Tài liệu đánh giá hiệu quả điều trị bệnh lang ben bằng uống itraconazole liều xung

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lang ben là một bệnh nhiễm nấm nông trên da thường gặp. Bệnh được biểu hiện bằng những đám da màu trắng, hồng hoặc nâu, bong vảy mỏng, mịn, tập trung chủ yếu ở vùng lưng, ngực. Lang ben gặp ở mọi lứa tuổi nhưng cao nhất là tuổi thanh thiếu niên đến trung niên do ở giai đoạn này, tuyến bã tăng cường hoạt động. Bệnh giảm dần ở lứa tuổi 50-60 khi tuyến bã giảm hoạt động . Bệnh lang ben do một loại nấm men có tên là Malassezia furfur gây nên. Loại nấm này có thể thấy trên da bình thường và được biết tới với tên khác là Pityrosporum ovale hoặc Pityrosporum orbiculare. Malassezia furfur là nấm ưa mỡ, có hai hình thái, thường cư trú trong lớp sừng của da và nang lông. Ngoài gây bệnh lang ben, Malassezia furfur còn có thể gây viêm nang lông, viêm da dầu ,. Điều kiện thuận lợi cho nấm phát triển là khí hậu nóng, ẩm. Vì vậy, bệnh lang ben thường phổ biến ở khu vực nhiệt đới và cận nhiệt đới, vào mùa hè và mùa thu. Một số yếu tố khác như trẻ suy yếu, người bị bệnh lao, bệnh tiểu đường, bệnh Cushing, suy giảm miễn dịch, điều trị kháng sinh lâu ngày, người có rối loạn thần kinh giao cảm làm tăng tiết mồ hôi, người có những thay đổi về thành phần hoá học của mồ hôi... cũng là những điều kiện thuận lợi để nấm Pityrosporum phát triển , Bệnh lang ben không ảnh hưởng nhiều tới sức khỏe nhưng chúng thường gây cảm giác ngứa ngáy, khó chịu, nhất là vào mùa hè, khi ra mồ hôi nhiều. Một số trường hợp bệnh dai dẳng, hay tái phát và có những vết loang lổ trên da có thể ảnh hưởng tới thẩm mỹ và tâm lý của người bệnh. Điều trị lang ben không khó song tỷ lệ tái phát tương đối cao sau khi dừng điều trị vì vậy ngoài việc điều trị bằng thuốc còn phải hướng dẫn cho bệnh nhân các biện pháp phòng ngừa tái phát. 2 Trước đây điều trị lang ben chủ yếu bằng bôi các dung dịch ASA, BSI phối hợp với mỡ salicylic 5% cho kết quả tương đối tốt nhưng gây bỏng rát và phải bôi nhiều thuốc. Hiện nay, có nhiều loại thuốc bôi cho kết quả khả quan hơn như các dẫn chất của azole, allylamine (ketoconazole cream, terbinafine solution, clotrimazole solution...). Tuy nhiên, dùng thuốc bôi có khi bỏ sót thương tổn, đặc biệt khi thương tổn lan lên đầu dẫn đến việc điều trị không triệt để. Mặt khác, nếu bôi thuốc trên diện rộng sẽ tạo cảm giác khó chịu cho bệnh nhân. Trên thế giới có nhiều nghiên cứu điều trị lang ben bằng thuốc chống nấm toàn thân cho kết quả tương đối cao, có thể điều trị khỏi cả những trường hợp bệnh lan toả. Các loại thuốc được dùng phổ biến là ketoconazole, itraconazole, fluconazole..... Rausch điều trị lang ben bằng uống ketoconazole 400mg liều duy nhất cho kết quả khỏi là 100% ; Faergermann (với fluconazole) cho kết quả khỏi là 70,8% ; Hickman (với itraconazole 200mg/ngày trong 7 ngày) cho kết quả khỏi là 80% . Ở Việt nam, Nguyễn Thị Tuyết Mai điều trị lang ben bằng ketoconazole 200mg/ngày trong 7 ngày cho kết quả khỏi là 90,32% ; Triệu Tấn Phong điều trị lang ben bằng fluconazole 400mg liều duy nhất cho kết quả khỏi 84,4% . Itraconazole là một loại thuốc kháng nấm phổ rộng nhóm azole có hiệu quả cao trong điều trị nấm bề mặt và hệ thống, ít độc, hiện đang là loại thuốc được lựa chọn hàng đầu trong điều trị nấm da và nấm hệ thống. Tuy nhiên, ở Việt Nam chưa có tác giả nào đánh giá hiệu quả điều trị lang ben bằng uống itraconazole. