Tài liệu Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch bệnh paget ở da

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Paget (Paget’s Disease: PD) được nhà phẫu thuật người Anh Sir James Paget đầu tiên mô tả vào năm 1874. Ông đã báo cáo một bệnh chàm mãn tính trên da của núm vú và quầng vú ở 15 phụ nữ, với ung thư biểu mô tuyến liên quan của tuyến vú phía dưới [1]. Bệnh Paget ngoài vú (Extramammary Paget’s Disease: EMPD) lần đầu tiên được Crocker báo cáo vào năm 1889. Ông đã báo cáo các tổn thương trên bìu và dương vật với các đặc điểm mô học tương tự như mô tả bởi Paget [2]. Sau này có nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh điều các ông nói. Bệnh Paget là một bệnh ác tính có tổn thương hiện diện trong lớp thượng bì là sự phát triển của các tế bào biểu mô tuyến ác tính. Bệnh Paget có nhiều dạng biểu hiện nhưng ở da có hai dạng, đó là bệnh Paget ở núm vú và quầng vú và bệnh Paget ngoài vú. Cả hai đều có chung biểu hiện lâm sàng, đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch (HMMD). Bệnh Paget là một bệnh hiếm gặp, bệnh Paget vú chiếm khoảng 1-4% trong ung thư vú, đặc biệt bệnh Paget ngoài vú là rất hiếm, chỉ có vài trăm trường hợp trong y văn thế giới, do vậy, bệnh Paget ít được nhiều người quan tâm. Nguyên nhân bệnh sinh chưa rõ ràng, người ta cho rằng có sự liên quan đến những ung thư biểu mô (UTBM) tuyến lân cận nơi mà các tuyến chế tiết có mật độ cao. Hình ảnh lâm sàng, mô bệnh học dễ nhầm lẫn với một số bệnh da liễu, một số ung thư da như UTBM tế bào vảy, ung thư hắc tố nên có thể dẫn đến sai sót trong chẩn đoán và điều trị bệnh. Ngày nay, nhờ hiểu biết về bệnh và sự phát triển của HMMD nên có thể chẩn đoán được chính xác bệnh. Ngoài bệnh Paget ở da còn có bệnh Paget xương, là một tổn thương mạn tính, phổ biến ở người lớn tuổi, nam giới mắc bệnh nhiều hơn nữ giới. Những đặc điểm Paget xương khác với Paget ở da như đau xương, đau khớp, biến dạng xương, gãy xương… 2 Bệnh Paget ở da là một tổn thương bao gồm các tế bào ác tính có nhân lớn, bào tương bắt màu nhạt xâm nhập vào thượng bì, sắp xếp thành từng ổ hoặc đứng rải rác. Bệnh có biểu hiện lâm sàng đau, ngứa, đỏ da, bong da nên dễ nhầm với bệnh chàm hoặc tổn thương viêm. Trường hợp nặng có biểu hiện loét da, chảy dịch, chảy máu. Bệnh Paget vú đã được chứng minh là do ung thư biểu mô nội ống hoặc thể xâm nhập của ung thư biểu mô ống tuyến vú phía dưới xâm nhập vào thượng bì; hầu hết các bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng, có khoảng 50-60% bệnh nhân có biểu hiện u trên lâm sàng. Khi sờ thấy u thì trên 90% bệnh nhân có biểu hiện là ung thư biểu mô ống xâm nhập và 45-66% có di căn hạch nách, Đối với những bệnh nhân không sờ thấy khối u, ung thư biểu mô ống xâm nhập chiếm dưới 40% và 5-13% các trường hợp có di căn hạch nách. Bệnh Paget ngoài vú có nguyên nhâm chưa rõ. Bệnh này phát sinh thường hay gặp ở khu vực sinh dục. Phụ nữ hay gặp ở âm hộ, nam giới hay gặp ở da bìu. Các báo cáo của bệnh phát sinh trong các vùng giầu tuyến bán hủy như tai, mí mắt, nách, hậu môn. Ngoài việc xét nghiệm mô bệnh học để chẩn đoán bệnh Paget, người ta còn nghiên cứu các dấu ấn miễn dịch giúp chẩn đoán xác định và tiên lượng bệnh. Theo hiểu biết của chúng tôi, tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ về lâm sàng, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch bệnh Paget. Vì vậy chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch bệnh Paget ở da” với mục tiêu: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng của bệnh Paget ở da. 2. Mô tả một số đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của bệnh Paget ở da. