Tài liệu Bước đầu đánh giá kết quả sau 12 tuần điều trị viêm cột sống dính khớp bằng adalimumab

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm cột sống dính khớp (VCSDK) là một bệnh khớp viêm mạn tính gặp ở mọi quốc gia trên thế giới với tỷ lệ bệnh vào khoảng 0,1–1% dân số. Ở Việt Nam, bệnh chiếm khoảng 0,15% dân số trên 16 tuổi . Viêm cột sống dính khớp thường khởi phát ở nam giới trẻ tuổi (90% dưới 30 tuổi) là lực lượng lao động chính trong gia đình và xã hội. Mặc dù bệnh ít khi gây tử vong song ảnh hưởng nhiều đến chức năng vận động khớp làm giảm khả năng lao động và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân . Theo khuyến cáo của hội VCSDK quốc tế (ASAS) và hội khớp học Châu ÂU (EULAR) năm 2006 nguyên tắc chung trong điều trị bệnh ngoài các biện pháp không dùng thuốc thì các thuốc được lựa chọn đầu tiên bao gồm: thuốc chống viêm không steroid và thuốc giảm đau. Tuy nhiên nhiều bệnh nhân vẫn không kiểm soát được tình trạng hoạt động của bệnh dù đã dùng các loại thuốc trên với liều tối đa, hơn nữa dùng các thuốc này kéo dài gây nhiều tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như loét dạ dày, thủng dạ dày – tá tràng do loét... Đối với thể có tổn thương khớp ngoại vi, thuốc điều trị cơ bản như Sulfasalazine dung nạp tốt, tuy nhiên hiệu quả điều trị còn nhiều hạn chế. Dựa trên sự hiểu biết cơ chế bệnh sinh ở mức độ phân tử, với việc phát hiện và chứng minh TNF-α giữ vai trò trong việc hoạt hóa các phản ứng viêm của nhiều bệnh khớp khác nhau trong đó có VCSDK . Sự hiểu biết trên là cơ sở cho sự ra đời một loại thuốc mới: thuốc ức chế TNF–α. Tiến bộ này đã tạo bước ngoặt mới trong điều trị bệnh VCSDK, mang lại cho bệnh nhân nhiều hy vọng. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu khẳng định hiệu quả và tính an toàn của thuốc ức chế TNF-α, kể cả khi chỉ định dùng lâu dài . Năm 2003 tổ chức ASAS (Assessment of spondyloArthritis International Society) lần đầu tiên đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng thuốc ức chế TNF-α trong điều trị 2 bệnh VCSDK . Hiện nay có 4 loại thuốc ức chế TNF-α được FDA chứng minh điều trị VCSDK là etanercept, infliximab, adalimumab và golimumab. Tại nước ta do khó khăn về kinh tế nên gần đây nhóm thuốc này mới được đưa vào sử dụng và hiện vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về việc sử dụng thuốc ức chế TNF-α đặc biệt adalimumab trong điều trị VCSDK. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Bước đầu đánh giá kết quả sau 12 tuần điều trị viêm cột sống dính khớp bằng Adalimumab” nhằm 2 mục tiêu chính sau: 1. Đánh giá kết quả của Adalimumab trong điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp sau 12 tuần điều trị tại khoa Cơ xương khớp – Bệnh viện Bạch Mai. 2. Nhận xét các tác dụng không mong muốn của Adalimumab trong 12 tuần điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh vẫn còn chưa được biết chính xác. Có nhiều giả thiết về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VCSDK. Nhiều tác giả ủng hộ cơ chế nhiễm khuẩn (Chlamydia Trachomatis, Yersina, hoặc Salmonella…) trên một cơ địa di truyền (sự có mặt của kháng nguyên HLA – B27, tiền sử gia đình có người mắc các bệnh trong nhóm các bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính dẫn đến khởi phát bệnh VCSDK cũng như các bệnh khác trong nhóm. Trên cơ sở đó, xuất hiện các phản ứng miễn dịch, phản ứng viêm có sự tham gia của các cytokin TNF-α…dẫn đến tổn thương gân, dây chằng, điểm bán gân, viêm bao hoạt dịch…Giai đoạn sau là xơ hóa, canxi hóa các dây chằng, bao khớp, có hủy sụn khớp. Trên lâm sàng biểu hiện bởi hạn chế hoạt động (cứng cột sống và khớp) nhanh chóng. 1.1.1. Vai trò của HLA B27 HLA B27 là một glucoprotein được mã hóa bởi một gene nằm trong cụm gene có tên là phức hợp hòa hợp mô chủ yếu. HLA B27 được xếp vào phức hợp hòa hợp mô chủ yếu lớp I có chức năng chính là trình diện kháng nguyên peptide nội sinh cho tế bào T CD8+ [7]. Những điều tra về dịch tễ học cho thấy bệnh VCSDK có mối liên quan chặt chẽ với người mang gene HLA B27 [8]. Có đến 87% bệnh nhân VCSDK Việt Nam mang kháng nguyên HLA B27 so với 4% trong dân số [1]. Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh đã được chứng minh thông qua các thử nghiệm trên chuột. Những giống chuột được chuyển gene 4 và bộc lộ nhiều HLA B27 ở bề mặt tế bào sẽ có biểu hiện viêm đại tràng mạn tính tương tự như bệnh Crohn ở 16 tuần tuổi, và 70% có viêm khớp ngoại vi khi 20 tuần tuổi, tuy nhiên chỉ có một số chuột có viêm cột sống ở đuôi [9]. 1.1.2. Vai trò của vi khuẩn Những giống chuột chuyển gen HLA B27 nếu được nuôi trong môi trường vô khuẩn sẽ không có biểu hiện viêm khớp cho đến khi chúng đựơc tiếp xúc với môi trường phòng thí nghiệm [10]. Nghiên cứu trên bệnh nhân VCSDK cũng cho thấy có sự tăng nồng độ kháng thể IgA đối với một số loại vi khuẩn như E.Coli, Klebsiella pneumonia... Ngoài ra, kháng nguyên lipopolysaccharide của vi khuẩn đường ruột gây đáp ứng miễn dịch làm đại thực bào tăng bài tiết TNF-α, IL-1 được tìm thấy ở màng hoạt dịch của bệnh nhân VCSDK [11]. 1.1.3. Vai trò của TNF – α trong cơ chế bệnh sinh TNF-α là một cytokin sinh lý của cơ thể, được sản xuất bởi nhiều loại tế bào miễn dịch hoặc không có chức năng miễn dịch (đại thực bào, lympho T, NK, nguyên bào sợi...) dưới sự kích thích của nhiều yếu tố khác nhau như: kháng nguyên vi khuẩn, virus, phức hợp kháng nguyên – kháng thể, các thành phần bổ thể [12]. Vai trò sinh lý của TNF-α là: tham gia vào quá trình sinh sản và trưởng thành của mô lympho, duy trì sự chết theo chương trình của tế bào diễn ra bình thường, điều hòa các phản ứng bảo vệ của cơ thể đối với một số loại vi khuẩn (đặc biệt vi khuẩn nội bào) và được coi là chất khởi đầu trong việc hoạt hóa nhiều chuỗi phản ứng viêm. Với nồng độ bình thường trong các mô TNF-α được nghĩ là có lợi cho cơ thể. Tuy nhiên với nồng độ cao TNF-α có thể dẫn đến phản ứng viêm quá mức và gây tổn thương mô viêm [13]. Vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh của VCSDK được dựa trên các bằng chứng sau: 5 - Giống chuột chuyển gene gây sản xuất nhiều TNF–α có biểu hiện viêm khớp cùng chậu hai bên giống như ở người [14]. - Nghiên cứu hóa mô miễn dịch khi