Tài liệu đánh giá đáp ứng điều trị của phác đồ xelox trong bệnh ung thư đại tràng có di căn gan tại bệnh viện k

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung thư phổ biến trên thế giới, đứng thứ 03 ở nam sau ung thư phế quản phổi và ung thư tuyến tiền liệt, đứng thứ 02 ở nữ sau ung thư vú. Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc Tế IARC (Globocan 2012), trên toàn thế giới mỗi năm cả hai giới có khoảng 1360602 ca mắc mới và 693933 ca tử vong vì UTĐTT [1]. Tại Việt Nam, theo số liệu của Globocan 2012, UTĐTT đứng hàng thứ 04 ở nam và thứ 06 ở nữ, tỷ lệ mới mắc UTĐTT là 8768 và số bệnh nhân chết là 5796 ca, trong đó tỷ lệ mắc của cả nam và nữ tương ứng là 11,5 và 9,0/ 100.000 dân, tỷ lệ nam/ nữ là 1.28 [1]. Ung thư đại tràng có thể di căn gan, phổi và phúc mạc, trong đó gan là vị trí thường bị ung thư di căn nhất, khoảng 10% - 25% người bệnh đã xuất hiện di căn gan vào thời điểm chẩn đoán. Nếu không áp dụng các biện pháp điều trị, thời gian sống của bệnh nhân chỉ có 08 tháng, hầu như không có trường hợp nào sống được 05 năm [2]. Do triệu chứng lâm sàng thường không rầm rộ, người bệnh đến khám thường đã đến giai đoạn muộn. Chẩn đoán trước mổ ung thư đại tràng thường dựa vào lâm sàng, nội soi, siêu âm, giải phẫu bệnh qua nội soi, CT scanner, CEA máu [3]. Điều trị ung thư đại tràng có di căn gan bằng phẫu thuật cắt ổ di căn gan cùng với u nguyên phát hoặc chỉ cắt u nguyên phát ở đại tràng mà không thể cắt được khối di căn gan do vị trí khó, đa ổ hoặc do thể trạng bệnh nhân không cho phép tiến hành phẫu thuật. Những nguyên nhân này chính là một thách thức trong điều trị ung thư đại tràng có di căn gan hiện nay. Hóa trị liệu UTĐTT đã khẳng định vai trò quan trọng làm tăng thời gian sống thêm và đem lại nhiều hi vọng cho các bệnh nhân ở giai đoạn muộn. Một 2 số nghiên cứu chứng minh các phác đồ hóa chất có Oxaliplatin trong điều trị UTĐT như FOLFOX, FLOX, IROX, XELOX…. cho thấy tỷ lệ đáp ứng từ 20,5% đến 55% [4], [5], [6], [7], phác đồ XELOX là sự kết hợp giữa Oxaliplatin và 5-FU được áp dụng điều trị cho những bệnh nhân UTĐT giai đoạn muộn và có di căn gan cho thấy nhiều ưu điểm như đáp ứng tốt, tác dụng không mong muốn thấp, dễ sử dụng và kiểm soát [8]. Trong những năm gần đây tại bệnh viện K đã áp dụng phác đồ XELOX trong thực hành lâm sàng nhiều hơn, tuy nhiên tỷ lệ đáp ứng cũng như độc tính của phác đồ vẫn đang còn là một dấu chấm hỏi. Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm mục tiêu: 1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại tràng có di căn gan tại bệnh viện K từ năm 2011 - 2015. 2. Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính của hóa chất phác đồ XELOX ở nhóm bệnh nhân trên. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. GIẢI PHẪU CỦA ĐẠI TRÀNG 1.1.1. Hình thể ngoài và trong của đại tràng Hình 1.1: Giải phẫu hình thể ngoài, trong và mạch máu đại tràng [9].  Hình thể ngoài của đại tràng: Đại tràng là phần cuối của ống tiêu hóa, nối từ hồi tràng đến trực tràng như một chiếc khung hình chữ “U ngược” quây lấy ruột non. Độ dài của đại tràng dao động từ 1,4m đến 1,8m. Đại tràng ngang và đại tràng sigma có nhiều thay đổi [10]. 4  Hình thể trong của đại tràng: Đại tràng là một phần của ống tiêu hóa, từ ngoài vào trong, thành đại tràng có 4 lớp: Lớp thanh mạc, lớp cơ (có hai loại sợi dọc và vòng), lớp dưới niêm mạc chứa mạch máu với thần kinh, lớp niêm mạc (niêm mạc đại tràng không có van và mào tràng) [10]. Hình 1.2: Hình ảnh các lớp của ĐT [9]. 