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Cấu tạo của tuyến vú và da 1.1.1. Cấu tạo của da Da gồm 3 lớp: thượng bì, trung bì, hạ bì và các phần phụ của da [3]. a. Thượng bì (còn gọi là biểu bì) Ranh giới giữa thượng bì và trung bì không bằng phẳng mà lồi lõm do có nhiều nhú của thượng bì. Thượng bì chia ra thành năm lớp: lớp đáy, lớp gai, lớp hạt, lớp sáng và lớp sừng. - Lớp đáy Ở lớp đáy có hai loại tế bào cùng nằm trên màng đáy là tế bào đáy (tế bào sinh sản) và tế bào sắc tố. Tế bào đáy có hình trụ, nằm vuông góc với đường phân cách giữa thượng bì và chân bì (màng đáy). Chúng có bào tương bắt màu kiềm nhẹ, nhân hình bầu dục hay dài chứa nhiều chất nhiễm sắc. Các tế bào này nằm sát nhau và dính với nhau bằng các cầu nối bào tương. Trong một số tế bào thường thấy hình nhân chia. Tế bào hắc sắc tố, có nguồn gốc thần kinh, chúng có khả năng tổng hợp sắc tố melaniṇ. Màng đáy không bắt màu thuốc nhuộm thông thường. Khi sử dụng thuốc nhuộm acid schiff, màng đáy bắt màu đỏ- (là một vạch mỏng, đậm đặc, 4 thuần nhất, vì nó chứa một lượng khá lớn polysaccarid). Nó là một hàng rào để khuyếch tán các hạt nhỏ như thuốc nhuộm... lan vào chân bì. - Lớp gai Các tế bào lớp gai có hình đa diện, nằm trên lớp đáy, có từ 5-10 hàng tế bào. Các tế bào nằm sát nhau, nối với nhau bằng các cầu nối bào tương, rõ rệt hơn ở lớp đáy. Các tế bào gai cũng có khả năng sinh sản bằng gián phân. Hoạt động gián phân của lớp đáy và lớp gai đều mạnh mẽ và liên tục. Khoảng từ 19-20 ngày thượng bì của người lại được đổi mới một lần. - Lớp hạt Các tế bào của lớp hạt gồm từ 3- 4 hàng, chúng có hình dẹt, nằm trên lớp gai. Trong bào tương chứa các hạt sừng keratohyalin. Những hạt này xuất hiện chứng tỏ quá trình sừng hoá bắt đầu. Bề dầy của lớp hạt dao động phụ thuộc vào mức độ sừng hoá. Lớp hạt dầy ở những nơi có lớp sừng dầy. Ở những nơi có á sừng thì thường không có lớp hạt. - Lớp sáng Lớp này chỉ có ở lòng bàn tay, bàn chân, nó nằm ở trên lớp hạt và gồm những tế bào trong, thuần nhất, không có nhân, dẹt, chúng sắp xếp thành 2 hoặc 3 hàng. Các tế bào này chứa chất eleidin, hình thành do hoá lỏng các hạt sừng trong chứa nhiều nhóm disulfit. - Lớp sừng Lớp sừng ở trên cùng, các tế bào trở nên dẹt hoàn toàn, màng bào tương dầy, nhân biến mất. Trong bào tương chỉ còn toàn những sợi sừng. Mỗi tế bào biến thành một lá sừng mỏng, chúng chồng chất lên nhau, những tế bào ở mặt trên cùng luôn luôn bị bong rơi ra. 5 - Sắc tố của thượng bì Sắc tố ở da thuộc nhóm hắc tố, có tác dụng bảo vệ cơ thể tránh tác hại của tia cực tím. Sắc tố ở da do tế bào sắc tố tổng hợp. Cứ khoảng 10- 15 tế bào đáy lại có một tế bào sắc tố. - Tế bào Langerhans Là một loại tế bào riêng biệt, nằm ở lớp gai. Cho tới nay phần lớn các tác giả cho rằng tế bào này là tiền đồn của hệ thống miễn dịch tế bào của cơ thể. b. Trung bì Về cấu trúc trung bì gồm 3 thành phần: + Những sợi chống đỡ có sợi tạo keo, sợi chun, sợi lưới. + Chất cơ bản là một màng nhầy gồm trytophan, tyrosin,... nó bị phá huỷ bởi tryosin. + Tế bào gồm tế bào xơ hình thoi hoặc hình amíp, có tác dụng làm da lên sẹo. Tổ chức bào hình thoi hoặc hình sao, nó có thể biến thành đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể. Tương bào tham gia quá trình chuyển hoá heparin, histamin. + Ngoài các thành phần trên ở trung bcòn có những động mạch, tĩnh mạch, bạch mạch và hệ thống thần kinh của da. c. Hạ bì Nằm