sinh thiết khớp cùng chậu của bệnh nhân VCSDK cho thấy các tế bào lympho, đại thực bào sản xuất quá mức TNF-α [15]. Nguồn Cell. Com TNF-α biological effect Hình 1.1. Sự tổng hợp và chức năng sinh lý của TNF-α 1.1.4. Tổn thương cơ bản của bệnh Nghiên cứu mô bệnh học khi sinh thiết khớp cùng chậu bệnh nhân VCSDK ở nhiều giai đoạn khác nhau [16] cho thấy ở giai đoạn sớm của bệnh có sự thâm nhiễm các tế bào viêm như lympho T, đại thực bào tại màng hoạt 6 dịch, xương dưới sụn sau đó là sự hình thành các pannus từ màng hoạt dịch gây bào mòn sụn khớp, đồng thời các hủy cốt bào tăng hoạt động gây hủy xương dưới sụn làm khe khớp rộng ra mà ta có thể quan sát thấy trên phim X quang ở giai đoạn sớm. Cùng với quá trình phá hủy các cấu trúc của khớp là quá trình sửa chữa diễn ra bao gồm sự thay đổi tính chất tế bào sụn và sự calci hóa sụn làm hẹp và mất khe khớp. Tương tự ở cột sống, tổn thương viêm [17] cũng xảy ra ở các khớp mặt, đĩa đệm cụ thể là ở các lớp vòng xơ bao bên ngoài nhân nhầy, sụn ở mâm đốt sống. Quá trình viêm mạn tính và sự sửa chữa cuối cùng dẫn đến thay đổi tính chất sụn và calci hóa xảy ra ở ranh giới của đốt sống, vòng xơ đĩa đệm, dây chằng cạnh cột sống [18] làm các đốt sống nối liền với nhau gây hạn chế vận động, trên phim X quang chúng ta quan sát được đó là hình ảnh đường ray, cầu xương, cột sống hình cây tre. Nguồn MayoClinic. Com Health Library- Ankylosing spondylitis Hình 1.2. Hình ảnh biến đổi của cột sống thắt lưng trong bệnh VCSDK 7 Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh viêm cột sống dính khớp Yếu tố thuận lợi (HLA B27, nhiễm một số loại vi khuẩn...) (Tăng nguy cơ) Đáp ứng miễn dịch bất thường với sự sản xuất quá mức TNF–α Viêm, tăng sinh MHD, viêm bao khớp, dây chằng, điểm bám gân Xơ hoá, canxi hoá dây chằng cạnh khớp, hủy sụn khớp Hạn chế vận động khớp do dính khớp 1.2. Điểm qua đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh VCSDK Viêm cột sống dính khớp thường gặp ở nam giới, tuổi khởi phát thường từ 15 – 35 tuổi, là một bệnh mạn tính xen kẽ những đợt tiến triển. Bệnh tiến triển từ từ tăng dần. 1.2.1. Biểu hiện tại khớp - Vị trí: các khớp trung tâm (khớp cùng chậu, cột sống), khớp ngoại vi (thường gặp ở các khớp chi dưới như khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân) - Tính chất: + Đối với cột sống: đau cột sống kiểu viêm kèm theo có cứng cột sống vào buổi sáng hoặc sau khi ngủ dậy, điều đặc biệt là triệu chứng đau cải thiện khi vận động, thể dục và không đỡ khi nghỉ ngơi. Hạn chế vận động cột sống các tư thế (cúi, ngửa, nghiêng, quay). Cột sống thắt lưng bị tổn thương 8 sớm nhất sau đó đến cột sống lưng và cột sống cổ. + Viêm khớp cùng chậu: xuất hiện sớm trong quá trình bị bệnh biểu hiện bằng đau vùng mông có thể lúc bên phải lúc bên trái hoặc cả hai bên. + Viêm các khớp ngoại vi: sưng đau là chủ yếu, ít nóng đỏ. - Các di chứng thường gặp khi bệnh kéo dài: + Cột sống thắt lưng mất đường cong sinh lý (thẳng). + Gù, cong đoạn cột sống cổ, lưng. + Co gấp khớp háng. + Giảm chiều cao. Hình 1.3: Thay đổi hình dáng theo thời gian ở bệnh nhân VCSDK 1.2.2. Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp - Toàn thân: trong các đợt tiến triển bệnh nhân thường sốt nhẹ, gầy sút cân, mệt mỏi. - Viêm các điểm bám gân: thường gặp viêm điểm bám tận của gân Achilles hoặc viêm cân gan chân. Viêm điểm bám tận của các gân khác cũng gặp song ít gặp hơn. 9 - Tổn thương các cơ quan ngoài khớp khác: + Mắt: viêm màng bồ đào trước (mống mắt và thể mi): thường một bên với biểu hiện mắt đau, đỏ, nhìn mờ. + Tim mạch: viêm động mạch chủ (ĐMC), hở van ĐMC, dày van ĐMC, rối loạn dẫn truyền nhĩ thất ... + Tiêu hóa: viêm ruột, viêm đại tràng… 1.2.3. Các dấu hiệu cận lâm sàng và X quang - Hội chứng viêm: Tốc độ máu lắng, protein- C phản ứng tăng - Xét nghiệm miễn dịch: Khoảng 90% bệnh nhân cho kết quả dương tính với HLA B27 - Hình ảnh X quang: X quang khớp cùng chậu: rất có giá trị cho chẩn đoán bệnh. Phân loại tổn thương khớp cùng chậu trên X quang theo Forestier gồm bốn giai đoạn như sau: + Giai đoạn 1: Nghi ngờ viêm khớp cùng chậu, biểu hiện bằng hình ảnh khớp cùng chậu dường như rộng ra (rộng và mờ khe khớp cùng chậu). + Giai đoạn 2: Bờ khớp không đều, có hình ảnh bào mòn ở cả hai diện khớp. + Giai đoạn 3: Đặc xương dưới sụn hai bên, dính khớp một phần. + Giai đoạn 4: Dính toàn bộ khớp cùng chậu. 10 Hình 1.4: Hình ảnh X quang viêm khớp cùng chậu X quang cột sống: đốt sống hình vuông trong giai đoạn sớm, hình ảnh cầu xương do xơ hóa dây chằng bên (cột sống hình cây tre), hình ảnh đường ray do xơ hóa dây chằng dọc sau. A B Hình 1.5: Hình ảnh X quang CSTL của bệnh nhân VCSDK: giai đoạn đầu đốt sống hình vuông (A) và giai đoạn sau cột sống hình cây tre (B) [22] 11 Cộng hưởng từ khớp cùng chậu: Cho phép phát hiện viêm khớp cùng chậu ở giai đoạn sớm khi hình ảnh tổn thương trên phim Xquang chưa rõ ràng với biểu hiện phù tủy xương tại khớp cùng chậu (giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2). 1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VCSDK Tiêu chuẩn chẩn đoán được đề suất đầu tiên vào năm 1962, chỉ hoàn toàn là triệu chứng lâm sàng, không có tiêu chuẩn X quang. Cuối năm 1970, hội Thấp khớp Học Mỹ họp ở New York đã đề ra tiêu chuẩn, tiêu chuẩn X quang được bổ sung gọi là tiêu chuẩn New York và được sửa đổi cuối cùng năm 1984. Ngoài ra có một số tiêu chuẩn khác như tiêu chuẩn của nhóm nghiên cứu bệnh lý cột sống của châu Âu (European Spondyloarthropathy Study Group-ESSR), tiêu chuẩn của Amor chẩn đoán bệnh lý cột sống, ngày nay vẫn được ứng dụng vì có độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao và có các triệu chứng biểu hiện ngoài khớp. Tiêu chuẩn ACR 1984 : * Tiêu chuẩn lâm sàng 1. Đau thắt lưng từ 3 tháng trở lên, cải thiện khi luyện tập, không giảm khi nghỉ. 2. Hạn chế vận động cột sống thắt lưng cả mặt phẳng đứng và nghiêng. 3. Giảm độ giãn lồng ngực (dưới hoặc bằng 2,5 cm). * Tiêu chuẩn X quang Viêm khớp cùng chậu từ giai đoạn 2 trở lên, giai đoạn 2 (hai bên), hoặc giai đoạn 3-4 (một bên). Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn X quang và ít nhất một tiêu chuẩn lâm sàng. 12 1.4. Tiến triển và biến chứng 1.4.1. Tiến triển VCSDK là bệnh khớp viêm mạn tính, xen kẽ với các đợt lui bệnh là các đợt tiến triển. Hiện nay, chỉ số BASDAI được sử dụng rộng rãi trên thế giới để đánh giá mức độ hoạt động bệnh . Điểm của chỉ số BASDAI từ 0 đến 10 điểm, khi BASDAI ≥ 4 điểm, bệnh được gọi là đang trong giai đoạn hoạt động. 1.4.2. Biến chứng Viêm khớp kéo dài gây phá hủy các cấu trúc của khớp, dính khớp gây giảm chức năng vận động của khớp. Hiện nay, chỉ số BASFI được sử dụng để đánh giá khả năng hoạt động chức năng của bệnh nhân VCSDK . 1.5. Các phương pháp điều trị bệnh VCSDK 1.5.1. Mục tiêu và nguyên tắc điều trị theo ASAS/EULAR 2006 Mục tiêu điều trị: 1. Kiểm soát quá trình viêm và đau khớp. 2. Ngăn ngừa sự phá hủy các cấu trúc khớp để bảo tồn chức năng vận động của khớp. Nguyên tắc điều trị: Khuyến cáo ASAS/EULAR NSAIDs Thể ngoại biên Sulfasalazine Corticosteroids tại chỗ Chẹn TNF-α Phẫu thuật Thể cột sống Giảm đau Tập luyện, Giáo dục bệnh nhân, Vật lý trị liệu và Phục hồi chức năng, Nhóm hỗ trợ 13 1.5.2. Điều trị nội khoa 1.5.2.1. Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) Theo khuyến cáo của ASAS/EULAR 2006 , NSAIDs là nhóm thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều trị VCSDK vì tác dụng làm giảm nhanh các dấu hiệu, triệu chứng của bệnh và rẻ tiền. Do được sử dụng từ lâu, đã có nhiều nghiên cứu khẳng định hiệu quả của thuốc cho điều trị bệnh VCSDK như Barkhuizen A et al , Dougalos M et al , Mathilde Benhamou et al Tuy nhiên cho đến nay NSAIDs vẫn được coi là nhóm thuốc điều trị triệu chứng vì chưa có bằng chứng khẳng định NSAIDs có thể làm thay đổi tiến triển tự nhiên của bệnh, tổn thương cấu trúc vẫn có thể tiếp tục xảy ra mặc dù đã cải thiện về mặt triệu chứng hơn nữa sau khi ngừng thuốc các triệu chứng viêm khớp có thể nhanh chóng quay trở lại. Hiện tại chưa có khuyến cáo cụ thể nào về thời gian dùng thuốc trong điều trị bệnh, nếu triệu chứng của bệnh nhân vẫn tồn tại thì thuốc có thể duy trì lâu dài . Thuốc gây tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan hay gặp nhất là hệ tiêu hóa (viêm, loét dạ dày – tá tràng, xuất huyết tiêu hóa), ngoài ra còn gây viêm thận kẽ, làm nặng thêm các bệnh tim mạch như tăng huyết áp, thiếu máu cơ tim. Hiệu quả điều trị của thuốc thường đạt được tối đa sau 2 tuần điều trị vì vậy sau 2 tuần dấu hiệu và triệu chứng bệnh không giảm thì nên thay đổi sang một thuốc khác cùng nhóm. Khi thất bại điều trị với hai loại thuốc NSAIDs nên tìm một chiến lược điều trị khác. 1.5.2.2. Thuốc giảm đau Chỉ định nhóm này khi nhóm NSAIDs không đủ để kiểm soát triệu chứng đau. Việc sử dụng tuân theo phác đồ bậc thang của WHO. Đối với VCSDK thường sử dụng thuốc giảm đau bậc 1 hoặc bậc 2. 