Tài liệu Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện nhi trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM CHI NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM CHI NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 62.72.04.05 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền PGS.TS. Khu Thị Khánh Dung HÀ NỘI, NĂM 2015 LỜI CAM ÐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi bất kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, tháng 4 năm 2015 Tác giả luận án Nguyễn Thị Kim Chi LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành được bản Luận án Tiến sĩ này, nghiên cứu sinh đã được hướng dẫn khoa học bởi GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền và PGS.TS Khu Thị Khánh Dung. Với tất cả tấm lòng mình, nghiên cứu sinh xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các Thầy về định hướng khoa học, sự tận tâm chỉ dẫn trong suốt quá trình nghiên cứu. Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo đức, Khoa sơ sinh, Khoa Hô hấp, Khoa Miễn dịch – Dị ứng, Khoa Vi sinh, Khoa Sinh hóa và Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Nhi Trung Ương đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh được thực hiện nghiên cứu của mình. Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học và Bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ về chuyên môn để nghiên cứu sinh hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học. Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Bộ môn Dược – Trường Cao đẳng Y tế Hà Nội đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh được đi học. Xin đặc biệt cảm ơn TS. Nguyễn Liên Hương và TS. Phạm Thúy Vân đã có những chỉ dẫn về học thuật giúp nghiên cứu sinh giải quyết những vướng mắc trong quá trình nghiên cứu. Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn các nhà khoa học, tác giả của các công trình nghiên cứu được trích dẫn trong luận án, các đồng nghiệp đã chia sẻ công việc, hợp tác và giúp đỡ để nghiên cứu sinh hoàn thành nhiệm vụ được giao. Và cuối cùng là lời cảm ơn nghiên cứu sinh dành cho cha, mẹ, chồng, các con và những người bạn đã động viên, chia sẻ giúp nghiên cứu sinh duy trì nghị lực để đi hết chặng đường nghiên cứu. Hà Nội, tháng 4 năm 2015 Tác giả Nguyễn Thị Kim Chi MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 3 1.1. DƢỢC ĐỘNG HỌC/DƢỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSID ............................................................................................... 3 1.1.1. Dƣợc động học của kháng sinh nhóm aminoglycosid .................................. 3 1.1.2. Dƣợc lực học của kháng sinh nhóm aminoglycosid ..................................... 4 1.1.3. Mối liên hệ dƣợc động học/dƣợc lực học (PK/PD) và ứng dụng ................. 13 1.2. GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ (TDM) CÁC AMINOGLYCOSID ........................ 16 1.2.1. Giới thiệu chung về TDM ............................................................................. 16 1.2.2. Các phƣơng pháp tính liều dùng trong TDM aminoglycosid ....................... 17 1.2.3. Các phƣơng pháp định lƣợng nồng độ thuốc trong TDM aminoglycosid .... 22 1.2.4. Giám sát an toàn trong TDM aminoglycosid ................................................ 24 1.3. GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMINOGLYCOSID VÀ VIỆC SỬ DỤNG AMIKACIN Ở TRẺ EM ......................................................................................... 26 1.3.1. Sự thay đổi dƣợc động học của AG ở trẻ em ................................................ 26 1.3.2. Chế độ liều dùng và hƣớng dẫn sử dụng AG ở trẻ em .................................. 28 1.3.3. Một số hƣớng dẫn TDM aminoglycosid trên trẻ em..................................... 29 1.3.4. Sử dụng amikacin ở trẻ em............................................................................ 30 1.4. CÁC NGHIÊN CỨU DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ TDM AMINOGLYCOSID TRÊN TRẺ EM .................................................................... 