giữa trung bì và cân hoặc màng xương, hạ bì là tổ chức đệm biệt hoá thành tổ chức mỡ, có nhiều ô ngăn cách bởi những vách nối liền với trung bì, trong mỗi ô có mạch máu, thần kinh, tế bào mỡ, tế bào tròn, tế bào sáng. d. Phần phụ của da. Gồm có thần kinh, tuyến mồ hôi, tuyến bã, nang lông và móng 6 - Thần kinh da được chia làm 2 loại: có vỏ bọc myelin (thần kinh não tuỷ) và thần kinh không có vỏ myelin (thần kinh giao cảm). Có mạch máu, thần kinh, tế bào mỡ, tế bào tròn, tế bào sáng. - Tuyến mồ hồi gồm có 3 phần: - Cầu bài tiết hình tròn khu trú ở trung bì sâu hoặc hạ bì, có 2 lớp tế bào giữa là những tế bào bài tiết, chung quanh có lớp tế bào dẹt bao bọc. - Ống dẫn đoạn qua trung bì có cấu trúc như phần cầu nhưng ít bài tiết. - Ống dẫn đoạn qua thượng bì có đoạn xoắn ốc, càng ra ngoài càng xoắn nhiều, gồm một lớp tế bào có nhiễm hạt sừng. - Tuyến bã: Nằm cạnh bao lông và thông với nang lông bằng ống tiết. Mỗi tuyến bã có nhiều thuỳ, mỗi thuỳ gồm nhiều lớp tế bào: ngoài cùng là những tế bào trẻ giống tế bào lớp cơ bản rồi đến lớp tế bào to chứa những hạt mỡ. Trong cùng có những lớp tế bào chứa đầy mỡ làm căng vỡ tế bào, rồi chảy ra ngoài thành chất bã (sebum). Ống tiết được cấu tạo bởi tế bào sừng. - Nang lông là phần lõm sâu xuống của thượng bì chứa sợi lông và tiếp cận với tuyến bã. Nang lông ở rải rác khắp da trừ lòng bàn tay và lòng bàn chân. Mỗi nang lông có 3 phần: miệng nang lông thông với mặt da, cổ nang- phần này bé lại và bao lông là phần dài nhất ăn sâu xuống hạ bì. Móng: Móng là một tấm sừng mỏng nằm gọn trong một rãnh ở mặt lưng của đầu ngón. Móng có một bờ tự do, ba bờ còn lại được các nếp da phủ lên gọi là bờ sau và hai bờ bên. Phần móng ở bờ sau có hình vát gọi là rễ móng. 7 1.1.2. Cấu tạo tuyến vú Vú có hình giọt nước, mô vú từ xương đòn trải xuống tới một vài xương sườn cuối và từ xương ức ở giữa ngực đến phía sau của nách. Hầu hết mô tuyến vú đều ở phía trước của nách và phía trên của vú; mô mỡ chủ yếu ở phần giữa và dưới của vú. Xương sườn nằm ở phía sau vú [4]. Vú là cơ quan dùng để nuôi con, cấu tạo bởi những khối tuyến ngoại tiết nằm ở ngay dưới da và đẩy lồi da lên. Những khối ngoại tiết ấy gọi là tuyến vú, có nguồn gốc là ngoại bì da. Da phủ ngoài tuyến vú có một vùng tròn, gọi là quầng vú, có màu thẫm hơn vùng xung quanh. Chính giữa quầng vú có một khối nhô lên gọi là núm vú. Ở xung quanh quầng vú, da vú có nhiều tuyến mồ hôi và tuyến bã. Tuyến vú gồm 15 – 20 thùy, có hình không đều, ngăn cách nhau bởi các vách liên kết đặc và tỏa ra từ núm vú theo hướng lan hoa. Mỗi thùy có ống dẫn sữa riêng với đường kính 0,4-0,7mm. Tuyến vú không có một vỏ bọc chung. Vách liên kết gian thùy được tạo ra từ mô liên kết dưới da vây quanh khối tuyến vú và tiến vào trong tuyến. Từ vách gian tiểu thùy, một mô liên kết thưa hơn có nhiều tế bào và ít sợi tạo keo tiếp tục tiến sâu vào trong tuyến, chia mỗi thùy thành nhiều tiểu thùy. Mỗi thùy tuyến có một ống dẫn sữa mở ra ngoài ở trên mặt da núm vú nên mỗi thùy tuyến được coi là một tuyến ngoại tiết kiểu chùm nho, thuộc loại tuyến kiểu ống-túi. Những ống dẫn sữa, đoạn gần núm vú thành ống cấu tạo bởi biểu mô lát tầng sừng hóa gồm 3-4 hàng tế bào và được bọc ngoài bởi mô liên kết xơchun. Những ống bài xuất gian tiểu thùy và trong tiểu thùy được lợp bởi biểu mô trụ đơn hay vuông đơn, lót ngoài hay không bởi một bao xơ- chun. 8 Các nang tuyến được cấu tạo chủ yếu bởi hai loại tế bào: tế bào cơ-biểu mô và tế bào chế tiết, được lót ngoài bởi màng đáy. Những tế bào cơ-biểu mô