14 1.5.2.3. Thuốc chống thấp tác dụng chậm (DMARDs) Mặc dù hầu hết các thuốc chống thấp tác dụng chậm dùng trong bệnh viêm khớp dạng thấp đã được áp dụng điều trị cho VCSDK nhưng vẫn chưa có thuốc nào cho thấy kiểm soát một cách có hiệu quả bệnh VCSDK. Theo ASAS/EULAR 2006 hiện vẫn chưa có bằng chứng về hiệu quả của DMARDs bao gồm Sufasalazine và Methotrexat cho điều trị VCSDK thể trung tâm. Sulfasalazine có thể được cân nhắc điều trị cho bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi. Sulfasalazine lần đầu tiên được đề xuất sử dụng trong điều trị VCSDK vào năm 1984 căn cứ trên mối quan hệ thường gặp giữa bệnh viêm đại tràng và bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính và hiệu quả điều trị tốt của thuốc đối với bệnh viêm ruột. Theo nghiên cứu của Clegg et al , Kirwan J et al và một phân tích gộp gần đây nhất của Chen J et al (2006) cho thấy Sulfasalzine không có hiệu quả điều trị VCSDK thể trung tâm nhưng có hiệu quả điều trị, tuy nhiên cũng khiêm tốn trên bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi. Sulfasalazine không được thấy có hiệu quả điều trị đối với viêm các điểm bám gân . Trong thực hành lâm sàng, Sulfasalazine được chỉ định với liều 2 -3g/ ngày trong 4 đến 6 tháng cho bệnh nhân có triệu chứng ở khớp ngoại vi. Tác dụng phụ thường gặp là rối loạn tiêu hóa, tăng men gan. Hiệu quả điều trị của Methotrexat (MTX) trong VCSDK vẫn chưa được chứng minh. Cho đến nay vẫn chưa có một phân tích gộp nào về hiệu quả điều trị của MTX, các nghiên cứu còn hạn chế ở số lượng bệnh nhân và thời gian dùng thuốc ngắn với liều 7,5 mg đến 15 mg một tuần. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng của Atlan L et al , Daniel O. Clegg et al , Chen J, Veras M et al kết luận rằng không có bằng chứng về hiệu quả của thuốc so với placebo. Tuy nhiên theo nghiên cứu của Gonzalez – lopez, L et al cho thấy MTX có hiệu quả tốt hơn so với nhóm chứng dùng placebo, hạn chế của 15 nghiên cứu này là có số lượng bệnh nhân ít (17 BN) trong thời gian ngắn 24 tuần nên chưa thể khẳng định rõ ràng hiệu quả điều trị bệnh VCSDK của MTX. Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu quả trên khớp ngoại biên của B Roychowdhury et al cũng cho thấy chưa có bằng chứng về hiệu quả của Methotrexat. Như vậy, cần những nghiên với chất lượng hơn, cỡ mẫu lớn hơn, thời gian lâu hơn và có thể liều cao hơn trước khi có bất kì quyết định rõ ràng nào được đưa ra. Trong thực hành lâm sàng Methotrexat liều nhỏ 7,5 – 15 mg/tuần có chỉ định với thể có tổn thương khớp ngoại vi khi không dung nạp với Sulfasalazine. 1.5.2.4. Điều trị tại chỗ Corticoid: tiêm corticoid nội khớp hoặc tại các điểm bám tận của gân. Chỉ định với các vị trí: viêm khớp cùng chậu, khớp liên mỏm sau, khớp sườn cột sống, ức – đòn, sườn - ức, khớp ngoại biên, gân gót. Corticoid đường toàn thân vẫn chưa được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị bệnh. Nói chung, không có chỉ định dùng trong VCSDK trừ trường hợp viêm mống mắt có chỉ định. Ngoài ra, trong một số trường hợp đau nhiều, kháng với các điều trị thông thường có thể chỉ định Corticoid toàn thân liều thấp, ngắn ngày (20 mg/ngày trong 1 – 2 tuần)[1]. 