33 1.4.1. Các nghiên cứu trên thế giới ......................................................................... 33 1.4.2. Các nghiên cứu trong nƣớc ........................................................................... 34 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................... 36 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ...................................................................... 36 2.1.1. Bệnh nhân ...................................................................................................... 36 2.1.2. Vi khuẩn ........................................................................................................ 36 2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ......................................................................... 37 2.2.1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi.......................... 37 2.2.2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng ....................................................................................................... 37 2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................ 37 2.3.1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi.......................... 37 2.3.2. Thử nghiệm TDM AMK trên trẻ em tại Bệnh viện Nhi TƢ......................... 44 2.3.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu .............................................................................. 47 2.4. XỬ LÝ KẾT QUẢ ........................................................................................ 49 Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................ 51 3.1. XÂY DỰNG QUI TRÌNH TDM AMKN TRÊN TE DƢỚI 1 TUỔI .......... 51 3.1.1. Xác định các thông số dƣợc động học của AMK trên trẻ em dƣới 1 tuổi .... 51 3.1.2. Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thƣờng gặp nhạy cảm với AMK tại Bệnh viện Nhi TƢ .................................................................................... 56 3.1.3. Xây dựng qui trình TDM AMK bằng phƣơng pháp mô phỏng Monte Carlo ....................................................................................................................... 61 3.2. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƢỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TƢ ..................................................................................... 69 3.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị của chế độ liều dùng TDM ................................. 69 3.2.2. Đánh giá tính an toàn của chế độ liều dùng TDM ........................................ 75 Chƣơng 4. BÀN LUẬN ......................................................................................... 81 4.1. VỀ QUI TRÌNH TDM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƢỚI 1 TUỔI ........ 81 4.1.1. Về các thông số dƣợc động học của amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi ......... 81 4.1.2. Về MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thƣờng gặp ....................... 84 4.1.3. Về việc xây dựng qui trình TDM amikacin qua phƣơng pháp mô phỏng Monte Carlo ............................................................................................................. 93 4.2. VỀ THỬ NGHIỆM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƢỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG ........................................................................ 99 4.2.1. Về tính hiệu quả của thử nghiệm TDM ........................................................ 99 4.2.2. Về tính an toàn của chế độ liều dùng TDM .................................................. 104 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................................. 