là những tế bào hình sao, có nhánh bào tương tỏa ra từ thân tế bào và liên lạc với các nhánh bào tương của tế bào lân cận, tạo thành lưới bọc ngoài các tế bào chế tiết. Những tế bào chế tiết, có thể là tế bào dẹt khi lòng nang tuyến đầy sản phẩm chế tiết, hoặc là các tế bào hình trụ cao khi lòng nang hẹp và trống rỗng. Nhân nằm ở giữa tế bào. Trong bào tương lưới nội bào có hạt, không hạt, ti thể, bộ golgi phát triển mạnh. Đó là những tế bào chế tiết đang ở thời kỳ có hoạt động tổng hợp và tích lũy các sản phẩm rất tích cực. Biểu mô tuyến của tuyến vú là nơi thường có những biến đổi bệnh lý. Các u nang tuyến vú thường gặp ở phụ nữ 30-50 tuổi. Tuyến vú cũng là nơi thường phát sinh ung thư nhất là ở phụ nữ. 9 Hình 1.1. Giải phẫu tuyến vú (Theo Atlas giải phẫu người-Frank H. Netter-1997) [5]. 10 1.2.Lịch sử bệnh Paget Bệnh Paget được James Paget đầu tiên mô tả vào năm 1874. Ông đã báo cáo một bệnh chàm mãn tính trên da của núm vú và quầng vú ở 15 phụ nữ, với ung thư biểu mô tuyến liên quan của tuyến vú phía dưới [1]. Năm 1881, Thin minh họa mô tả mô học đầu tiên của bệnh Paget [6]. Bệnh Paget ngoài vú lần đầu tiên được công nhận và báo cáo như một thực thể lâm sàng khác của Radcliffe Crocker vào năm 1889. Ông đã báo cáo các tổn thương trên bìu và dương vật với các đặc điểm mô học tương tự như mô tả bởi Paget. Crocker tin rằng khối u được phát từ tuyến mồ hôi, tuyến bã hoặc các nang tóc. Dubreuilh mô tả trường hợp đầu tiên của bệnh Paget ngoài vú ở âm hộ năm 1901 [7]. Bệnh Paget vú và ngoài vú có cùng hình thái học và mô bệnh học nhưng khác nhau về vị trí giải phẫu. Sau này có nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh. 1.3. Dịch tễ học 1.3.1. Tỉ lệ mắc bệnh Paget Trên thế giới tổng tần số chính xác của bệnh Paget ở vú không rõ ràng. Có khoảng 1 -4 % trường hợp ung thư biểu mô vú của nữ có liên quan đến bệnh Paget của núm vú và quầng vú [8],[9],[10],[11],[12],[13], một số tài liệu dịch tễ học cho thấy tỷ lệ mắc bệnh Paget vú đang giảm dần theo thời gian. Trong một báo cáo của 1.738 trường hợp Paget vú theo cơ sở dữ liệu SEER tỷ lệ bệnh Paget giảm 45% giữa năm 1998 và 2002, trong khi tỷ lệ chung của ung thư vú tăng lên trong thời gian đó [14]. Ở Mỹ tỷ lệ mắc bệnh năm 2002 là 0,64/100.000 phụ nữ [15]. Gần 100% các trường hợp bệnh Paget vú có liên quan đến một ung thư biểu mô cơ bản, hoặc tại chỗ (10%) hoặc xâm nhập ung thư (90%) [6]. 11 Bệnh Paget ngoài vú là một khối u hiếm gặp mặc dù nó xảy ra phổ biến nhất trong khu vực bộ phận sinh dục nhưng cũng phát sinh trong bất kỳ vùng da hoặc niêm mạc của cơ thể. Ví dụ, vùng hậu môn, vùng nách. Bệnh thường xuyên phát sinh nhất là ở phụ nữ sau mãn kinh và trên âm hộ, chiếm 65% các trường hợp Paget ngoài vú, sau đó đến vùng quanh hậu môn [7],[16],[17],[18],[19],[20] và bệnh Paget ngoài vú ở vùng quanh hậu môn có tỉ lệ cân bằng giữa nam và nữ. Mặc dù vậy, bệnh Paget ngoài vú bao gồm 2% hoặc ít hơn u âm hộ nguyên phát và ở các vị trí khác thậm chí còn hiếm hơn [7]. 1.3.2. Tuổi  Bệnh Paget vú: o Nữ giới tuổi khoảng 24 – 84, tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 55 (có tài liệu là 57), độ tuổi trung bình là 53 – 59, thường gặp ở độ tuổi 50 – 60 [6],[21],[22],[23]. o Nam giới thường là 48 – 80 tuổi, thường ở độ tuổi 50 – 60 [6].  Bệnh Paget ngoài vú xuất hiện ở độ tuổi 50 – 60 (có tài liệu 60-80) [7],[18]. 