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh lang ben bằng uống itraconazole liều xung” với các mục tiêu: 1. Khảo sát tình hình, đặc điểm lâm sàng bệnh lang ben tại Bệnh viện Da liễu Trung ương từ 1/9/2014 đến 31/8/2015. 2. So sánh hiệu quả điều trị bệnh lang ben bằng uống itraconazole liều xung 400mg/1 lần/tháng x 2 tháng với uống itraconazole 200mg/ngày x 7 ngày. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cương về bệnh lang ben 1.1.1. Khái niệm Lang ben là một bệnh da phổ biến do nhiễm nấm nông trên bề mặt da. Tên của bệnh “Tinea versicolor” ngụ ý các dát thay đổi màu sắc của da từ màu trắng đến hồng hoặc nâu. Bệnh được biểu hiện bằng những đám da màu trắng, hồng hoặc nâu, bong vảy mỏng, mịn, tập trung chủ yếu ở vùng lưng, ngực. Lang ben gặp ở mọi lứa tuổi nhưng cao nhất là tuổi thanh thiếu niên đến trung niên do trong giai đoạn này tuyến bã tăng cường hoạt động. Bệnh giảm dần khi ở lứa tuổi 50-60 do tuyến bã giảm hoạt động ,,. Bệnh xuất hiện ở khắp trên thế giới và lên tới 30 – 40% dân số người ở vùng nhiệt đới đã từng bị. Bệnh xuất hiện ở vùng nhiệt đới hơn vùng ôn đới. Khí hậu ấm và ẩm là điều kiện tốt cho nấm phát triển. Lang ben hay gặp ở tuổi thiếu niên và người trẻ. Do sự phát triển của nấm ưa mỡ, nên bệnh hiếm khi gặp ở trẻ nhỏ và người già (độ tuổi mà tuyến bã hoạt động ít). Ở vùng khí hậu ôn đới, các yếu tố khác nhau liên quangồm da dầu, mồ hôi quá nhiều, suy giảm miễn dịch, dinh dưỡng kém, mang thai và sử dụng corticosteroid. Bởi vì nấm men này là ưa mỡ, sử dụng các loại dầu tắm và dầu bôi trơn da có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Các yếu tố nguy cơ đối với viêm nang lông do Pityrosporum bao gồm sử dụng kháng sinh kéo dài, suy giảm miễn dịch và băng bịt tại chỗ. 4 - Trên thế giới: bệnh phổ biến ở vùng nhiệt đới, cận nhiệt đới. Có nơi bệnh chiếm tới 40% dân số. Tại Mexico, Samoa, Fiji, Trung và Nam Mỹ, một số vùng Châu Phi, Cuba, Tây Ấn Độ và Địa trung Hải tỷ lệ bệnh lên đến 50%, còn tỷ lệ 30% là thường gặp ở các vùng nhiệt đới. + Ở Mỹ: tỉ lệ gặp phụ thuộc vào phương pháp và cách lẫy mẫu. Bệnh thường gặp ở những nơi có nhiệt độ và độ ẩm cao. Malassezia có thể tìm thấy 18% ở trẻ em và từ 90 – 100% ở người lớn. Tỷ lệ chung trong dân số ở Mỹ từ 2 – 8%. + Vùng ôn đới bệnh thường phát vào mùa hè và mùa thu. + Vùng hàn đới: mặc dù không có số liệu chắc chắn nhưng tỷ lệ bệnh dưới 1% dân số [9]. + Theo Glemm S Bulmer, nhìn chung tỷ lệ bệnh lang ben dao động trong khoảng từ 5 - 50% dân số tuỳ theo từng quốc gia khác nhau [10]. - Việt Nam: là nước có khí hậu nhiệt đới nên bệnh khá phổ biến. Tuy nhiên, vẫn chưa có công trình nghiên cứu nào về tỷ lệ bệnh trong cộng đồng. + Theo Trần Lan Anh và tập thể Bộ môn Da liễu trường Đại học Y Hà Nội khi điều tra bệnh da của xã Vĩnh Phúc -Thanh Trì - Hà Nội, thấy bệnh lang ben chiếm tỷ lệ 3,1% trong tổng số 513 người được khám [49]. + Một tỷ lệ tương tự là 3,5% cũng được Phạm Văn Hiển và cộng sự đưa ra khi nghiên cứu bệnh ngoài da tại khu công nghiệp Thượng Đình tháng 12/1994 [50]. + Một nghiên cứu khác trong quân đội khi khám một số đơn vị hải quân ở ven biển miền Nam đã cho thấy tỷ lệ bệnh lang ben chiếm 18,94% [25]. - Tuổi: Bệnh lang ben gặp ở mọi lứa tuổi nhưng gặp nhiều nhất là lứa tuổi từ 20 đến 45, trẻ em và người già ít bị [2],[9],[8],[26]. 