108 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Chú giải AAP Viện Nhi khoa Hoa kỳ (American Academy of Pediatrics) ADR Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction) AG Aminoglycosid AKIN Mạng lưới nghiên cứu tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury Network) AMK Amikacin AUC0-24 Diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian trong 24 giờ (Area under the curve 0 – 24) BNFC Dược thư Anh cho Nhi khoa (Bristish National Formulary for Children) BV Bệnh viện CFR Tỷ lệ đáp ứng tích luỹ (Cumulative fraction of response) Cl Hệ số thanh thải (Clearance) Clcr Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinine) CLSI Viện Tiêu chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (The Clinical And Laboratory Standards Institute ) Cpeak Nồng độ đỉnh Cs Cộng sự CT Can thiệp Ctrough Nồng độ đáy EID Liều giãn cách (Extended Interval Dose) EUCAST Ủy ban Châu Âu về Thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) GFR Tốc độ lọc cầu thận (Glomerular Filtration Rate) Gr (-) Gram âm Gr (+) Gram dương KCT Không can thiệp Chữ viết tắt Chú giải ke Hằng số tốc độ thải trừ KS Kháng sinh MDD Chế độ liều nhiều lần mỗi ngày (Multiple-Daily Dose) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration) ODD Chế độ liều một lần một ngày (Once-Daily Dose) PAE Tác dụng sau kháng sinh (Post Antibiotic Effects) PD Dược lực học (Pharmacodynamics) PK Dược động học (Pharmacokinetics) PTA Tỷ lệ đạt đích PK/PD (Pharmacokinetic/Pharmcodynamic target attainment) RIFLE Tiêu chuẩn đánh giá các giai đoạn bệnh thận (Risk, Injury, Failure, Loss, End Stage Kidney Disease) t1/2 Thời gian bán thải (Half- life) TDM Giám sát thuốc điều trị (Therapeutic Drug Monitoring) TE Trẻ em TLTK Tài liệu tham khảo TƯ Trung ương Vd Thể tích phân bố (Volume of distribution) DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT Tên viết tắt Tên đầy đủ A. baumannii Acinetobacter baumannii E. coli Escherichia coli K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae M. catarrhalis Moraxella catarrhalis M. pneumoniae Mycoplasma pneumoniae P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa S. aureus Staphylococcus aureus S. marcescens Serratia marcescens Strep. pneumoniae Streptococcus pneumoniae Strep. pyogenes Streptococcus pyogenes DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Tiêu chuẩn phân loại vi khuẩn nhạy cảm với các AG ............................ 9 Bảng 1.2. Toán đồ Hull-Sarubbi ............................................................................. 18 Bảng 1.3. Các thông số dược động học của AG theo lứa tuổi ................................ 27 Bảng 1.4 Hướng dẫn TDM aminoglycosid ở trẻ em............................................... 30 Bảng 1.5. Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ sơ sinh ............................ 32 Bảng 1.6. Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi .......... 33 Bảng 1.7. Một số nghiên cứu về dược động học của amikacin trên trẻ sơ sinh ..... 34 Bảng 2.1. Tiêu chuẩn phân loại vi khuẩn nhạy/ /kháng với AMK ......................... 42 Bảng 3.1 Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân ............................................................ 51 Bảng 3.2. Phân bố các mức nồng độ đáy amikacin trên trẻ dưới 1 tuổi ................. 55 Bảng 3.3. Kết quả xác định các thông số dược động học của AMK ...................... 55 Bảng 3.4. Tỉ lệ nhạy/kháng AMK của vi khuẩn Gr (-) qua máy định danh ........... 58 Bảng 3.5. Kết quả vi khuẩn nhạy/kháng với AMK bằng phương pháp E – test .... 59 Bảng 3.6. Nồng độ đáy amikacin giữa các lớp tuổi ................................................ 63 Bảng 3.7. Kết quả nồng độ Cpeak lý thuyết và mô phỏng tại mức liều 20mg/kg .. 63 Bảng 3.8. Kết quả mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy trên trẻ sơ sinh ....................... 67 Bảng 3.9. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) trên trẻ 1 tháng – 1 tuổi ........... 68 Bảng 3.10. Qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi ................................. 68 Bảng 3.11. Một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.............................. 