1.3.3. Giới tính, chủng tộc Bệnh Paget vú hầu như gặp ở phụ nữ, Paget vú nam là cực kỳ hiếm [6],[21],[22],[23],[24], ước tính của ung thư biểu mô vú nam giới là chỉ có 1% tỷ lệ ở phụ nữ. Không có sự khác nhau về chủng tộc ở bệnh Paget vú. Bệnh Paget ngoài vú xảy ra ở phụ nữ nhiều hơn nam giới và thường được báo cáo ở những bệnh nhân da trắng, nhưng nó có thể xảy ra ở các chủng tộc khác [25],[26]. 12 1.4. Sinh lý bệnh và nguyên nhân gây bệnh Paget 1.4.1. Bệnh Paget vú Sinh lý bệnh học của bệnh Paget vú và nguồn gốc tế bào Paget được chấp nhận rộng rãi rằng bệnh Paget vú luôn gắn liền với một ung thư biểu mô cơ bản của vú. Muir đã chứng minh sự mở rộng trong biểu bì của tế bào biểu mô ống ác tính thông qua các ống dẫn sữa và các ống nhỏ vào lớp biểu bì (hướng biểu bì) [27]. Các tế bào biểu mô ác tính (Paget) xâm nhập và sinh sôi nảy nở trong lớp biểu bì, làm da núm vú và quầng vú dày lên.Các tế bào biểu mô u này có nguồn gốc từ biểu mô ống dẫn sữa của mô vú. Các tế bào Paget có đặc điểm đặc trưng của các tế bào tuyến. Các tế bào Paget và các tế bào ung thư tuyến vú bên dưới đã được chứng minh là dương tính với gen sinh ung Her2/neu, cho thấy sự thay đổi di truyền phổ biến cho cả biểu bì và tế bào u vú. Các tế bào Paget có thể xuất phát từ tế bào biểu bì Toker (tế bào sáng của biểu mô núm vú) [28]. Tế bào Toker đã được tìm thấy trong khoảng 10% núm vú bình thường và hiếm khi ở núm vú dư trên đường giữa và các khu vực có tuyến rụng đầu [29]. Các tế bào Paget là tế bào biểu mô ác tính xuất phát từ ung thư tuyến ống nằm bên dưới của vú xâm nhập vào da vùng núm vú và quầng vú. Tế bào Toker là lành tính và đôi khi có thể phát triển dẫn đến một tình trạng gọi là nốt sần tế bào sáng. Trong nhiều trường hợp (82 – 92% trong một số nguyên cứu) các tế bào khối u đã lan rộng đến da núm vú và quầng vú từ ung thư vú xâm nhập cơ bản hoặc ung thư biểu mô tuyến tại chỗ. Trường hợp hiếm xuất hiện có nguồn gốc trong lớp biểu bì núm vú. 13 1.4.2. Bệnh Paget ngoài vú Nguyên nhân của bệnh Paget ngoài vú là không rõ. Tuy nhiên, một số trường hợp làm đại diện cho một phần mở rộng trực tiếp của ung thư biểu mô. Bệnh Paget ngoài vú phát sinh như là một ung thư tuyến da nguyên phát trong hầu hết các trường hợp. Lớp thượng bì trở lên thâm nhập vào tế bào ung thư cho thấy sự khác biệt tế bào tuyến khối u có thể bắt nguồn từ ống dẫn sữa, tuyến bán hủy hoặc từ các tế bào gốc sừng hóa. Nhiều trường hợp bệnh Paget ngoài vú có nội dung để chứng minh bệnh ung thư có liên quan da, được cho là chẩn đoán sai dựa trên những điều sau đây: Các tế bào Paget từ lớp biểu bì có thể xâm nhập và xâm chiếm ống tuyến mồ hôi và biểu mô nang lông. Trường hợp này đã không phân biệt với ung thư biểu mô tuyến của tuyến mồ hôi; hoặc có thể bệnh Paget phát sinh chủ yếu trong lớp biểu bì với thời gian từ ung thư tại chỗ phát triển thành ung thư tuyến xâm lấn sau đó di căn đến hạch bạch huyết và các vị trí xa. Do đó, ung thư xâm lấn của các tế bào biểu bì Paget có thể chẩn đoán nhầm là ung thư tuyến phần phụ. Khoảng 25% các trường hợp Paget ngoài vú (từ 9 đến 32%) liên quan với một khối u tại chỗ hoặc khối u xâm lấn. Trong đó, khối u liên quan đến Paget ngoài vú nhất là một ung thư biểu mô tuyến của da như tuyến bã, tuyến mồ hôi phần phụ. Khối u này có thể đại diện cho sự xâm nhập sâu vào phần phụ của các tế bào Paget. Các khối u ác tính ngoài ung thư phần phụ, liên quan đến Paget ngoài vú còn có ung thư biểu mô các tuyến như tuyến Bartholin, niệu đạo, bàng quang, âm đạo, cổ tử cung, nội mạc tử cung và tuyến tiền liệt [7]. Các vị trí giải phẫu của Bệnh Paget ngoài vú đóng vai trò quan trọng trong dự đoán nguy cơ ung thư liên quan. Ví dụ, bệnh sinh dục có liên quan đến ung 14 thư biểu mô trong khoảng 4 – 7% số bệnh nhân. Bệnh quanh hậu môn có liên quan đến ung thư đại trực tràng tiềm ẩn 25 – 35% trường hợp [25]. Trường hợp hiếm hoi của Paget ngoài vú liên quan đến các khối u phát sinh ở cơ quan xa mà không cần kết nối trực tiếp đến biểu bì ảnh hưởng trực tiếp được báo cáo. Roy và cộng sự đã báo cáo bệnh Paget trong một nang biểu bì sau trực tràng [30]. 