5 - Giới: Một số tác giả cho rằng tỷ lệ bệnh giữa nam và nữ là tương đối cân bằng [20]. Theo Faergeman và Fredrikson báo cáo thì tỷ lệ giữa nam và nữ là 1/2 [65]. 1.1.2. Căn nguyên gây bệnh Bệnh lang ben đã được biết đến từ lâu nhưng mãi đến năm 1835 Eichstedt mới khám phá ra căn nguyên của bệnh ,,. Tác nhân gây lang ben là một loại nấm có tên Malassezia furfur hay còn gọi là Pityrosporum ovale hoặc Pityrosporum orbiculare. 1.1.2.1. Vài nét lịch sử nghiên cứu Pityrosporum - Năm 1835: Eichstedt mô tả đầu tiên sự hiện diện của tế bào nấm men trong tổn thương da của người bị bệnh lang ben . - Năm 1853: Robin tìm thấy một loại nấm có trong vảy da của bệnh nhân bị lang ben và đặt tên là Microsporum furfur . - Năm 1874: Malassezia lần đầu tiên mô tả nấm men hình tròn và hình ovan có chồi trên vảy da của những bệnh nhân viêm da tăng tiết bã nhờn, ông đã đặt tên “Vi khuẩn hình chai của Unna” để mô tả những tế bào ovan nhỏ trong vảy da ,. - Năm 1904: Sabouraud đã tìm thấy Malassezia, ông coi loài nấm này là nguyên nhân của gàu và đặt tên mới là Pityrosporum malassez. Những năm sau đó, tên của loài nấm nay được thay đổi nhiều lần như Cryptococcus, Saccharomycis, Pityrosporum, Monilia, Dermatophyton ,,. - Năm 1927: Panja đã xếp loài nấm này với tên Pityrosporum gồm hai loài Pityrosporum ovale và Pityrosporum panchydermatis ,. 6 - Năm 1951: Gordon đặt tên nấm là Pityrosporum orbiculare vì nấm có hình cầu. Ông đã nuôi cấy được Pityrosporum orbiculare không chỉ từ thương tổn lang ben mà cả trên vùng da lành của bệnh nhân lang ben và người bình thường trên môi trường Sabouraud có phủ dầu olive ở nhiệt độ 37 oC và pH 5,6 ,. - Năm1961: Burke đã thành công trong việc gây bệnh lang ben thực nghiệm bằng kỹ thuật đơn giản là cọ sát vào vùng da lành ở lưng của 21 người tình nguyện một hỗn dịch có Pityrosporum orbiculare. Thương tổn lang ben chỉ xuất hiện ở những người đang điều trị corticoid hoặc bị hội chứng Cushing và suy dinh dưỡng. Vì vậy tác giả cho rằng yếu tố thuận lợi cho bệnh phát triển là suy giảm miễn dịch , . - Năm 1984: Malassezia chính thức được chấp nhận là tên của loài nấm này. Pityrosporum orbiculare, Pityrosporum ovale và Malassezia ovalis là từ đồng nghĩa với Malassezia furfur. Bình thường người ta thấy rằng Malassezia furfur là thành viên hệ vi khuẩn chí trên da người bình thường . Khoảng 18% trẻ em và 90- 100% người lớn có loại nấm này trên da. Cùng với sự phát triển của công nghệ, năm 1996, Guillot và Guelro đã xác định Malassezia gồm 7 loài là: M. Furfur, M. Sympodialis, M. Obtusa, M. Restricta, M. Slooffiae, M. globosa và M. Pachydermatis . Hiện nay tên một số loài Malassezia gây bệnh da đã được biết đến bao gồm: M. dermatis, M. equi, M. furfur, M. globosa, M. obtusa, M. pachydermatis, M. restricta, M. slooffiae, M. sympodialis, M. ovalis. Trong đó, M. furfur là hình thái thường liên quan đến bệnh lang ben ở người. Người ta cũng thấy rằng trong giai đoạn hiện nay, các bệnh da do nhiễm Malassezia có xu hướng tăng lên, tuy nhiên một số bệnh da gây nên do M. furfur thường gặp vẫn là: bệnh lang ben, viêm nang lông do Malassezia, viêm da dầu. 7 1.1.2.2. Đặc điểm sinh vật học Dưới kính hiển vi có thể quan sát thấy Malassezia tồn tại ở cả 2 dạng: dạng men và dạng sợi, trong đó dạng men chủ yếu gặp trên da bình thường. - Soi trực tiếp: dưới kính hiển vi, trong các vảy của thương tổn sẽ thấy bào tử nấm hình tròn hoặc hình ovan có đường kính khoảng 3-6 micromet. Các nha bào này có viền kép sắp xếp thành cụm từ 20-30 cái. Từ các chùm đó toả ra các sợi nấm ngắn và thuôn trông như những sợi miến vụn ,. - Nuôi cấy: Malassezia khó mọc ở môi trường nuôi cấy bình thường nhưng dễ dàng mọc ở môi trường Sabouraud có thêm dầu olive vô khuẩn với tỉ lệ 2% và 0,2%. Để ức chế vi khuẩn phát triển cần cho thêm 20 đơn vị penicilin và 40 đơn vị streptomycin/1ml vào môi trường nuôi cấy. Nấm có thể mọc tốt ở nhiệt độ 32-37oC, nhưng điều kiện tối ưu cho nấm mọc là nhiệt độ 37oC và pH 5,6 . Sau 3 ngày, khuẩn lạc sẽ xuất hiện. Khuẩn lạc hình tròn, đều đặn, màu kem, đường kính từ 4-6 mm. Khi quan sát dưới kính hiển vi sẽ thấy những tế bào hình cầu, đường kính 3-6 micromet, có thành dầy và có rất nhiều tế bào nảy chồi. Nấm mọc tốt không chỉ ở môi trường ái khí mà nó còn có thể mọc ở môi trường kỵ khí. Ở lần nuôi cấy P. orbiculare ban đầu, thường thấy tế bào dạng ống. Khi nuôi cấy chuyển tiếp ở môi trường thông thường, nấm mọc dưới dạng men hoại sinh. Ở môi trường nuôi cấy đặc biệt, dưới những điều kiện nhất định, nấm mọc dưới dạng sợi ,. 1.1.3. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng 1.1.3.1. Biểu hiện lâm sàng Triệu chứng của bệnh lang ben rất dễ nhận biết. Thương tổn là những vết, những đốm ranh giới rõ rệt, màu sắc khác nhau từ màu trắng, màu be, màu cà phê sữa, màu hồng nhạt, nâu nhạt, nâu sẫm. Màu sắc thường không 8 thay đổi trên một bệnh nhân. Những vết dát màu đỏ hoặc những sẩn ở nang lông chủ yếu do phản ứng viêm. Tổn thương mất sắc tố do thay đổi quá trình hình thành và di chuyển của những hạt melanin tới tế bào sừng. Những vết, dát nâu nhạt đến nâu thẫm do thay đổi quá trình hình thành và phân bố các hạt melanin. Ở người da đen, các thương tổn thường có màu xám nhạt, trong sáng hơn màu da bình thường xung quanh. Thương tổn có thể không lộ rõ ở người da trắng nếu không tiếp xúc với ánh nắng ,. - Trên cùng một bệnh nhân có thể thấy đồng thời những thương tổn hình chấm, hình giọt nước hoặc liên kết thành đám rộng, bờ ngoằn nghoèo. Các thương tổn này thường trơn bóng, không nổi lên mặt da, song khi ta nạo nhẹ lên bằng một cái nạo cùn, ta sẽ thấy các vảy bong lên như phấn màu ngà vàng hoặc nâu. Đó là dấu hiệu vỏ bào, ở dưới là thượng bì hơi trơn, hoặc hơi hồng. Vị trí hay gặp là cổ, ngực, vùng liên bả, có thể lan ra vai, cánh tay, bụng, mặt, đùi. Hiếm khi thấy ở cẳng tay, cẳng chân, và nhất là bàn tay, bàn chân. Ở các vùng này thương tổn chỉ rất ít hoặc ngược lại, tan toả trên một diện rộng. Có rất nhiều báo cáo về sự có mặt của thương tổn ở da đầu. Đây là những thương tổn rất ít được chú ý khi khám lâm sàng và là nguồn gây tái phát bệnh ,. - Triệu chứng cơ năng: thường không có gì đặc biệt, có thể ngứa râm ran, nhất là khi ra hồ hôi. 9 Hình 1.1. Các dát hồng và nâu trong lang ben Các thể lâm sàng + Thể theo vị trí khu trú như lang ben vùng da mặt, da đầu, bàn tay. + Thể bệnh do hình thù thương tổn: hình chấm, giọt, hình hạt kê, thành đám hay vòng cung. + Thể tăng sắc tố: là do các hạt melanosome trong các tế bào sắc tố to ra làm tăng cường sản xuất sắc tố melanin. + Thể giảm sắc tố: là các dát màu trắng hoặc màu hồng nhạt. Sự mất sắc tố có thể do nấm có tác dụng như một màn che ánh sáng, gây mất màu ở các vảy da. Tuy nhiên, nguyên nhân chủ yếu là do men tyrosinase bị ức chế bởi sự bất hoạt của acide dicarboxylic, làm giảm sản xuất melanin . 