1.5.2.5. Thuốc ức chế TNF-α trong điều trị VCSDK Dựa trên bằng chứng khoa học về vai trò chủ chốt của TNF-α trong quá trình viêm của nhiều bệnh khớp trong đó có VCSDK. Sự ra đời của thuốc ức chế TNF-α đã tạo ra một bước ngoặt quan trọng trong điều trị VCSDK. Hiện nay, có 4 loại thuốc kháng TNF–α đã được chứng minh hiệu quả và tính an toàn trong điều trị VCSDK dựa trên thử nghiệm lâm sàng phase III là: Infliximab, Etanercept, Adalimumab và Golimumab. Theo J. Zochling et al thực hiện tổng kết một cách hệ thống các nghiên cứu về 16 hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc ức chế TNF-α trong bệnh VCSDK cho thấy tất cả các nghiên cứu đều khẳng định nhóm thuốc này có hiệu quả điều trị trên các thông số nghiên cứu: BASDAI, BASFI, thời gian cứng khớp buổi sáng, chức năng vận động của cột sống, số khớp sưng, máu lắng, CRP so với nhóm chứng điều trị bằng NSAIDs có hoặc không kết hợp với DMARDs và placebo. Khuyến cáo điều trị thuốc ức chế TNF–α cho bệnh VCSDK của ASAS/EULAR 2006 Lựa chọn bệnh nhân 1. Chẩn đoán: theo tiêu chuẩn ACR 1984 2. Đợt tiến triển của bệnh khi: - BASDAI ≥ 4 điểm - Thời gian ≥ 4 tuần 3. Thất bại với điều trị thông thường được định nghĩa như sau: - Bệnh nhân đã được điều trị đầy đủ với ít nhất 2 loại thuốc NSAIDs trong thời gian ít nhất 3 tháng với liều tối đa hoặc liều bệnh nhân dung nạp được hoặc điều trị NSAIDs dưới 3 tháng phải ngừng thuốc vì không dung nạp hoặc có chống chỉ định. - Bệnh nhân chỉ tổn thương khớp trục không được uống thuốc điều trị cơ bản trước khi bắt đầu dùng thuốc kháng TNF – α. - Bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi phải có đáp ứng không đạt yêu cầu với ít nhất một lần tiêm corticoid tại chỗ nếu có chỉ định. - Bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi kéo dài phải đã được điều trị bằng sulfasalazine ít nhất 4 tháng với liều cho phép hoặc liều dung nạp hoặc điều trị dưới 4 tháng phải ngừng thuốc vì tác dụng phụ hoặc có chống chỉ định. - Bệnh nhân có viêm điểm bám tận của gân phải thất bại với tiêm corticoid tại chỗ. 4. Chống chỉ định dùng thuốc 17 - Phụ nữ có thai và đang cho con bú - Đang mắc nhiễm trùng - Nguy cơ mắc nhiễm trùng cao: tiền sử mắc lao hay có nguy cơ mắc lao, viêm khớp nhiễm trùng không tìm được đường vào hoặc khớp nhân tạo trong vòng 12 tháng gần đây, nhiễm khuẩn dai dẳng hoặc tái phát nhiều lần ở vùng lồng ngực, đang đặt sonde tiểu. - Tiền sử lupus ban đỏ hệ thống hoặc xơ cứng bì toàn thể - Mắc ung thư hoặc tình trạng tiền ung thư trừ trường hợp: ung thư da hoặc có tiền sử ung thư đã được điều trị hơn 10 năm. 1.5.3. Các phương pháp điều trị bệnh khác - Thay khớp nhân tạo: ở nước ta chủ yếu chỉ định cho khớp háng. Hiện nay phẫu thuật thay khớp nhân tạo được chỉ định rộng rãi hơn nhằm phục hồi chức năng vận động của khớp cho bệnh nhân. - Phục hồi chức năng, giáo dục bệnh nhân: nhằm khắc phục sự hạn chế vận động khớp do các biến dạng khớp gây ra, cung cấp kiến thức cơ bản về điều trị và quản lý bệnh từ đó giúp bệnh nhân dễ hòa nhập với đời sống cộng đồng. 1.6. Adalimumab và các nghiên cứu trong điều trị VCSDK. 