1.5. Chẩn đoán – Điều trị – Tiên lượng 1.5.1. Chẩn đoán - Lâm sàng Sự khởi đầu của bệnh thường âm thầm. Ngứa là triệu chứng thường gặp và xuất hiện trước các dấu hiệu lân sàng vùng tổn thương [16],[31]. Các tổn thương như đau có thể xuất hiện duy nhất hoặc kết hợp với hồng ban, mảng sẩn, sau đó loét, có vảy. Giai đoạn muộn các khối u có thể thấy rõ. Hầu hết bệnh nhân Paget có biểu hiện lâm sàng chiếm 60%, tuy nhiên một số trường hợp không có biểu hiện lâm sàng mà chỉ được phát hiện bằng mô bệnh học khi xem xét trên bệnh phẩm mổ. Vì vậy, tổn thương da của bệnh Paget có dạng chàm mạn tính bao gồm: + Sần da cam ngày càng lan rộng; + Ngứa; + Cảm giác nóng rát; + Loét hoặc sói mòn bề mặt da; + Da có vảy; 15 + Dày cứng da, có thể chảy máu; + Trầy da do ngứa gãi; + Tái phát của các túi nhỏ trong tổn thương da; + Kích thước tổn thương dao động từ 3mm đến 15cm đường kính, trung bình là 2,8 cm đường kính. Ngoài ra ở bệnh Paget vú còn có thể thấy: thay đổi núm vú như núm vú tụt, chảy dịch; chảy máu núm vú; sờ thấy khối u vú; hạch ở nách. Khi trên lâm sàng sờ thấy u, trên 90% bệnh nhân này có biểu hiện là ung thư biểu mô ống xâm nhập và 45 đến 66% có di căn hạch nách. Đối với những bệnh nhân không thấy u trên lâm sàng, ung thư biểu mô ống xâm nhập chiếm dưới 40% và 5-13% các trường hợp này có di căn hạch nách. Hiện nay, có ba mô hình lâm sàng của bệnh Paget vú đã được mô tả: thay đổi vùng núm vú- quầng vú với khối u vú; thay đổi núm vú-quầng vú không có khối u vú và cận lâm sàng bệnh Paget tìm thấy trên mẫu giải phẫu bệnh của khối u vú. Xấp xỉ nửa các trường hợp thuộc loại thứ nhất và phần lớn bệnh nhân trong đó có ung thư vú tại chỗ hoặc xâm nhập. Di căn hạch được tìm thấy trong 60% các trường hợp. Khi bệnh nhân không có khối u vú, liên quan bệnh Paget thường đi cùng với ung thư vú tại chỗ. Khối u thường ở vùng trung tâm nhưng cũng có thể tìm thấy ở vùng rìa trong 41% trường hợp với nhiều vùng hoặc nhiều trung tâm, phù hợp với khả năng của tế bào ung thư vượt qua ống dẫn sữa. Đồng thời bệnh Paget với ung thư vú cũng đã được báo cáo [32]. Một vài trường hợp bệnh Paget có thể gặp khó khăn trong chẩn đoán, đặc biệt là vùng tái phát sau điều trị, phẫu thuật vú hoặc tạo hình núm vú, liệu pháp tia xạ. Tuy nhiên, những thay đổi núm vú mới sau liệu pháp điều trị bảo tồn nên nhắc nhở đến cần phải sinh thiết chẩn đoán. 16 - Chụp vú (Mammography) Tháng 10 năm 1895, Roentgen W.K, khám phá ra tia X và ứng dụng vào trong lĩnh vực y học. Chụp X quang tuyến vú có thể được tiến hành theo phương pháp kinh điển hay số hóa. Chụp X quang tuyến vú kinh điển bao gồm có máy chụp X quang tia mềm dưới 35 kilovon, thông thường mỗi bệnh nhân được chụp X quang cả hai bên vú để so sánh và mỗi bên được thực hiện hai phim ở hai tư thế khác nhau. + Tư thế đầu - chân + Tư thế chếch - trong ngoài 45o So với các phương pháp chẩn đoán khác, X quang tuyến vú tỏ ra có những ưu điểm trong sàng lọc ung thư vú. Chụp vú (Mamography) giúp chẩn đoán dựa vào tổn thương u ranh giới không rõ, tổn thương hình sao, lõm da, lắng đọng canxi...giúp chẩn đoán sớm với dấu hiệu