1.1.2. Mạch máu nuôi dưỡng của đại tràng: Động mạch đại tràng: Toàn bộ ĐT được nuôi dưỡng bởi 2 nguồn động mạch (ĐM) là ĐM mạc treo tràng trên (ĐMMTTT) và động mạch mạc treo tràng dưới (ĐMMTTD). ĐMMTTT: Tách ra từ ĐM chủ bụng, ĐM này nuôi dưỡng tiểu tràng và ĐT phải, các nhánh phải nuôi đại tràng còn các nhánh trái nuôi tiểu tràng. Gồm các nhánh sau: ĐM hồi manh tràng (ĐMĐT phải dưới); ĐM đại tràng phải trên; ĐM đại tràng phải giữa. ĐMMTTD: Tách ra từ ĐM chủ bụng tương ứng đốt thắt lưng L4 L5, chia làm 4 đoạn: Đoạn sau tá tràng; Đoạn thắt lưng; Đoạn chậu; Đoạn 5 chậu hông bé. ĐMMTTD chia ra các nhánh bên sau: Động mạch đại tràng trái trên; Thân động mạch sigma; ĐM trực tràng trên. Tĩnh mạch của đại tràng: Các tĩnh mạch của đại tràng bắt nguồn từ lưới mao mạch dưới niêm mạc ĐT, đi kèm ĐM tương ứng rồi đổ vào TMMTTT và TMMTTD, tiếp theo TMMTTD hợp với TM lách thành thân tỳ mạc treo tràng rồi hợp với TM MTTT thành tĩnh mạch cửa đổ vào gan do đó di căn của UTĐT hay xảy ra ở gan. 1.1.3. Dẫn lưu bạch huyết của ĐT: Hệ thống bạch huyết được bố trí giống nhau trong suốt chiều dài của đại tràng và được chia thành 4 chặng hạch như sau. Chặng hạch trong thành đại tràng: Các đám rối bạch huyết dưới niêm mạc và dưới thanh mạc trong thành của đại tràng kết hợp với nhau thông qua lớp cơ và đổ vào các hạch bạch huyết nằm ngay trên thành đại tràng dưới thanh mạc, đặc biệt các hạch thuộc chặng này xuất hiện nhiều ở đại tràng sigma. Chặng hạch cạnh đại tràng: Hạch trong thành đại tràng đổ vào chặng hạch cạnh đại tràng, đây là chặng hạch nằm dọc theo thành của đại tràng lên, đại tràng xuống và đại tràng sigma, nằm bờ trên của đại tràng ngang và dọc theo mạc treo của đại tràng sigma. Chặng hạch trung gian: Bạch huyết từ chặng hạch cạnh đại tràng đổ vào hạch trung gian, đó là các hạch nằm dọc theo các nhánh của động mạch mạc treo tràng cung cấp máu cho phần đại tràng tương ứng. Chặng hạch chính: Từ các hạch trung gian, bạch huyết từ đại tràng phải đổ vào hạch chính nằm ở quanh gốc của động mạch mạc treo tràng trên, bạch huyết từ đại tràng trái đổ vào các hạch quanh gốc của động mạch mạc treo tràng dưới, rồi tất cả đều tập trung đổ vào ống ngực. 6 Hình 1.3: Hình ảnh khung ĐT [9]. 1.2. DỊCH TỄ HỌC VÀ BỆNH SINH 1.2.1. Dịch tễ học Trên thế giới ung thư đại trực tràng ngày càng có xu hướng tăng lên nhất là ở các nước phát triển và đang phát triển, sự phân bố rất khác biệt giữa các nước và giữa các Châu lục, là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam với 746000 ca mới mắc hàng năm chiếm 10,0% tổng số các loại ung thư, ở nữ UTĐTT đứng hàng thứ 2 với 614000 ca mới mắc chiếm 9,2% tổng số các loại ung thư. Tỷ lệ mắc cao nhất ở Australia/New Zealand với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi cho cả nam và nữ lần lượt là 44,8 và 32,2/100000 dân. Tỷ lệ thấp ở các nước kém phát triển như Châu Phi, châu Á, thấp nhất ở Tây Phi với 3,5/100000 dân. Tuổi hay mắc UTĐTT là từ 50 - 70, tỷ lệ nam mắc cao hơn nữ [1]. Ở Việt nam, theo số liệu công bố của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế (Globocan 2012 - IARC), mỗi năm có khoảng 8768 bệnh nhân mắc mới, 5976 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng. Tỷ lệ mắc và chết do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan, phế quản, và dạ dày, đứng vị trí thứ 6 ở nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dạ dày, ung thư cổ tử cung. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi: + Ở nam: 11,5/100.000 dân 7 + Ở nữ: 9,0/100.000 dân + Tỷ lệ mắc nam/nữ: 1,28 Theo số liệu từ Báo cáo tình hình hoạt động phòng chống ung thư giai đoạn 2011-2014 [11]. UTĐTT đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 2 ở nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam, nữ lần lượt là 19,0 và 14,7/100000 dân, tỷ lệ mắc nam/nữ là 1,24. Tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt cao nhất ở tuổi 65 và giảm dần sau tuổi 75 ở cả 2 giới, theo báo cáo này thì so với những năm trước tỷ lệ mắc UTĐTT tăng nhanh ở cả 2 giới, đặc biệt là ở nữ. Austral i a /New Zeal and 38.2 10 Tây âu 31.4 10.6 Bắắc âu 30.4 11.1 Bắắc myỹ 26.1 9.4 18.4 Đông á 8.4 Thếắ gi ớ i 8.4 Nam myỹ 8.5 Trung Quôắ c 17.2 15.7 14.2 7.4 Đông na m á 10.9 7.4 Vi ệ t nam 10.1 7 Bắắc phi 5 0 5 Chếắ t 12.5 7.9 Nam phi Mắắc 7.6 10 15 20 25 30 35 40 Biểu đồ 1.2: Tỷ lệ mắc và tử vong chuẩn theo tuổi của UTĐTT trên thế giới [1]. 45 8 1.2.2. Bệnh sinh  Yếu tố dinh dưỡng Ung thư đại tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật, ít chất xơ làm tăng nguy cơ mắc UTĐTT, chất xơ làm tăng khối lượng phân dẫn đến các chất gây ung thư được hòa loãng, bài tiết nhanh, giảm thời gian tiếp xúc với niêm mạc ruột, ngoài ra một nghiên cứu cho thấy những người sống ở vùng có nguy cơ thấp khi chuyển đến vùng có nguy cơ cao thì tỷ lệ phát triển UTĐTT cũng tăng cao (những người Nhật Bản di cư đến sống ở Mỹ) [12],[13]. Chế độ ăn nhiều thịt, mỡ làm tăng lượng axit mật, làm thay đổi sự phát triển của các vi khuẩn trong ruột. Những thực phẩm có chứa các chất gây ung thư, do chuyển hóa như Benzopyren, Nitrosamin, Aflatoxin... Uống nhiều rượu, nghiện thuốc lá là những nguyên nhân thuận lợi gây ung thư [3].  Các thương tổn tiền ung thư Viêm loét đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn. Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ bị ung thư ở những bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu (20-25% ung thư hoá sau thời gian 10 năm) [14],[15].  Polyp đại tràng Nguy cơ ung thư hoá của polyp tuỳ theo kích thước và loại mô học. Loại polyp tăng sản ít ác tính hoá hơn trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thư hoá 25-40%. Những polyp có kích thước >2cm, nguy cơ ung thư cao [15].  Yếu tố di truyền  Các hội chứng di truyền trong ung thư đại trực tràng * Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không polyp (hội chứng Lynch): Về tiền sử gia đình có nhiều thế hệ mắc UTĐTT. Có thể phối hợp những ung thư khác như ung thư dạ dày, ruột non, thận, buồng trứng [16]. 9 * Bệnh đa polyp đại trực tràng mang tính gia đình gồm hàng trăm, hàng ngàn polyp, các polyp thường nhỏ đường kính khoảng 1cm, có cuống, gặp ở lứa tuổi trước 30, tỷ lệ ung thư hoá cao, nhất là sau tuổi 35 [16]. * Hội chứng Peutz Jeghers: bệnh di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường. Bệnh nhân có rất nhiều polyp trong toàn bộ ống tiêu hoá, đặc biệt là ruột non kèm theo các vết sắc tố ở da, niêm mạc miệng [16]. * Juvenile polyposis. * Cowden syndrome. * Hội chứng Gardner. * Hội chứng Turcot.  Muir-Torre syndrome Gen sinh ung thư: Quá trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2 nhóm gen: gen sinh ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor). Hai loại gen này bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quá trình sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình chết theo chương trình của tế bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể.  