2 nhóm chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKTBN chiếm 80 - 85% . UTP là bệnh có độ ác tính cao, tiến triển nhanh, di căn sớm vào nhiều tạng như gan, xương, não... bởi thế tiên lượng xấu. Triệu chứng lâm sàng của bệnh lại nghèo nàn, không đặc hiệu, dễ nhầm lẫn với bệnh khác. Do vậy dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán nhưng phần lớn bệnh nhân (khoảng 70%) đến viện ở giai đoạn muộn, không thể điều trị bằng phẫu thuật. Lúc này, việc đánh giá mức độ lan tràn của bệnh để lựa chọn phác đồ điều trị hợp lý là rất quan trọng. Trong điều trị ung thư phổi, phẫu thuật là phương pháp hiệu quả nhất đối với giai đoạn tổn thương còn khu trú trong lồng ngực. Hóa chất và xạ trị là những phương pháp được áp dụng khi bệnh ở giai đoạn muộn hơn. Trước thập kỷ 80, điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn rất kém hiệu quả và nhiều tác dụng phụ. Từ khoảng hơn một thập kỷ nay, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ ba như Taxane, Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trị hóa chất UTPKTBN giai đoạn IV . Sau đó nhiều nghiên cứu phối hợp các thuốc mới 2 kể trên với nhóm platin nhanh chóng được tiến hành và hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy các phác đồ phối hợp này không những làm tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm mà còn cải thiện được chất lượng sống và kiểm soát các triệu chứng của bệnh . Gemcitabin là một hóa chất có hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTP không tế bào nhỏ giai đoạn muộn, khi dùng đơn độc hay phối hợp với platin trong các thử nghiệm lâm sàng. Do những hiệu quả và tính an toàn đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng, phác đồ Gemcitabin– Cisplatin đã trở thành một trong những phác đồ được khuyến cáo trong điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn muộn trên thế giới. Đã có nhiều nghiên cứu cả trong nước và trên thế giới đánh giá hiệu quả của phác đồ này với tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sống thêm kéo dài và tác dụng phụ chấp nhận được . Tại bệnh viện Phổi Trung ương, phác đồ Gemcitabin - Cisplatin cũng đã được sử dụng trong điều trị UTPKTBN từ năm 2013 nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của phác đồ này. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “ Đánh giá hiệu quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ Gemcitabine & Cisplatin tại bệnh viện Phổi Trung ương” nhằm 2 mục tiêu sau: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV tại bệnh viện Phổi Trung ương từ 2013 – 2016. 2. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm và một số độc tính của phác đồ Gemcitabine- Cisplatin. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UTP 1.1.1. Dịch tễ học UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nam giới tại các nước phát triển và đang phát triển. Trong năm 2002, trên thế giới có khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số các ca mới mắc ung thư, nam mắc nhiều hơn nữ với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) ở nam là 30,9/100.000 dân và ở nữ giới ASR là 12,6/100.000 dân. Trung bình mỗi năm trên thế giới có gần 1 triệu ca mới mắc ở nam và 400.000 ca mới mắc ở nữ, trên 1 triệu người chết do UTP trong đó 48% ở các nước đang phát triển. Tại Mỹ năm 2003 có khoảng 155.000 trường hợp tử vong. Năm 1950, UTP chỉ chiếm 3% tổng số các trường hợp chết ở phụ nữ nhưng đến năm 2000 con số này lên đến 25%. Theo số liệu của các ghi nhận ung thư trên thế giới tỉ lệ mắc UTP ở nam giới cao hơn nữ giới, xét riêng về yếu tố gây UTP là thuốc lá thì phơi nhiễm với yếu tố này của nam và nữ cũng rất khác nhau, nam giới có tỉ lệ hút và nghiện thuốc lá cao hơn nữ giới, tuy nhiên trong những năm gần đây tỉ lệ hút thuốc ở nữ có xu hướng gia tăng vì vậy làm thay đổi tỉ lệ mới mắc ung thư . Ở Mỹ năm 2011 ước tính có khoảng 221.000 ca mới mắc UTP (115.000 ở nam và 106.000 ở nữ) và 159.000 người chết vì UTP ( 85.600 ở nam và 71.300 ở nữ). Năm 2012, trên toàn thế giới có khoảng 1,82 triệu trường hợp UTP mới mắc, và 1,56 triệu người chết do UTP, chiếm 19,4% tổng số trường hợp chết do ung thư . Trên thế giới, nam giới có tỉ lệ mới mắc UTP cao nhất là vùng Bắc Mỹ và Châu Âu đặc biệt là vùng Trung Đông, nữ giới có tỉ lệ mắc cao nhất là vùng Bắc Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và ở một số nước như Trung Quốc, Nhật Bản, Singapore, Anh Quốc. 4 Tại Việt Nam, các cố gắng để tìm hiểu tình hình UTP nói riêng và ung thư nói chung đã có từ những năm 50 của thế kỷ trước, kết quả nghiên cứu của các tác giả đều có chung một nhận định những loại ung thư hay gặp nhất ở nam giới là UTP, dạ dày, gan…Ghi nhận ung thư tại thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1995 - 1998, tỉ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là 26,9/100000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân. Tại Hà Nội, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP đã tăng từ 34/100.000 dân (1998) lên 39,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nam và 8,6 (1998) lên 10,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nữ . Tại Hà Nội, TP Hồ Chí Minh và một số tỉnh thành phía Bắc, UTP đứng hàng đầu ở nam và đứng hàng thứ ba ở nữ. Ở cả hai giới, tỉ lệ mới mắc UTP bắt đầu tăng nhiều ở lứa tuổi sau 40, nam tăng nhiều hơn nữ. Tại Hà Nội, nam giới nhóm tuổi 65-69 có tỉ lệ mới mắc UTP lên đến 320/100.000 . Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc UTP trên thế giới năm 2012 5 Biểu đồ 1.2. Tỷ lệ tử vong do UTP trên thế giới năm 2012 1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ - Thuốc lá: Bằng các bằng chứng khoa học người ta đã chứng minh được thuốc lá là nguyên nhân của 85% UTP. Những người hút thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp 10 lần so với những người không hút, đặc biệt những người hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 15 - 20 lần. Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút. Sau khi ngừng hút thuốc lá 10 - 15 năm thì nguy cơ mắc UTP sẽ hạ thấp bằng nguy cơ mắc bệnh của người không hút thuốc. Hút thuốc lá thụ động có tỉ lệ UT khoảng 25% và nguy cơ bị ung thư lên tới 50% . - Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35 - 75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65. - Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1. Tại Việt Nam, từ trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỉ lệ này chỉ còn 4:1 . - Các yếu tố môi trường + Ô nhiễm môi trường: do những chất thải công nghiệp, chất thải từ động cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen, hydrocarbon . + Một số chất hóa học: 6  Khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí Radon có khả năng tăng nguy cơ bị UTP .  Chất gây UT như amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ. - Bệnh lý mạn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao, các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì. - Yếu tố gen trong UTP: UTPTBN và UTPKTBN khác nhau về các đặc trưng hình thái, phương pháp điều trị và tiên lượng. Sự khác nhau này có liên quan đến những khác nhau về phân tử giữa các kiểu mô bệnh học, gồm cả những gen có ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào. Người ta đã thấy những biến đổi về hình thái ở trên có bằng chứng thay đổi về di truyền cả trong các tổn thương tiền ác tính và ung thư xâm nhập. Những bất thường di truyền được tích lũy tăng dần theo mức độ loạn sản và ung thư. Tuy nhiên, đột biến liên quan đến một gen duy nhất nói chung là không đủ để gây ung thư. Đột biến trong ung thư được tìm thấy ảnh hưởng đến 10-20 gen khác nhau Những thay đổi di truyền thúc đẩy chuyển đổi ác tính trong nhiều cách khác nhau, bao gồm tăng cường phát triển tế bào bằng kích hoạt gen gây ung thư, bất hoạt các gen ức chế khối u, ức chế quá trình apoptosis, sửa chữa DNA bị thay đổi dẫn đến sự bất tử của tế bào u và thúc đẩy sự hình thành mạch. 7 Sơ đồ 1.1. Ung thư phế quản là một quá trình gồm nhiều bước tích tụ dần của các di tuyền phân tử bất thường (Redrawn from a diagram provided by Prof S Lantuejoul, Grenoble, France). 8 Bảng 1.1. Đột biến gen trong UTPKTBN Gen đột biến Kích hoạt gen tiền ung thư K-ras, Ha-ras, N-ras EGFR-2 (Her-2/neu, c-erb-B2) Nhiễm sắc thể tham gia Loại đột biến 12p Đột biến điểm 17q Đảo đoạn 8 Đảo đoạn 14-18 Đảo đoạn 3p Mất đoạn 13q 17p Đột biến điểm Mất đoạn Ki-ras, Ha-ras, N-ras c-myc, L-myc, N-myc c-erb-B2 (Her-2/neu) (epidermal growth factor receptor gene) bcl-2 c-myc, L-myc, N-myc Ức chế gen áp chế ung thư FHIT (fragile histidine triad gene) Retinoblastoma gene p53 Hoạt hóa Telomerase 1.2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 1.2.1. Triệu chứng lâm sàng Một số bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng mà tình cờ được chụp X quang phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%). Còn lại, đại đa số các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú và được chia thành 4 loại: * Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u: - Các khối u ở trung tâm thường gây ho, ho ra máu, các triệu chứng bít tắc phế quản và gây viêm phế quản tắc nghẽn. - Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng khi còn nhỏ. Khi khối u lớn thường có biểu hiện ho, đau ngực do viêm phổi bội nhiễm. - Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất: + Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực: đau dai dẳng và cố định một vùng thành ngực. 9 + Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh quặt ngược. + Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành. + Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản. + Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái. - Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi, phá hủy xương sườn I gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay. - Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ. - Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên do tắc nghẽn tĩnh mạch chủ trên vì các tế bào u xâm lấn thành tĩnh mạch hoặc gây ra huyết khối, loại hay gây ra hội chứng này nhất là typ UTBMTBN. Hội chứng này gặp 85% các trường hợp; trong đó, 60% do khối u ở thuỳ trên phải hoặc hạch di căn ở trung thất phải . - Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn. - Tràn dịch màng phổi ác tính. - Các hội chứng cận u: + Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH): gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật. + Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết thanh cao. + Tăng calci huyết. + Hội chứng do tăng sản sinh βHCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới. + Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin. - Các hội chứng thần kinh: + Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây 10 thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi. + Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính. + Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp. + Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân. + Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắc không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10 15%. Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp. + Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận. - Các triệu chứng di căn: UTPKTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan. + Đau đầu và các hội chứng thần kinh tuỳ theo vị trí di căn não. + Đau xương do di căn xương. + Đau vùng bụng trên, vàng da, suy kiệt do di căn gan. - Các triệu chứng toàn thân: + Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biến. + Thiếu máu, sốt. Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán 1.2.2. Cận lâm sàng 1.2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh - Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng Chụp Xquang phổi thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hình thái tổn thương (u và hạch). Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lí. Phim Xquang thường cho phép phát hiện khối u có kích thước > 2cm. - Chụp C.T Scanner + Đối với u nguyên phát: Có thể phát hiện được khối u < 1 cm, không 11 thấy được tổn thương < 0,5 cm. + Đối với hạch: Trên phim CT thấy hạch < 1cm là hạch bình thường không cần soi trung thất, hạch > 1cm cần soi trung thất trước khi cắt bỏ khối u nguyên phát. Hạch > 2 cm chắc chắn là hạch di căn. Hiệu quả phát hiện sự xâm nhập vào hạch của CT thế hệ mới có độ nhạy là 80% - 90%. Độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu. Hình 1.1. Đám mờ ở phổi trên phim Hình 1.2. Đám mờ ở phổi trên phim CT (mũi tên) [19]. XQ thường quy (mũi tên) [19]. - Chụp MRI: cho thấy những tổn thương < 0,5cm và nhiều ổ tổn thương cùng lúc. Mặt khác do thấy được không gian 3 chiều nên có thể định vị được tổn thương, đặc biệt với những khối u ở đỉnh phổi, vùng trên cơ hoành, màng tim, mạch máu lớn và thành ngực. - Chụp SPECT: là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng đồng vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình (99m Tc MIBI), có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CT và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa trị. Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhậy 85,7%-89,8%, độ đặc hiệu 100%, độ chính xác trên 90%. - Chụp PET - CT: là một phương pháp tương đối mới để đánh giá những bệnh nhân UTPKTBN. Với nguyên l là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá 12 đường cao hơn 20 lần so với tế bào lành người ta tiêm chất 2-(18 F) fluoro-2deoxy-D-glucose vào tĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ và được ghi hình. Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85% đến 90%. Tuy nhiên phương pháp này đắt tiền nên cũng ít chỉ định. - Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng. - Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: trong trường hợp nghi ngờ di căn não. 1.2.2.2. Nội soi phế quản: Năm 1968, Shigeto Ikeda (Nhật bản) phát minh ra ống soi mềm phế quản bằng sợi thuỷ tinh quang học với nguồn sáng lạnh, mở ra một kỷ nguyên mới cho nội soi phế quản ống mềm. Ngày nay, loại ống soi có đường kính 4,9-6,4 mm hiện được dùng phổ biến trong nội soi phế quản người lớn. Nhờ vậy, 59-74% các UTP được nhìn thấy, 13-39% các tổn thương không thể nhìn thấy bằng ống soi cứng đã được phát hiện bằng ống soi mềm. Đây là phương pháp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho phép quan sát được tổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học, mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật. Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6, không thấy được tổn thương ngoại vi. Hình 1.3. U thâm nhiễm phế quản Hình 1.4. U nhô vào lòng phế quản