vi vôi hóa. Chụp ống tuyến vú khi chảy dịch núm vú. Giá trị của chụp vú trong sàng lọc Qua các thử nghiệm lâm sàng cho thấy sàng lọc đã làm giảm tỷ lệ chết do ung thư vú 20-30%. Vai trò của sàng lọc ở độ tuổi 50 đã được khẳng định. Cần phân biệt rõ sàng lọc khác với chẩn đoán: - Sàng lọc phát hiện sớm: là quá trình dò tìm các tổn thương bất thường của tuyến vú có thể là ung thư. - Chẩn đoán: là để khẳng định tổn thương có phải là ung thư hay không. Chụp vú vẫn là phương pháp hiệu quả nhất trong sàng lọc. Chụp vú có vai trò giúp phát hiện sớm các tổn thương còn tiềm ẩn, chụp vú kết hợp với thăm khám lâm sàng, xét nghiệm tế bào để chẩn đoán xác định và đưa ra phác đồ điều trị phù hợp với từng bệnh nhân. 17 Trong bệnh Paget vú chụp vú có thể thấy các dấu hiệu bao gồm: + Vôi rất nhỏ dưới quầng vú; + Biến dạng cấu trúc; + Dày lên của núm vú và quầng vú (phản ánh phù); + Thay đổi núm vú (ở số ít bệnh nhân); Khoảng 50 – 70% bệnh nhân sinh thiết đã kiểm chứng bệnh Paget vú được phát hiện trên chụp vú [6]. Tuy nhiên chụp vú có thể bịnh thường trong 22-71% bệnh nhân và đòi hỏi kỹ năng đánh giá bệnh của người thực hiện [32]. - Siêu âm. Siêu âm không tìm thấy đặc điểm của bệnh Paget nhưng có thể tìm thấy các dấu hiệu bất thường của ống dẫn sữa, nốt can xi và khối u gần quầng vú hoặc dát mỏng, dày lên của núm vú. Siêu âm có thể giúp hướng dẫn sinh thiết trong vùng sau quầng vú. - Chụp cộng hưởng từ (MRI). Chụp cộng hưởng từ có ảnh hưởng tới đánh giá ung thư của vùng núm vú và quầng vú, cung cấp thông tin then chốt cho đánh giá lâm sàng bệnh Paget với các biểu hiện như chụp vú và siêu âm, cũng như đánh giá phạm vi của bệnh để chọn lựa liệu pháp điều trị cho bệnh nhân. Vì vậy, chụp cộng hưởng từ có thể phát hiện bệnh Paget vú và do đó, tạo điều kiện thuận lợi cho kế hoạch điều trị cho bệnh nhân bị bệnh Paget [33]. Các đặc điểm tìm thấy bao gồm hình ảnh không đối xứng, dày lên, ăn mòn, co rút của vùng núm vúquầng vú mà sự không đối xứng là kiểu hình nổi bật. Chụp cộng hưởng từ có thể tìm thấy đặc điểm của ung thư tại chỗ hoặc nhiều khối u ở vú. 18 Chụp cộng hưởng từ cũng cho phép đánh giá tính không đối xứng của hạch nách, bao gồm nâng cao nghi ngờ vùng nách. Sự biểu hiện bất thường nổi bật của vùng núm vú-quầng vú trong bệnh nhân không đối xứng nên nâng cao nghi ngờ bệnh Paget và có tương quan lâm sàng. Tuy nhiên, kết quả âm tính giả trong bệnh Paget đã được báo cáo. Vì vậy, tất cả các trường hợp tìm thấy nghi ngờ lâm sàng cần phải làm sinh thiết để loại trừ chẩn đoán hình ảnh âm tính. Ngoài ra đối với bệnh Paget ngoài vú có thể kết hợp với kiểm tra trực tràng, soi đại tràng, soi bàng quang, phụ nữ cần khám phụ khoa, soi cổ tử cung, tế bào cổ tử cung, siêu âm vú; chụp PET có thể có ích trong đánh giá các hạch bạch huyết và vị trí bệnh xa [34]. - Giải phẫu bệnh. + Xét nghiệm tế bào bong. Phương pháp này được đề xuất để sàng lọc chẩn đoán nhanh, không tổn thương và tin cậy cho bệnh Paget vú. Cạo vùng tổn thương của núm vú với một bản thủy tinh hoặc một que gỗ và nhuộm bằng Papanicolaou hoặc giemsa. Sự hiện diện của tế bào lớn với tỷ lệ nhân trên bào tương cao, đứng thành đám và không bào trong bào tương là tế bào Paget ác tính. + Sinh thiết. Sinh thiết cắt bỏ da vùng tổn thương bao gồm da và mô dưới da để kiểm tra chi tiết cung cấp một mẫu thích hợp kết hợp nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) cho chẩn đoán chính xác bệnh Paget. Từ đó các bác sỹ lâm sàng sẽ lựa chọn phương pháp điều trị tiếp theo và góp phần tiên lượng