Gen sinh ung thư (oncogenes): là những gen có nhiệm vụ điều khiển sự phát triển bình thường của tế bào nhưng khi các gen này bị đột biến sẽ dẫn đến tăng sinh tế bào một cách bất thường và gây ung thư. Gia đình gen ras gồm 3 loại K-ras, N-ras, H-ras. Ras là một loại gen sinh ung thư nằm ở nhiễm sắc thể 12, 13, nó mã hoá cho một loại protein G, có chức năng điều hòa đường truyền tín hiệu phân bào. Nhưng khi nó bị đột biến, nó mất khả năng kiểm soát sự phân bào, dẫn đến tế bào phân chia liên tục vô độ dẫn đến ung thư. Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 50% các u tuyến kích thước hơn 1cm và những ung thư biểu mô sớm có đột biến gen ras khi xét nghiệm [17]. 10  Gen ức chế sinh ung thư (suppressor): Gen APC (Adenomatous poliposis coli). Đây là gen đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển sớm của ung thư đại trực tràng. Người ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC ở các khối ung thư đại trực tràng. Gen APC là một gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của nhiễm sắc thể số 5 (5q21). Gen APC mã hoá một loại protein có chức năng làm kết dính giữa các tế bào, đột biến gen APC, gặp trong bệnh đa polyp đại trực tràng tính chất gia đình, trong các u tuyến và ung thư đại trực tràng không di truyền [17]. Gen P53. Gen P53 là gen kháng ung thư nằm ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể 17. Khi gen P53 hoạt động bình thường nó giữ sự phát triển tế bào trong giới hạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa chữa DNA, chết theo chương trình, sự già của tế bào, sự biệt hóa tế bào…Do vậy người ta coi gen P53 như một bảo vệ cho bộ gen phát triển bình thường. Các nghiên cứu cho thấy hầu hết ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn có đột biến gen P53, tỷ lệ đột biến gen P 53 chiếm 70-75%. Sự bất hoạt của gen P53 là một yếu tố tiên lượng xấu của bệnh [18]. Gen DCC (Deleted in colorectal cancer): Là một loại gen kháng ung thư nằm ở cánh tay dài của nhiễm sắc thể 18, gặp phổ biến ở 73% ung thư đại trực tràng, 47% các u tuyến lớn ung thư hóa [19]. Gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair genes -MMR). Gen sửa chữa ghép cặp (MMR) có trách nhiệm sửa chữa các cặp nucleotide sai xảy ra trong quá trình sao chép ADN. Một số gen sửa chữa ghép cặp: hMSH2, hMLH1, hPMS1 và hPMS2, hMSH6, hMLH3, đây là gen tương tác với gen MLH1 [20],[21]. Các tế bào có các gen sửa chữa ghép cặp bị đột biến, nó sẽ tạo ra một bộ gen mới được gọi là microsatellite instability (MSI), phần lớn các bệnh 11 nhân ung thư đại trực tràng di truyền không phải đa polyp có MSI cao, ngược lại ung thư đại trực tràng không di truyền có MSI thấp [20],[21]. Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng Ung thư đại trực tràng là một bệnh lý phức tạp về mặt di truyền học. Có nhiều đột biến gen xảy ra trong quá trình hình thành và phát triển UTĐTT. Ngày nay với những tiến bộ vượt bậc của công nghệ phân tử đã giải đáp khá rõ ràng cơ chế sinh ung thư. Vogelstein đã mô tả chuỗi đột biến gen trong UTĐTT bắt đầu với sự đột biến gen APC ở nhánh dài NST số 5 gây ra biến đổi từ biểu mô bình thường thành biểu mô tăng sản. Một trong những tế bào tăng sản sẽ phát triển thành u tuyến sớm có bộ gen được methyl hóa mức thấp. Đột biến kế tiếp liên quan đến sự tăng hoạt gen sinh ung K-ras ở nhánh ngắn NST số 12 tạo nên u tuyến trung gian. Tiếp theo, gen DCC ở nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới sự phát triển u tuyến muộn với nghịch sản. Đột biến gen cuối cùng được tìm thấy trong UTĐTT là đột biến gen p53 ở nhánh ngắn NST số 17 [22]. Đột biến Tế bào biểu mô APC Loạn sản U tuyến sớm U tuyến TG K-ras U tuyến muộn DDC p53 Ung thư Di căn Thay đổi khác Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [22]. 