69 Bảng 3.12. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ sơ sinh .......................... 74 Bảng 3.13. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi ........ 74 Bảng 3.14. Nồng độ đáy giữa các phân lớp tuổi bệnh nhân ................................... 76 Bảng 3.15. Nồng độ creatinin máu ở lớp trẻ sơ sinh .............................................. 79 Bảng 3.16. Nồng độ creatinin máu ở bệnh nhân từ 1 tháng – 1 tuổi ...................... 80 Bảng 3.17. Đánh giá nguy cơ độc trên thận sau khi dùng AMK ở hai nhóm ......... 80 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Các toán đồ trong TDM aminoglycosid .................................................. 19 Hình 2.1. Xác định MIC AMK trên vi khuẩn Gr (-) bằng phương pháp E - test ... 42 Hình 3.1. Kết quả nồng độ AMK của quần thể bệnh nhân dưới 1 tuổi .................. 52 Hình 3.2. Kết quả Cpeak amikacin của hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu .............. 53 Hình 3.3. Kết quả nồng độ C6h ở hai nhóm tuổi bệnh nhân .................................. 54 Hình 3.4. Phân loại nồng độ đáy AMK trên bệnh nhân dưới 1 tuổi ....................... 54 Hình 3.5. Các vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp............................................... 56 Hình 3.6. Phân bố MIC AMK của vi khuẩn Gr (-) nhạy cảm................................. 60 Hình 3.7. Phân bố MIC AMK của quần thể vi khuẩn Gr (-) .................................. 61 Hình 3.8. Tỉ lệ bệnh nhân đạt đích PTA tại mức liều dùng hiện tại (15mg/kg) ..... 62 Hình 3.9. PTA tại mức liều mô phỏng (20mg/kg) .................................................. 64 Hình 3.10. Đối chiếu PTA theo MIC thực tế của vi khuẩn ở trẻ sơ sinh ................ 65 Hình 3.11. Đối chiếu PTA theo MIC thực tế của vi khuẩn ở trẻ 1 tháng – 1 tuổi .. 66 Hình 3.12. Nồng độ đỉnh AMK của 2 nhóm bệnh nhân ......................................... 70 Hình 3.13. Phân bố nồng độ đỉnh tại các mức liều dùng ........................................ 71 Hình 3.14. Kết quả nồng độ đỉnh ở phân lớp trẻ sơ sinh ........................................ 72 Hình 3.15. Kết quả nồng độ đỉnh ở phân lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi ...................... 73 Hình 3.16. Kết quả nồng độ đáy AMK trên hai nhóm bệnh nhân .......................... 75 Hình 3.17. Phân bố các mức nồng độ đáy AMK .................................................... 76 Hình 3.18. Kết quả nồng độ đáy sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều ............. 77 Hình 3.19. Nồng độ creatinin máu trước khi dùng AMK ....................................... 78 Hình 3.20. Nồng độ creatinin máu sau khi dùng AMK .......................................... 79 ĐẶT VẤN ĐỀ Giám sát điều trị thuốc (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) dựa trên việc đo nồng độ thuốc trong máu để tính liều dùng hoặc hiệu chỉnh chế độ liều dùng cho bệnh nhân nhằm tối ƣu hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn của việc dùng thuốc [25], [119]. Tại nhiều nƣớc trên thế giới, TDM là một yêu cầu bắt buộc với những thuốc có khoảng điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid. Amikacin (AMK) là một kháng sinh nhóm aminoglycosid (AG) có tác dụng diệt khuẩn mạnh đối các vi khuẩn Gr (-) hiếu khí, đƣợc chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn nặng nhƣ nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện và các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn đã kháng với các kháng sinh trong nhóm nhƣ gentamicin hoặc tobramycin [23]. Thuốc đƣợc sử dụng rộng rãi ở trẻ em. Với đặc điểm tác dụng phụ thuộc nồng độ, AMK cho hiệu quả diệt khuẩn tối ƣu khi nồng độ thuốc trong máu cao gấp từ 8-10 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên vi khuẩn [43], [132]. Do bản chất phân cực mạnh, AMK phân bố rộng ở dịch ngoại bào. Vì vậy ở trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh, nồng độ thuốc trong máu giảm đi rất nhiều so với ở ngƣời lớn tại cùng mức liều dùng [105], [26]. Việc tăng mức liều dùng cho đối tƣợng này là rất cần thiết nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và đồng thời hạn chế vi khuẩn kháng thuốc [46], [75], [101]. Tuy nhiên, AMK cũng nhƣ các kháng sinh nhóm AG khác có khả năng gây hoại tử ống thận cấp và suy giảm chức năng tiền đình, ốc tai [62], [125]. Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, do chức năng thận còn chƣa hoàn thiện nên việc thải trừ thuốc chậm hơn so với ở ngƣời lớn làm tăng nguy cơ ngộ độc thuốc [42]. Vì vậy, việc TDM các AG thƣờng chú trọng việc xây dựng chế độ liều dùng nhằm đạt nồng độ đỉnh (Cpeak) cho hiệu quả diệt khuẩn tối ƣu đồng thời kiểm soát nồng độ đáy (Ctrough) an toàn nhằm giảm khả năng tích lũy khi dùng thuốc kéo dài [119]. Cho tới nay TDM là một yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh nhóm AG ở các nƣớc phát triển. Các nghiên cứu về TDM với kháng sinh nhóm AG phát triển trên hầu khắp các nƣớc. Tuy vậy, ở Việt Nam, nghiên cứu về TDM kháng sinh nhóm AG vẫn là một lĩnh vực mới mẻ. Việc thực hiện TDM trong thực hành điều trị kháng sinh nhóm AG ở trẻ em thì hầu nhƣ chƣa đƣợc áp dụng ở một bệnh viện nào. Tại Bệnh viện Nhi TƢ, mỗi năm AMK đƣợc sử dụng với số lƣợng lớn vì đây là bệnh viện tuyến cuối, nơi tập trung chủ yếu là những bệnh nhân có bệnh nặng [4]. 1 Việc giám sát điều trị trong thực hành sử dụng thuốc đòi hỏi cấp thiết việc triển khai một qui trình TDM aminoglycosid trên trẻ em nhằm mục đích đảm bảo việc điều trị an toàn và hiệu quả. Vì vậy, đề tài: “Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dƣới 1 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng” đƣợc tiến hành với hai mục tiêu cụ thể nhƣ sau: 1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi dựa trên đặc điểm dƣợc động học của amikacin ở trẻ dƣới 1 tuổi và thực trạng MIC amikacin trên vi khuẩn Gram âm gây bệnh thƣờng gặp. 2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng. 2 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. DƢỢC ĐỘNG HỌC/DƢỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSID 1.1.1. Dƣợc động học của kháng sinh nhóm aminoglycosid Các aminoglycosid (AG) đƣợc hấp thu nhanh chóng từ các vị trí tiêm bắp và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng sau khi tiêm bắp từ 30 đến 90 phút hoặc sau 30 phút kể từ khi kết thúc truyền tĩnh mạch liều tƣơng đƣơng trong khoảng thời gian 30 phút. Ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, đặc biệt là trong tình trạng sốc, hấp thu thuốc có thể giảm tại các vị trí tiêm bắp vì sự tƣới máu kém. Do bản chất phân cực, các AG không thấm vào hầu hết các tế bào, hệ thần kinh trung ƣơng và mắt. Thuốc gắn không đáng kể với albumin huyết tƣơng. Thể tích phân bố của AG ở ngƣời lớn là từ 2,5 – 3,0 L/kg, tƣơng đƣơng với 25% trọng lƣợng nạc của cơ thể và xấp xỉ lƣợng dịch ngoại bào [34]. Nồng độ thuốc trong các dịch tiết và mô thấp. Thuốc tích lũy và đạt nồng độ cao trong vỏ thận và ở nội, ngoại dịch tai trong, điều này có khả năng góp phần làm tăng độc tính trên thận và tai. Nồng độ thuốc đạt đƣợc trong dịch phế quản, đờm, dịch màng phổi, hoạt dịch và mật bằng tƣơng đƣơng với 20% đến 50% nồng độ trong huyết thanh. Sự thâm nhập của các AG vào các khoang phúc mạc và màng ngoài tim tăng khi có viêm [113]. Nồng độ thuốc đạt đƣợc trong dịch não tủy theo đƣờng tiêm thƣờng dƣới mức điều trị [133]. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy khi không bị viêm thấp hơn 10% so với trong huyết tƣơng, nồng độ này có thể đạt gần 25% khi có viêm màng não [133]. Các AG hầu nhƣ rất ít bị chuyển hóa, thuốc đƣợc bài tiết gần nhƣ hoàn toàn theo con đƣờng lọc qua cầu thận. Phần lớn liều dùng thuốc đƣờng tiêm đƣợc bài xuất trong nƣớc tiểu ở dạng không đổi trong 24 giờ đầu, hầu hết đƣợc thải trừ trong 12 giờ đầu tiên. Thời gian bán thải của thuốc trong huyết tƣơng dao động từ 2 - 3 giờ ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng. Tốc độ thải trừ thuốc qua thận bằng khoảng 2/3 sự thải trừ creatinin tại cùng thời điểm, điều này cho thấy một lƣợng thuốc đƣợc tái hấp thu ở ống lƣợn gần [34], [45]. Sau khi dùng một liều đơn, các AG chỉ đƣợc lọc qua thận từ 80% đến 90%, và phải sau 1-2 ngày điều trị 100% liều dùng mới đƣợc tìm thấy trong nƣớc tiểu. Thời gian thải trừ chậm trễ này có thể biểu thị sự bão hòa AG tại 3 các vị trí gắn thuốc trong các mô, đặc biệt là mô thận [115]. Tốc độ thải trừ thuốc từ các vị trí này lâu hơn đáng kể so với từ huyết tƣơng; thời gian bán thải của các AG từ các vị trí gắn ở các mô ƣớc tính từ 30 - 700 giờ [34]. Vì lý do này, một lƣợng nhỏ AG có thể đƣợc phát hiện trong nƣớc tiểu trong vòng 10 đến 20 ngày sau khi ngừng dùng thuốc. 1.1.2. Dƣợc lực học của kháng sinh nhóm aminoglycosid 1.1.2.1. Cơ chế tác dụng Các AG khuếch tán qua các kênh nƣớc hình thành bởi các phân tử protein có cấu trúc xốp (porin) đính trên màng ngoài của vi khuẩn Gr (-) để thâm nhập vào khoảng chu chất (periplasmic). Việc vận chuyển AG qua màng tế bào chất phụ thuộc một phần vào vận chuyển điện tích vì đòi hỏi điện thế màng. Pha vận chuyển này, đƣợc gọi là vận chuyển phụ thuộc năng lƣợng I (EDP1), bị giới hạn về tốc độ và có thể bị kìm hãm hoặc bị ức chế bởi các cation hóa trị hai (Ca2+ và Mg2+), việc tăng áp lực thẩm thấu, đặc biệt là sự giảm pH và điều kiện yếm khí. Hai điều kiện sau làm giảm khả năng duy trì điện thế màng của các vi khuẩn. Do đó, tác dụng diệt khuẩn của AG bị giảm đáng kể trong môi trƣờng yếm khí của những ổ áp-xe, trong nƣớc tiểu có tính axit làm tăng áp lực thẩm thấu và trong các điều kiện khác làm giới hạn EDP1 nhƣ việc bảo tồn quá trình lọc đối với những tác động của trục phản xạ khứ hồi ống-cầu thận (tubuloglomerular feedback) [113]. Các AG có hoạt tính diệt khuẩn nhanh, tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ. Mặc dù cơ chế chính xác vẫn chƣa đƣợc biết đầy đủ, có nhiều bằng chứng về khả năng thuốc ức chế tổng hợp protein và gây sai lệch trong quá trình dịch mã của mRNA ribosome của vi khuẩn [80]. Do đó các protein bất thƣờng có thể đƣợc chèn vào màng tế bào, dẫn đến thay đổi tính thấm và kích thích thêm việc vận chuyển AG. Pha vận chuyển này phụ thuộc năng lƣợng II (EDP2) liên quan đến sự phá vỡ cấu trúc của màng tế bào chất, có thể do các protein bất thƣờng. Quá trình này phù hợp với diễn biến đã đƣợc quan sát về sự rò rỉ của các ion phân tử lƣợng nhỏ, tiếp theo là các phân tử lớn hơn và cuối cùng là các protein từ các tế bào vi khuẩn trƣớc khi chết do tác dụng của AG. Tiến trình phá vỡ vỏ tế bào, cũng nhƣ những quá trình khác mang tính chất sống còn của tế bào, có thể giúp giải thích các độc tính của AG. Nhờ có sự tƣơng 4 quan chặt chẽ giữa hoạt tính diệt khuẩn và khả năng gây dịch mã nhầm, ngƣời ta xác định rằng đây là cơ chế chính gây chết tế bào do AG gây ra [80], [116], [127]. 1.1.2.2. Phổ tác dụng Hoạt tính kháng khuẩn của các AG theo xu hƣớng chủ yếu là chống lại trực khuẩn Gr (-) hiếu khí. Phổ tác dụng của thuốc bao gồm E. coli, Klebsiella, Enterobacter spp, Acinetobacter, Pseudomonas, Serratia, các loài Proteus, và Providencia. Tobramycin và gentamicin thể hiện hoạt tính tƣơng tự nhau đối với hầu hết các trực khuẩn Gr (-), mặc dù tobramycin thể hiện hoạt tính mạnh hơn đối với P. aeruginosa và một số Proteus spp. Nhiều trực khuẩn Gr (-) có khả năng kháng gentamicin cũng sẽ có khả năng kháng tobramycin vì có các enzym bất hoạt qua trung gian plasmid. Trong một số trƣờng hợp, AMK và netilmicin vẫn có tác dụng đối với các chủng vi khuẩn kháng gentamicin vì các thuốc này ít đóng vai trò cơ chất cho các enzym bất hoạt AG [34]. Các vi khuẩn hiếu khí khác cũng nhạy cảm với AG nhƣng hiếm khi đƣợc chỉ định trên lâm sàng, bao gồm Neisseria gonorrhea, Nesseria meningitidis, và Haemophilus influenza. Các AG có ít hoạt tính chống lại các vi khuẩn kỵ khí hoặc kỵ khí tuỳ ý trong điều kiện yếm khí. Vi khuẩn yếm khí thƣờng không có tính kháng giống nhau đối với tất các các AG và các vi khuẩn kỵ khí tùy tiện có khả năng kháng cao hơn khi mọc trong điều kiện yếm khí [96]. Các AG cũng có tác dụng trên một số vi khuẩn Gr (+) nhƣ S.aureus, S.epidermidis, Strep. pneumoniae, Strep.pyogenes và một số loài Enterococcus spp. Thuốc thể hiện tác dụng hiệp đồng với các kháng sinh tác dụng trên thành tế bào vi khuẩn Gr (+), đặc biệt với các trƣờng hợp nhiễm tụ cầu vàng, trực khuẩn mủ xanh và Enterococcus spp. Tuy nhiên việc sử dụng các AG trên lâm sàng để điều trị vi khuẩn Gr (+) ít đƣợc khuyến cáo do Strep.pneumoniae và Strep.pyogenes có tính kháng thuốc mạnh [34], [101]. 