10 1.1.3.2. Biểu hiện cận lâm sàng - Đặc điểm giải phẫu bệnh của lang ben không hoàn toàn đặc hiệu, có thể thấy tăng sừng, á sừng, tăng gai ít, kèm theo viêm nhẹ lớp thượng bì [26],[27]. - Dưới kính hiển vi điện tử có thể thấy sợi nấm ở giữa lớp sừng, đôi khi xâm lấn vào cả tế bào sừng. Có sự gia tăng lớp tế bào hạt chứng tỏ thời gian chu chuyển tế bào tăng ở vùng thương tổn. Những hạt sắc tố lớn hơn bình thường ở những thương tổn tăng sắc tố và hạt sắc tố nhỏ hơn bình thường ở thương tổn giảm sắc tố ,. - Khi soi thương tổn trong phòng tối bằng ánh sáng của đèn Wood, thương tổn sẽ phát sáng màu vàng lưu huỳnh, kể cả những thương tổn không thấy được dưới ánh sáng mặt trời. 11 Hình 1.2. Soi đèn Wood lang ben có màu vàng sáng hoặc màu huỳnh quang - Soi tươi: thấy bào tử nấm và sợi nấm đứng gần nhau, giống hình ảnh “mỳ spaghetti và thịt viên” . Hình 1.3. Mỳ spaghetti và thịt viên 1.1.3.3. Chẩn đoán phân biệt Có thể chẩn đoán phân biệt lang ben với một số bệnh sau: - Bệnh vảy phấn hồng Gibert: thương tổn là dát màu hồng, xung quanh gờ cao, có vảy phấn, ở giữa hơi lõm. Thương tổn thường ở vùng mạng sườn hoặc đùi. Bệnh tự khỏi sau 4 – 6 tuần. - Chàm khô: thương tổn là dát giảm sắc tố trên có vảy phấn. Kích thước đám thương tổn từ 1 – 2 cm đường kính. Vị trí khu trú ở mặt, cánh tay, cẳng tay. - Bệnh bạch biến: dát trắng ranh giới rõ, bờ thẫm màu, thường đối xứng, không có vảy. - Phong thể I: dát trắng mất cảm giác đau và nóng, lạnh 12 - Dát trắng, đen trong bệnh giang mai thời kì II: đây là vết tích của đào ban giang mai II, kèm theo sưng hạch ngoại vi không đau. Xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán giang mai dương tính. - Vảy nến thể giọt: dát đỏ ranh giới rõ, trên có vảy dày dễ bong. Vị trí tập trung vùng tì đè. - Chàm đồng tiền 1.2. Điều trị và phòng bệnh Lang ben có thể được điều trị bằng nhiều loại thuốc khác nhau, tại chỗ hoặc toàn thân. Tuy nhiên, mỗi phương pháp điều trị đều có những thuận lợi và phiền phức riêng ,,. Một số thuốc bôi tại chỗ đòi hỏi phải bôi thường xuyên, một số thuốc bôi ảnh hưởng tới thẩm mỹ, một số lại có mùi khó chịu. Người ta thấy rằng hầu như tất cả các phương pháp điều trị tại chỗ có tỷ lệ tái phát cao, khoảng 60 - 80% . Mặc dầu vậy, ở những bệnh nhân mới mắc, thương tổn không lan rộng thì nên áp dụng phương pháp điều trị tại chỗ ,. 