12 1.3. ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG GIẢI PHẪU BỆNH 1.3.1. Tổn thương đại thể Khoảng 60-75% ung thư đại tràng nằm ở nửa trái của đại tràng. Theo Corman M.L nghiên cứu trong 10 năm trên 1008 bênh nhân cho thấy 43,0% ung thư ở trực tràng, 25,0% ở đại tràng sigma, 5,0% ở đại tràng xuống, 9,0% ở đại tràng ngang, 18,0% ở đại tràng lên [23]. Tổn thương đại thể của ung thư đại tràng bao gồm 3 thể chính: Thể sùi, thể loét và thể thâm nhiễm, trong đó thể sùi chiếm khoảng 2/3 các trường hợp.  Thể sùi: Khối u lồi vào trong lòng đại tràng, mặt u không đều có thể chia thành múi, thùy. Màu sắc loang lổ, trắng lẫn đỏ tím. Mật độ mủn bở, dễ rụng vỡ chảy máu. Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch hơn các thể khác [16],[23].  Thể loét: Khối u là một ổ loét tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm sâu vào thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc, nhẵn. Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u rõ ràng. U thể loét hay gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu vào các lớp thành ruột và theo chu vi ruột, xâm lấn vào các cơ quan khác, có tỷ lệ di căn hạch bạch huyết kèm theo cao hơn [16],[23].  Thể thâm nhiễm hay thể nhiễm cứng: Tổn thương lan toả, không rõ ranh giới, mặt tổn thương hơi lõm, có những nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc màu, mất bóng. Khi mổ thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, thanh mạc sần. Khối u dạng này thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theo chu vi. Nhiều khi u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống [16], [23].  Thể chít hẹp kiểu vòng nhẫn: Thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại tràng sigma, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹt khẩu kính đại tràng, gây tắc ruột. Đoạn ruột hai phía u phình ra tạo tổn thương như vành khăn bó chặt u thường gây di căn hạch sớm [21],[28]. 13  U thể dưới niêm: U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm mạc phía trên bình thường. Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho ác tính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [21],[28]. 1.3.2. Tổn thương vi thể Phân loại type mô bệnh học của ung thư đại tràng: Cho đến nay đã có nhiều bảng phân loại UTĐTT được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời gian. WHO đã đưa ra 1 bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện đang được nhiều tác giả áp dụng [21].  Khối u biểu mô: Trong ung thư đại trực tràng thì ung thư biểu mô (UTBM) chiếm tới 90-95% bao gồm các type mô bệnh học sau:  Ung thư biểu mô (UTBM - Carcinoma): + UTBM tuyến (Adenocarcinoma) + UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma) + UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma) + UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma) + UTBM tế bào vảy (Adenosquamous carcinoma) + UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)  Các khối u Carcinoid (khối u nội tiết biệt hóa cao) + Các khối u sản xuất ra serotonin (EC-cell) + Các khối u sản xuất ra chất giống glucagon (L-cell) U hỗn hợp ung thư biểu mô tuyến và carcinoid (Mixed carcinoidadenocarcinoma).  