1.6.1. Vài nét về cấu trúc TNF–α và các thụ thể của TNF-α Trong cơ thể, sau khi TNF-α được tổng hợp trong tế bào dưới tác dụng của emzym có tên là TACE khi đó phân tử TNF-α ban đầu được tách thành 2 phân tử và tồn tại dưới hai dạng: dạng hòa tan (sTNF-α) tồn tại trong dịch ngoại bào và dạng xuyên màng (tm TNF-α) tồn tại ở màng của nhiều loại tế bào trong cơ thể. Cả hai dạng tồn tại này đều có chức năng sinh lý nhất định. TNF–α chỉ gây ra được tác dụng sinh học sau khi gắn với thụ thể của nó có trên màng nhiều loại tế bào của cơ thể. Có 2 loại thụ thể là: TNFR1 (p50) và TNFR2 (p75), mỗi thụ thể đều có thể gắn với cả sTNF-α và tmTNFα, tuy 18 nhiên khác nhau về mức độ ái lực và phát động các con đường truyền tín hiệu trong tế bào khác nhau do đó gây nên các tác dụng sinh học khác nhau, trong đó có việc hoạt hóa enzyme protein kinase gây đáp ứng kích thích viêm. Hình 1.6: Cấu trúc và các thụ thể của TNF-α 1.6.2. Đại cương về Adalimumab 1.6.2.1. Cấu trúc và cơ chế tác dụng của Adalimumab Hình 1.7. Cấu trúc của Adalimumab 19 Adalimumab là một kháng thể đơn dòng immunoglobulin IgG1 của người tái tổ hợp và chỉ chứa các chuỗi peptid của người. Adalimumab được tạo ra bằng công nghệ tái tổ hợp DNA bằng một hệ thống ép tế bào có vú. Nó bao gồm 1330 acid amin, có phân tử lượng khoảng 148 kilodalton. Mỗi phân tử IgG gồm có 2 đoạn Fab được nối với 1 đoạn Fc. Mỗi đoạn Fab chứa 1 vị trí đặc hiệu với phân tử TNF – α, như vậy với cấu trúc như trên mỗi phân tử Adalimumab có 2 “cánh tay” (Fab) bắt giữ TNF- α [41]. Vì Adalimumab là kháng thể đối với TNF – α nên nó có độ đặc hiệu và ái lực cao với phân tử TNF – α nhưng không gắn kết với lymphotoxin (TNFbeta). Phân tử Adalimumab gắn với cả 2 dạng hòa tan và xuyên màng của TNF – α tại vị trí gắn trên đoạn Fab qua đó ngăn cản TNF – α gắn với thụ thể nội sinh trên bề mặt tế bào đích, hạn chế được tác động của TNF –α trong quá trình bệnh sinh của VCSDK, ngăn cản quá trình viêm và phá hủy sụn khớp vì vậy làm mất các tác dụng sinh học của TNF – α. Hình 1.8: Cơ chế tác dụng của Adalimumab 20 1.6.2.2. Dược động học của Adalimumab - Thuốc HUMIRA: do công ty Abbott Laboratories sản xuất. Thành phần Adalimumab 40mg/0,8ml dung dịch tiêm đóng sẵn trong bơm tiêm để tiêm dưới da. - Hấp thu và phân bố: Sau khi tiêm dưới da một liều đơn Adalimumab 40mg, Adalimumab được hấp thu và phân bố chậm, với nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh khoảng 5 ngày sau khi tiêm. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của Adalimumab là 64%. Độ thanh thải giao động từ 11 – 15 ml/giờ, thể tích phân bố (Vss) nằm trong khoảng 5 - 6 L, thời gian bán thải trung bình giai đoạn cuối khoảng 2 tuần. Nồng độ Adalimumab trong bao hoạt dịch của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp là từ 31 - 96% so với nồng độ trong huyết tương. - Thải trừ: Các phân tích dược động học trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cho thấy, độ thanh thải Adalimumab tăng theo cân nặng. Khi điều chỉnh sự khác biệt về cân nặng, giới tính và tuổi ảnh hưởng rất nhỏ tới độ thanh thải của Adalimumab. Adalimumab chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan, suy thận. 1.6.2.3. Liều lượng và cách sử dụng [42] - Liều chỉ định cho bệnh nhân trưởng thành là 40mg Adalimumab tiêm dưới da liều duy nhất 2 tuần/lần. Không cần giảm liều ở người cao tuổi. - Trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng hay trước khi phẫu thuật có thể tạm ngừng thuốc.