1.2.1. Điều trị tại chỗ Các thuốc có tác dụng bạt sừng bong vảy Cơ chể tác dụng của nhóm này chủ yếu là bạt sừng. Khi các lớp sừng bong sẽ làm bong cả lớp sừng có chứa sợi nấm và bào tử, các thuốc bao gồm: + Dung dịch BSI 1 - 3% + Dung dịch ASA 10% + Mỡ Salicilic 3 - 5% + Mỡ whitfield + Mỡ lưu huỳnh 13 Bôi ngày 1 - 2 lần trong 7 - 10 ngày cho kết quả tốt. Các thuốc diệt nấm dẫn xuất azole ở dạng kem Cơ chế tác dụng của nhóm này là làm tăng tính thấm của màng tế bào nấm do làm rối loạn lipid màng tế bào. Ở liều cao, các thuốc này làm ức chế tổng hợp ergosterol màng tế bào. Các thuốc hay dùng hiện nay là: + Kem clotrimazole + Kem miconazole + Kem econazole + Kem ketoconazole + Kem bifonazole Bôi ngày một đến hai lần trong 1-3 tuần ,,. Các chất Allylamine Cơ chế tác dụng của thuốc là ngăn cản sự tổng hợp ergosterol và những thành phần thiết yếu của màng tế bào nấm do ngăn cản hoạt động của squalene epoxiclase. Thuốc hay dùng: Terbinafine ,. Các thuốc chứa lưu huỳnh Ở những bệnh nhân có thương tổn lan rộng trên 20% diện tích da thì phương pháp điều trị bằng thuốc dưới dạng xà phòng, dung dịch hoặc dầu gội sẽ tốt hơn. Các loại hay dùng hiện nay là: + Dầu gội selenium disulfite. + Dầu gội zinc pirythione. 14 + Dầu gội sulfur saliculic. + Xà phòng sastid. Dùng tắm và gội hàng ngày, lưu lại trên da ít phút trước khi xả nước ,. 1.2.2. Điều trị toàn thân Thuốc kháng nấm đường uống có hiệu quả trong điều trị lang ben và thường được bệnh nhân lựa chọn vì chúng tiện lợi, dễ sử dụng. - Thuốc hay được dùng hơn cả là ketoconazol. Ketoconazole là một dẫn xuất của azole. Thuốc có tác dụng diệt nấm do ngăn cản cytochrome P450 vì thế ngăn cản sự chuyển lanosterol thành ergosteron. Khi sự chuyển đổi này bị ngăn cản, lanosterol và những sản phẩm chuyển hóa được tích tụ lại kéo theo dịch ở màng tế bào nấm, làm vỡ tế bào ,,. Có nhiều phác đồ điều trị lang ben bằng ketoconazole, ví dụ như : + Ketoconazole 200mg/ngày trong 5 ngày, hoặc + Ketoconazole 200mg/ngày trong 10 ngày liên tiếp, hoặc + Ketoconazole 400mg liều duy nhất/1 tháng. + Ketoconazole 200mg/ngày trong 15 ngày liên tiếp, hoặc + Ketoconazole 200mg/ngày trong 28 ngày liên tiếp. Tỷ lệ khỏi bệnh sau khi ngừng điều trị 1 tháng trong khoảng từ 84-100%. Người ta thấy rằng độc tính của thuốc là không đáng kể (chỉ 1/500.000 bệnh nhân) khi sử dụng thuốc trong thời gian ngắn (10 ngày). Tuy nhiên, dùng ketoconazol bằng đường uống kéo dài có thể gây ra nhiều tác dụng phụ như buồn nôn, nôn, đặc biệt gây ngộ độc gan với tỷ lệ 1/10.000. Trong nhiều năm qua, ketoconazole đã được sử dụng để điều trị lang ben có hiệu quả, tuy nhiên 15 thuốc vẫn chưa được Cục quản lí thuốc và thực phẩm Hoa kì (FDA) cho sử dụng trong điều trị lang ben . - Gần đây, có một số dẫn chất mới, thuốc kháng nấm azole thế hệ 3 (triazole) như itraconazole, fluconazole được giới thiệu và trở thành cuộc cách mạng trong điều trị lang ben. Tác dụng phụ của các azole này thường rất thấp và nhẹ, nguy cơ nhiễm độc gan không cao. Các phác đồ sử dụng itraconazole điều trị lang ben là: + Itraconazole 150mg/ngày trong 5 ngày, hoặc 7 ngày. + Itraconazole 400mg liều duy nhất. Thuốc thường được uống trong bữa ăn để tăng cường khả năng hấp thu, thuốc ít gây tác dụng phụ hơn ketoconazole ,. - Griseofulvin và terbinafine đường uống không có tác dụng trong điều trị lang ben. 1.3. Điều trị lang ben bằng itraconazole Itraconazole là một thuốc kháng nấm azole phổ rộng, được giới thiệu là an toàn và dễ sử dụng. Thuốc có tác dụng tương tự như ketoconazol, đó là ngăn cản cytochrome P450, nhưng do có khả năng hòa tan trong nước nên thuốc được hấp thu nhiều hơn và không bị ảnh hưởng bởi dịch dạ dày. Thuốc có hoạt tính kháng nấm sợi, nấm men và các