Các khối u không phải biểu mô: + U mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal stromal tumour). + Sarcôm cơ trơn (Leiomyosarcoma). + Sarcoma mạch máu (Angiosarcoma). + Kaposi sarcoma. 14 + U hắc tố ác tính (Malignant melanoma). + U lymphô ác tính.  Ung thư thứ phát * Độ biệt hóa tế bào. Xếp độ biệt hóa tế bào trong ung th biểu mô tuyến đại trực tràng, về cơ bản dựa trên hình thái sự hình thành ống tuyến. Được phân thành 4 mức độ dựa trên tỷ lệ tế bào sắp xếp tạo thành ống tuyến trong đó: Độ biệt hoá cao (well - differentiated), biệt hóa vừa (moderately differentiated), kém biệt hóa (poorly differentiated), và không biệt hóa (undifferentiated), đồng thời cũng dựa trên độ biệt hóa để xếp loại về mức độ ác tính ở 2 mức độ: độ ác tính thấp (low-grade) gồm độ biệt hoá cao và biệt hóa vừa; độ ác tính cao (high-grade) gồm loại kém biệt hóa, và loại không biệt hóa [16]. * Phân loại độ biệt hoá. + Độ 1 (Well differentiated ): >95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến. + Độ 2 (moderately differentiated): 50-95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến. + Độ 3 (poorly differentiated): 5-50% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến. + Độ 4 (undifferentiated): <5% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến. Ngoài ra ung thư biểu mô tuyến nhày, ung thư biểu mô tế bào nhẫn được xếp loại như ung thư biểu mô kém biệt hóa, ung thư biểu mô thể tủy có MSI-H được xếp loại ung thư biểu mô không biệt hóa [16]. 15 1.3.3. Xâm lấn của ung thư biểu mô đại trực tràng * Lan rộng của u tại chỗ. Sự xâm lấn của khối u theo chiều sâu của thành đại trực tràng là một yếu tố có giá trị tiên lượng, theo thời gian u mới đầu ở lớp niêm mạc, sau đó nó sẽ phá vỡ màng đáy xâm lấn lớp cơ, qua lớp cơ đến thanh mạc, trên bề mặt thanh mạc, qua thanh mạc xâm lấn vào tổ chức xung quanh. * Di căn hạch vùng. Di căn hạch tại vùng là một yếu tố tiên lượng đáng tin cậy, là cơ sở quan trọng cho việc chỉ định có điều trị bổ trợ sau phẫu thuật [24],[25]. * Xâm lấn mạch máu, mạch bạch huyết. Sự xâm lấn của u vào mạch máu, mạch bạch huyết cho thấy tiên lượng bệnh xấu hơn, tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa cao hơn. * Di căn xa theo đường máu. Tế bào ung thư xâm nhập vào lòng mạch theo dòng máu đến các cơ quan khác, tế bào ung thư xuyên qua mao mạch gây di căn xa. Ung thư đại trực tràng hay di căn gan (25,0%), phúc mạc, phổi, não, xương [26],[27],[28]. 1.4. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG 1.4.1. Đặc điểm lâm sàng UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu chứng đặc hiệu. Bệnh có thể phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sàng lọc tìm máu tiềm ẩn trong phân. Triệu chứng cơ năng + Hội chứng lỵ: Đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi hay gặp ở ung thư đại tràng trái [29]. + Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ở ung thư đại tràng phải [29]. 16 + Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn hay gặp ở ung thư đại tràng trái [29]. + Đại tiện phân có máu: Xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là triệu chứng hay gặp nhất của ung thư đại trực tràng [29]. + Rối loạn lưu thông ruột: Xuất hiện với tỷ lệ 43%, đây là dấu hiệu sớm, báo động ung thư nhưng hay bị bỏ qua [29]. + Đau bụng: Xuất hiện với tỷ lệ 44%, đau có thể do bán tắc ruột, tắc ruột hoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc mạc, tổn thương lan tràn ổ phúc mạc [29]. Đau bụng là triệu chứng thường gặp, không đặc hiệu, giai đoạn đầu đôi khi bệnh nhân chỉ có cảm giác mơ hồ khó chịu ở bụng, càng muộn, đau càng khu trú, có khi đau quặn, trung tiện hoặc đại tiện được thì đỡ đau (dấu hiệu Koenig dương tính). Triệu chứng toàn thân - Gầy sút cân là một triệu chứng không phổ biến trừ khi bệnh ở giai đoạn tiến triển, nhưng triệu chứng mệt mỏi lại thường gặp [29]. - Thiếu máu: Là triệu chứng có liên quan đến các tổn thương ở ĐT phải. Đây là triệu chứng không đặc hiệu với biểu hiện da xanh, niêm mạc nhợt trên lâm sàng, xét nghiệm hồng cầu, hemoglobin, hematocrit đều giảm. Đa phần bệnh nhân thiếu máu hay gặp là thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ [29]. Triệu chứng thực thể - Khối u trên thành bụng: Do u to, có khi xâm lấn thành bụng [30],[31]. - Gan to do di căn gan: Sờ thấy gan dưới bờ sườn [30]. - Bụng lổn nhổn: Do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng [29]. - Hội chứng tắc ruột: Do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông tiêu hóa bệnh nhân không đại tiện, không đánh hơi [30],[31]. - Viêm phúc mạc: Biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ [30],[31]. - Phát hiện hạch ngoại vi: Thường là hạch thượng đòn [29]. - Vàng da: Do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật [29]. 17 - Ho khó thở: Do di căn phổi [30],[31]. Tuy nhiên đây là những triệu chứng của bệnh ở giai đoạn muộn gặp khoảng 20% khi bệnh nhân đến khám. - Thăm trực tràng: Cho phép xác định kích thước u so với lòng trực tràng, khoảng cách u tới rìa hậu môn, mức độ di động theo chiều dọc và hai bên thành trực tràng liên quan với các tạng xung quanh [12],[26],[30], [31], [32]. 1.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng  Nội soi đại trực tràng ống mềm: Cho biết vị trí khối u, tính chất bề mặt, hình ảnh đại thể tổn thương sùi, loét, thâm nhiễm đồng thời tạo điều kiện bấm sinh thiết đánh giá mô bệnh học khối u [3].  Chụp cản quang ĐT: Trước đây khi chưa có nội soi ống mềm, chụp khung ĐT có cản quang là phương pháp chủ yếu để chẩn đoán với các hình ảnh như hình khuyết, cắt cụt hay thâm nhiễm. Ngày nay phương pháp này hầu như không sử dụng.  Siêu âm nội soi (Endoscopic ultrasound). Đây là phương pháp chẩn đoán rất có giá trị trong ung thư trực tràng, nó có vai trò khi đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung quanh, tình trạng di căn hạch [27].  Giải phẫu bệnh: Giúp chẩn đoán chính xác thể mô bệnh học của khối u.  Chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI). Đây là những phương pháp hiện đại, cho phép có thể xác định khối u, mức xâm lấn của u, tình trạng di căn hạch vùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ bụng [33].  PET Scans. PET Scans được ứng dụng trong chẩn đoán ung thư đại trực tràng trong 18 một số trường hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn, bệnh nhân chỉ có chỉ số CEA tăng cao mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác không đạt kết quả, các tổn thương trong di căn phúc mạc, theo dõi bệnh nhân sau điều trị [34].  Xét nghiệm CEA (carcinoembryonic antigen) CEA rất có giá trị trong việc phát hiện sớm, theo dõi tái phát, đánh giá kết quả điều trị, tiên lượng bệnh [19],[35].  Chụp XQuang ngực: Phát hiện tổn thương di căn phổi.  