bệnh. - Chẩn đoán phân biệt. Có nhiều tổn thương trong bì cần phân biệt với tổn thương trong bệnh Paget. Một số trường hợp bị nhầm lẫn trong chẩn đoán là do mô cố định không được tốt hoặc khi sinh thiết lấy từ phần thoái hóa, khi chỉ thấy một số 19 tế bào không điển hình và khi tế bào chứa sắc tố. Về hình thái học, những tổn thương này cũng có thể gặp trong hắc tố, những biến đổi loạn sản của biểu mô vảy, một số ung thư biểu mô vảy và ung thư biểu mô tế bào đáy. Các tế bào Paget xâm nhập vào núm vú có thể thực bào melanin vì vậy giống như u hắc tố. Khả năng này cũng khó nhầm bởi vì những tổn thương loạn của da và sắc tố chiếm một tỷ lệ rất thấp ở núm vú và quầng vú. Những tổn thương này chỉ có thể có khi đã chắc chắn loại trừ bệnh Paget. Để phân biệt với một số bệnh này, người ta cần nhuộm đặc biệt. Các tế bào Paget phản ứng với nhuộm chất nhầy (PAS, mucicarmin) chiếm khoảng 60% các trường hợp. Một số các trường hợp các tế bào Paget không bắt màu với chất nhầy, nhuộm HMMD sẽ giúp nhiều trong chẩn đoán phân biệt. Khi nhuộm HMMD với estrogen, khi các tế bào Paget dương tính sẽ loại trừ u hắc tố. Các tế bào Paget chỉ dương tính với S-100 18% trong khi đó ung thư hắc tố dương tính 100%. Các tế bào Paget phản ứng với CEA, với các cytokeratin trọng lượng phân tử thấp như cytokeratin-7, âm tính với S-100 và HMB-45, cũng phản ứng với kháng nguyên màng biểu mô. Các tế bào trong u hắc tố không phản ứng với cytokeratin. 1.5.2. Điều trị a. Bệnh Paget vú - Phẫu thuật Cắt bỏ vú tổn thương và lấy hạch bạch huyết rộng rãi là phương pháp điểu trị thích hợp cho bệnh nhân bị Paget vú sờ thấy khối u và các ung thư vú xâm lấn. Với các trường hợp có ung thư được thấy trong vú thì điều trị theo phác đồ điều trị ung thư vú. Phẫu thuật bảo tồn kết hợp cắt bỏ vùng núm vú tổn thương và xạ trị với bệnh nhân không sờ thấy khối u. - Hóa trị: Dùng phác đồ điều trị ung thư vú khi có khối u. 20 b. Bệnh Paget ngoài vú Kiểm soát diện cắt phẫu thuật tất cả các lớp biểu bì liên quan là điều trị hiệu quả nhất. Da phải được kiểm tra xét nghiệm sinh thiết trước khi phẫu thuật có thể hỗ trợ cho một cắt bỏ chính xác hơn. Phẫu thuật vi phẫu Mohs cắt bỏ khối u chính với một biên độ nhỏ hơn của da bình thường loại bỏ cho tỷ lệ tái phát thấp hơn [35]. Hóa chất được coi là một điều trị có thể, đặc biệt là khi phẫu thuật là một thách thức hoặc chống chỉ định. Hiệu quả của Imiquimod 5% đã được dùng để cải thiện tình trạng trong bệnh Paget ngoài da vùng sinh dục mà tránh khuyết tật thẩm mỹ và chức năng [36],[37]. 1.5.3. Tiên lượng - Bệnh Paget vú tiên lượng liên quan đến giai đoạn bệnh, sự hiện diện hay vắng mặt của một khối u vú, có di hạch nách hay không. Bệnh nhân liên quan đến khối u vú có tỷ lệ sống sót là 38 – 40% sau 5 năm, là 22 – 33% sau 10 năm. Tỷ lệ sống sót của bệnh nhân bị bệnh Paget vú mà không có khối u vú sờ thấy (trước phẫu thuật) dao động từ 92 – 94% ở 5 năm và 82 – 91% ở 10 năm. Tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân ung thư vú có bệnh Paget vú và ung thư nguyên phát là 61,3%, tỷ lệ sống là 33% tại 10 năm. Tuy nhiên không có bệnh nhân tái phát tại theo dõi trung bình là 36 tháng [6]. - Bệnh Paget ngoài vú tiên lượng phụ thuộc vào chẩn đoán sớm và điều trị ngoại khoa chính xác. Hồi phục hoàn toàn có thể ở bệnh nhân tổn thương chỉ ở biểu bì và diện cắt âm tính sau khi phẫu thuật vi phẫu. Một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tử vong 18% cho bệnh nhân không có ung thư cơ bản và 46% cho những bệnh nhân có ung thư cơ bản [25].