loại nấm khác trên in vitro và in vivo. * Công thức hóa học: C35H38Cl2N8O4. * Tác dụng: itraconazole là một hoạt chất được sinh tổng hợp từ nhóm triazole, được dùng để điều trị nấm bề mặt và hệ thống, ức chế chọn lọc mạnh với men 14α- dementhylase của nấm, ức chế tổng hợp ergosterol là thành 16 phần chính của tế bào nấm và nấm mốc. Itraconazole được hấp thu tốt qua đường uống. Thuốc xâm nhập tốt vào các dịch trong cơ thể, nồng độ đỉnh trong máu đạt được trong vòng 2-5 giờ, thời gian bán huỷ khoảng 17 giờ. Itraconazole chủ yếu thải trừ qua thận và đường gan mật. * Chỉ định + Nhiễm nấm candida âm đạo-âm hộ + Nhiễm nấm candida niêm mạc + Các bệnh do cryptococcus, aspergillus + Nấm da: bao gồm nấm bàn chân, nấm thân, lang ben, nấm móng. * Tương tác thuốc Cẩn thận khi dùng itraconazole với các thuốc sau: sulfamid chống tiểu đường, thuốc chống đông máu kháng vitamin K, benzodiazepin, phenytoin, statin (thuốc ức chế HMG-CoA reductase), rifabutin, rifampicin, thuốc tránh thai, bosentan (thuốc chống sốt rét), thuốc giảm đau không steroid, theophylline, paracetamol, astemizole, chống chỉ định dùng itraconazole với bệnh nhân đang dùng terfenadine vì gây loạn nhịp tim, kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh. * Sử dụng itraconazole trong điều trị lang ben Nhiều tác giả cho rằng điều trị lang ben bằng itraconazole có hiệu quả cao, thuận tiện, và ít tác dụng phụ. Các phác đồ điều trị lang ben bằng itraconazole thường được khuyến cáo: + Itraconazole 400mg liều duy nhất, hoặc + Itraconazole 200mg/ngày trong 7 ngày ,. 17 Tuy nhiên, cho đến nay hiểu biết, bằng chứng về sử dụng thuốc uống itraconazole trong điều trị bệnh lang ben vẫn còn rất hạn chế. Tác dụng phụ của itraconazole thấp. Tuy nhiên, vẫn cần lưu ý khi sử dụng trong các trường hợp sau: + Tiền sử bệnh tim. + Bệnh thận. + Phản ứng dị ứng với itraconazole. + Có thai hoặc muốn có thai. + Phụ nữ cho con bú. 1.4. Một số kết quả nghiên cứu điều trị bệnh lang ben bằng dẫn chất azole đường toàn thân 1.4.1. Các nghiên cứu trên thế giới + Nghiên cứu của Bhogal và cộng sự (cs) ở Ấn Độ: tác giả so sánh hiệu quả điều trị lang ben bằng ketoconazole và fluconazole của 4 nhóm (180 bệnh nhân): nhóm I dùng ketoconazole 400mg liều duy nhất; nhóm II dùng ketoconazole 200mg mỗi ngày trong 10 ngày; nhóm III dùng fluconazole 400mg liều duy nhất và nhóm IV dùng fluconazole 150mg/tuần trong 4 tuần. Kết quả cho thấy, tỷ lệ khỏi sau 4 tuần về lâm sàng là 66,6% ở nhóm I; 73,3% ở nhóm II; 80% ở nhóm III và 59,9% ở nhóm IV. Tỷ lệ xét nghiệm nấm âm tính sau 4 tuần là 53,3%; 73,3%; 82,2% và 64,4% tương ứng với nhóm I, nhóm II, nhóm III và nhóm IV. Sau 12 tháng, tỷ lệ tái phát nhiều nhất ở nhóm I. Tóm lại, fluconazole liều 400mg duy nhất cho kết quả tốt nhất cả về lâm sàng và xét nghiệm và không thấy có bệnh nhân nào tái phát sau 12 tháng điều trị . 