Siêu âm ổ bụng: Ngày nay siêu âm bụng được tiến hành thường quy ở những BN có triệu chứng UTĐT. Vai trò của siêu âm đặc biệt hữu hiệu trong phát hiện các ổ di căn tại gan, đường mật, tụy hoặc thận. Finlay I.G. và cộng sự cho biết với các ổ di căn từ 2 cm siêu âm có độ nhạy tương đương chụp CLVT. Các ổ tăng âm trong nhu mô gan, thường là hình ảnh ổ di căn của UTĐT. Có thể chỉ có một ổ di căn đơn độc ở gan phải hoặc gan trái nhưng cũng có thể rất nhiều các ổ di căn lan tràn toàn bộ gan. Các di căn ở thận, tụy hiếm gặp hơn khi siêu âm [36]. 1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn Hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại UTĐT trong đó phân loại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng.  Xếp loại giai đoạn theo Dukes cải tiến Năm 1954, Astler và sau này là Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giai đoạn Dukes. - Giai đoạn A: U giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch. - Giai đoạn B1: U xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch. - Giai đoạn B2: U xâm lấn lớp cơ tới thanh mạc, chưa di căn hạch. - Giai đoạn C1: U chưa xâm lấn hết thành của đại trực tràng nhưng có di căn hạch. - Giai đoạn C2: U đã xâm lấn qua thành đại tràng và có di căn hạch. Phân loại Astler và Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng so với phân loại 19 Dukes cổ điển, phân loại Astler và Coller chi tiết hơn và hoàn thiện hơn, được nhiều nước ứng dụng vào điều trị ung thư đại trực tràng [26],[37],[38].  Phân loại theo TNM Hệ thống phân loại TNM với ung thư biểu mô cung cấp nhiều thông tin hơn tất cả các hệ thống phân loại khác. So với phân loại Dukes, phân loại TNM chỉ ra các yếu tố tiên lượng đối với từng nhóm nhỏ. Phân loại đánh giá dựa trên sự xâm nhập của khối u thành đại trực tràng, xâm lấn vào các cơ quan kế cận và tổ chức xung quanh (T), số hạch vùng liên quan (N), và việc có hay không có di căn xa (M) (dựa vào cả chẩn đoán giai đoạn lâm sàng và giải phẫu bệnh) [38],[39],[40]. - T: U nguyên phát o Tx: Không thể đánh giá được u nguyên phát o T0: Không có biểu hiện u nguyên phát o Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ o T1: U xâm lấn lớp dưới niêm o T2: U xâm lấn lớp cơ o T3: U xâm lấn hết lớp cơ dưới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay tổ chức xung quanh đại trực tràng o T4a: U xâm lấn vượt thanh mạc o T4b:Khối u xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc các cấu trúc lân cận. - N: hạch bạch huyết vùng o Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng o N0: Không có di căn vào hạch vùng o N1: Di căn vào 1-3 hạch quanh đại trực tràng N1a: Di căn 1 hạch 20 N1b: Di căn vào 2-3 hạch quanh đại trực tràng N1c: Các tế bào ung thư tập trung thành khối ở dưới thanh mạc, mạc treo, các mô quanh đại tràng, trực tràng không liên quan đến phúc mạc và không có di căn hạch kèm theo o N2: Di căn vào từ 4 hạch quanh đại trực tràng trở lên N2a: Di căn vào từ 4-6 hạch quanh đại trực tràng N2b: Di căn vào từ 7 hạch quanh đại trực tràng trở lên.  M: Di căn xa o M0: Chưa có di căn xa. o M1: Có di căn xa (di căn gan, phổi, não…) Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn của AJCC-2010 [38]. Giai đoạn T N M Dukes Astler và Coller Giai đoạn 0 Giai đoạn I Tis T1 N0 N0 M0 M0 A A A B1 Giai đoạn IIA T2 T3 N0 N0 M0 M0 A B B1 B2 Giai đoạn IIB T4a N0 M0 B B2 Giai đoạn IIC Giai đoạn IIIA T4b T1-2 N0 N1 M0 M0 B C B3 C1 Giai đoạn IIIB T3-4 N1 M0 C C2 Giai đoạn IIIC Giai đoạn IV Tbất kỳ Mọi T N2 Mọi N M0 M1 C D C3 1.5. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ 1.5.1. Điều trị phẫu thuật triệt căn ung thư đại tràng. Nguyên tắc phẫu thuật triệt căn ung thư đại tràng.