1.1.2.3. Tác dụng sau kháng sinh (PAE) Tác dụng sau kháng sinh (PAE) là tác dụng diệt khuẩn kéo dài sau khi nồng độ thuốc trong huyết thanh đã giảm xuống thấp hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Đây cũng là một đặc điểm của các AG, thời gian PAE phụ thuộc nồng độ thuốc trong máu. Các nghiên cứu in vitro cho thấy AG thƣờng có thời gian PAE từ 0,5-7,5 giờ. Một số 5 yếu tố ảnh hƣởng đến PAE của thuốc bao gồm vi khuẩn, nồng độ kháng sinh, thời gian tiếp xúc với kháng sinh, và sự phối hợp kháng sinh. Thời gian PAE sau khi tiếp xúc với P. aeruginosa của gentamicin là 2,2 giờ và tobramycin là 2,1 giờ, trong khi đó PAE của 2 thuốc này với E. coli là 1,8 giờ và 1,2 giờ [101]. Thời gian PAE thay đổi tùy thuộc vào kháng sinh phối hợp đồng thời. Đối với các thuốc ức chế tổng hợp thành tế bào, các AG thể hiện tác dụng hiệp đồng (lâu hơn ít nhất là một giờ so với tổng PAE của từng thuốc) dẫn đến kéo dài thời gian PAE trên S. aureus và Streptococcus. Đối với trực khuẩn Gr (-), sự phối hợp các AG với các kháng sinh khác chủ yếu cho tác dụng hiệp cộng (tƣơng đƣơng với tổng PAE của từng thuốc) hoặc không thay đổi (tƣơng đƣơng với PAE dài nhất của một kháng sinh). Việc tiếp xúc nhiều lần của E. coli và P. aeruginosa với AGs làm giảm đáng kể thời gian PAE đồng thời giảm tác dụng diệt khuẩn đã đƣợc chứng minh trên lâm sàng. Điều này có thể do vi khuẩn phát triển tính kháng thích nghi hoặc thay đổi tính kháng chọn lọc do tiếp xúc nhiều lần với thuốc [101]. Nghiên cứu in vivo cho thấy thời gian PAE chịu ảnh hƣởng bởi độ pH môi trƣờng và khả năng miễn dịch ở vật chủ. Các thử nghiệm lâm sàng chứng tỏ môi trƣờng acid làm giảm thời gian PAE và sự huy động bạch cầu làm kéo dài thời gian PAE lên tới khoảng 2-3 lần. Thời gian PAE đối với các chủng thuộc họ Enterobacteriaceae sau khi dùng gentamicin liều 8mg/kg dao động từ 1,4 – 7,3 giờ. Cũng nhƣ PAE in vitro, liều dùng càng cao thời gian PAE càng lớn. PAE của tobramicin liều 4,12 và 20mg/kg là 2,2; 4,8 và 7,3 giờ. Trên động vật, PAE của AMK đối với K. pneumoniae tăng 1,5 -2,5 lần tại mức liều tƣơng ứng [101]. Đặc tính PAE của các AG là cơ sở cho việc dùng thuốc với chế độ liều ODD. Đặc biệt, thông qua việc giám sát nồng độ thuốc trong máu, PAE giúp cho việc thiết kế liều dùng nhằm tăng hiệu quả điều trị và giảm thiểu sự kháng thuốc [142]. 1.1.2.4. Tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn Nhiều nhóm kháng sinh thể hiện tác dụng hiệp đồng với AG, đặc biệt các kháng sinh nhóm beta-lactamhoặc vancomycin. Cơ chế về tác dụng hiệp đồng đƣợc đề xuất là sự gia tăng về độ xốp của thành tế bào vi khuẩn do các kháng sinh nhóm betalactam. Điều này cho phép nhiều AG thấm qua thành tế bào vi khuẩn dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong tế bào làm tăng cƣờng tác dụng diệt khuẩn của thuốc. Khi phối 6 hợp một thuốc tác dụng trên thành tế bào với một AG (streptomycin và gentamicin đƣợc thử nghiệm rộng rãi nhất) tạo ra một tác dụng hiệp đồng in vitro kháng lại Enterococcus spp, trực khuẩn mủ xanh, Klebsiella sp. và tụ cầu vàng. Việc phối hợp AG với các beta-lactam kéo dài thời gian PAE trên S. aureus và P. aeruginosa từ 1 – 3,3 giờ so với PAE dài nhất của từng thuốc. Tuy vậy, các AG khác nhau về tác dụng hiệp đồng và có thể đặc hiệu đối với từng vi khuẩn. Gentamicin nói chung có tác dụng hiệp đồng tốt hơn các kháng sinh nhóm AG khác [124]. 