18 + Nghiên cứu của Farshian và cs ở Iran: so sánh hiệu quả của fluconazole và ketoconazole trong điều trị lang ben ở 128 bệnh nhân tuổi từ 15-55. Phác đồ điều trị như sau: nhóm I uống fluconazole 150mg x 2 viên liều duy nhất và nhắc lại sau 2 tuần tiếp theo; nhóm II uống ketoconazole 200mg x 2 viên liều duy nhất và nhắc lại sau 2 tuần tiếp theo. Kết quả cho thấy fluconazole và ketoconazole có hiệu quả điều trị lang ben là như nhau và tỷ lệ khỏi cao nhất đạt được vào tuần thứ 8 kể từ khi bắt đầu điều trị . + Nghiên cứu của Partap và cs ở Ấn Độ: tác giả so sánh hiệu quả điều trị lang ben bằng fluconazole 400mg liều duy nhất (nhóm A) và itraconazole 400mg liều duy nhất (nhóm B). Kết quả cho thấy tỷ lệ xét nghiệm nấm âm tính sau 8 tuần là 65% ở nhóm A và 20% ở nhóm B. Tỷ lệ tái phát được xác định cao hơn ở nhóm uống itraconazole so với nhóm uống fluconazole (60% so với 35%) . + Nghiên cứu khác ở Thổ Nhĩ Kỳ so sánh điều trị lang ben bằng itraconazole liều duy nhất 400mg và liều 200mg mỗi ngày trong 7 ngày trên 50 bệnh nhân. Kết quả cho thấy không có sự khác nhau về hiệu quả nhưng tác giả khuyến cáo sử dụng liều duy nhất 400 mg để giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc . + Nghiên cứu của Wahab và cs ở Bangladesh trên hai nhóm bệnh nhân lang ben, mỗi nhóm gồm 30 người, tuổi từ 18-50, nam chiếm 88%, nữ chiếm 12%. Nhóm 1 dùng itraconazole 400 mg liều duy nhất, nhóm 2 dùng 200 mg itraconazole/ngày trong 7 ngày. Kết quả cho thấy tỷ lệ khỏi ở nhóm 1 là 73,33%, ở nhóm 2 là 79,99%. Về mặt hiệu quả thì hai nhóm tương đương nhau nhưng ở nhóm 1 có ít biến chứng hơn và giá thành rẻ hơn . 19 1.4.2. Các nghiên cứu ở Việt Nam Cho tới nay, các nghiên cứu điều trị lang ben bằng thuốc kháng nấm azole ở Việt Nam chưa nhiều. Có một ít nghiên cứu như sau: + Nghiên cứu của Nguyễn Thị Tuyết Mai đánh giá hiệu quả điều trị bệnh lang ben bằng ketoconazole 200mg/ngày trong 10 ngày trên 31 bệnh nhân. Kết quả cho thấy 90% bệnh nhân thể trung bình và 90,48% bệnh nhân thể nặng khỏi bệnh hoàn toàn sau 1 tháng điều trị . + Triệu Tấn Phong và cs nghiên cứu hiệu quả điều trị lang ben bằng fluconazole 400mg liều duy nhất trên 32 bệnh nhân tại Viện Da liễu Trung ương, từ tháng 8/2008 tới tháng 7/2009 cho thấy tỷ lệ khỏi bệnh tương đối cao (83,4%) . Tại Việt Nam chưa có công trình nghiên cứu nào về hiệu quả điều trị lang ben bằng itraconazole, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này. 20 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng và vật liệu nghiên cứu 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân được chẩn đoán lang ben tại Bệnh Viện Da liễu Trung ương từ tháng 1/9/2014 tới tháng 31/8/2015. 2.1.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh lang ben khi có các đặc điểm sau: - Lâm sàng (chủ yếu): có các dát màu hồng, nâu hoặc trắng ở trên da, bề mặt có những vảy cám mỏng, khi cạo có dấu hiệu "vỏ bào". - Xét nghiệm: soi tươi thấy những sợi nấm ngắn, to và những đám bào tử hình màu sáng trong giống với hình ảnh mì spaghetti và thịt viên. 2.1.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân  Để nghiên cứu tình hình, đặc điểm lâm sàng bệnh lang ben (mục tiêu 1): + Bệnh nhân được chẩn đoán là lang ben (cả về lâm sàng và xét nghiệm). + Đồng ý tham gia nghiên cứu.  Để đánh giá hiệu quả điều trị lang ben bằng itraconazole (mục tiêu 2) + Bệnh nhân lang ben ở tuổi trưởng thành (≥16 tuổi). + Không phân biệt giới, nghề nghiệp, địa dư. + Mức độ bệnh từ vừa tới nặng. + Chưa dùng các loại thuốc chống nấm trước khi đến khám và điều trị. + Có địa chỉ, điện thoại liên lạc rõ ràng. + Đồng ý tham gia nghiên cứu. + Chức năng gan, thận trước điều trị trong giới hạn bình thường.