1.1.2.5. Cơ chế kháng của vi khuẩn đối với các aminoglycosid Vi khuẩn đề kháng đối với AG theo ba cơ chế sau: bất hoạt thuốc bằng cách thay đổi vị trí gắn tại ribosome, mất tính thấm của màng tế bào vi khuẩn đối với thuốc, hoặc do các enzym bất hoạt kháng sinh. Trong đó bất hoạt AG do enzyme là cơ chế phổ biến nhất, liên quan đến rất nhiều loại enzyme khác nhau và kiểu hình kháng thuốc, cơ chế kháng này rất khó dự đoán mà chƣa có phƣơng pháp nào đủ tinh vi để đọc diễn giải [34], [116], [124].  Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn đối với thuốc Đây là kiểu đề kháng tự nhiên của vi khuẩn Gr (-) với AG, có thể do sự xâm nhập của thuốc từ màng ngoài của vi khuẩn vào khoảng chu chất bị chậm, nhƣng sự kháng thuốc này là ít có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Một số chủng Pseudomonas aeruginosa và các trực khuẩn Gr (-) khác thể hiện tính kháng AG có thể thông qua trung gian nhiễm sắc thể và dẫn tới khả năng kháng chéo với tất cả các AG. Sự đề kháng này đƣợc xem là ở mức độ vừa phải (vi khuẩn có độ nhạy cảm trung gian) [34], [90].  Thay đổi các vị trí gắn trên ribosome của vi khuẩn Cơ chế kháng này chỉ đặc hiệu với streptomycin nên các chủng Enterococcus vẫn còn nhạy cảm với sự kết hợp giữa penicillin và gentamicin. Vì các thuốc đƣợc gắn tại nhiều vị trí gắn trên cả hai tiểu đơn vị ribosome và không thể đạt mức độ kháng cao do việc bất hoạt từng vị trí gắn [21], [34], [124].  Bất hoạt thuốc do các enzym của vi khuẩn Bất hoạt thuốc do enzyme là một trong những cơ chế kháng phổ biến nhất của các AG, quá trình này gây ra kháng thuốc ở mức độ cao. Các gen mã hóa cho các 7 enzyme bất hoạt AG chủ yếu đƣợc tìm thấy trên các plasmid và transposon. Các enzyme này đƣợc cho là có nguồn gốc từ các vi khuẩn đã sản xuất ra các AG hoặc từ sự đột biến các gen mã hóa cho các enzyme liên quan đến quá trình hô hấp tế bào vi khuẩn [34]. Các enzym bất hoạt các AG bằng cách phosphoryl hóa, adenyl hóa, hoặc acetyl hóa đặc hiệu với từng nhóm hydroxyl hoặc amin trong phân tử thuốc. Có hơn 50 enzym khác nhau, đã đƣợc xác định, thuộc ba họ enzyme bất hoạt các AG là: NAcetyltransferases (AAC) - xúc tác phản ứng acetyl hóa một nhóm amin phụ thuộc vào acetyl CoA; O-Adenyltransferases (ANT) - xúc tác phản ứng adenyl hóa một nhóm hydroxyl phụ thuộc vào ATP; O-Phosphotransferases (APH) - xúc tác phản ứng phosphoryl hóa một nhóm hydroxyl phụ thuộc ATP. Trong đó phổ biến nhất là các enzym AAC(6), ANT(2) và APH(3) [21], [90], [116]. AMK là một cơ chất chỉ phù hợp với một vài trong số các enzym bất hoạt thuốc, chuỗi bên phân tử AMK có thể bảo vệ kháng sinh này khỏi bị bất hoạt bởi các enzym đó. Do vậy nhiều chủng vi khuẩn có khả năng kháng nhiều loại kháng sinh khác lại có xu hƣớng nhạy cảm với AMK. Các vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae ít kháng với các AG hơn là P. aeruginosa. Các chủng Enterococcus faecalis và E. faecium có khả năng đề kháng mạnh với tất cả các AG trên lâm sàng [90]. 1.1.2.6. Độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với kháng sinh nhóm AG Mỗi AG có hoạt tính nội tại riêng đối với từng chủng vi khuẩn. Hoạt tính nội tại của gentamicin, tobramicin, và netilmicin lớn hơn nhiều so với AMK trong các báo cáo [124]. Tobramicin thể hiện nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên trực khuẩn mủ xanh và các loài Proteus thấp hơn gentamicin và netilmicin [112]. Trong những năm 70, MIC tobramicin trên những vi khuẩn nhạy cảm thông thƣờng khoảng 0,25 – 0,4µg/ml, và 0,4-0,8 µg/ml đối với Pseudomonas. MIC của gentamicin cũng tƣơng tự nhƣ tobramicin, ngoại trừ với Pseudomonas, các vi khuẩn này thƣờng có MIC ≥ 2µg/ml [56]. Cho tới nay, hầu hết các loài Pseudomonas có MIC tobramicin từ 1- 2µg/ml, và có tới 40% MIC gentamicin của Pseudomonas các loài là > 4µg/ml [56], [155]. Các nghiên cứu cho thấy trong số các vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae, vi khuẩn nhạy cảm nhất với AG là E. coli và các vi khuẩn kém nhạy cảm hơn là Enterobacter spp., Citrobacter spp. và Serratia spp. Các chủng P. 8