Tài liệu Nghiên cứu giá trị chẩn đoán xơ hóa gan bằng phối hợp kỹ thuật arfi với apri ở các bệnh nhân viêm gan mạn [tt]

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN THỊ KHÁNH TƯỜNG NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN XƠ HÓA GAN BẰNG PHỐI HỢP KỸ THUẬT ARFI VỚI APRI Ở CÁC BỆNH NHÂN VIÊM GAN MẠN Chuyên ngành : NỘI TIÊU HÓA Mã số: 62.72.01.43 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ-2015 Công trình được hoàn thành tại: ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người hướng dẫn khoa học: GS TS HOÀNG TRỌNG THẢNG Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Đại học Huế Vào lúc:...........giờ...........ngày...........tháng...........năm 2015 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia; - Trung tâm học liệu - Đại học Huế - Thư viện Trường Đại học Y Dược Huế ĐẶT VẤN ĐỀ Tần suất viêm gan mạn trên thế giới ngày càng tăng không chỉ ở Châu Âu mà cả ở Châu Á do tần suất bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) ngày càng gia tăng. Xơ hóa gan là hậu quả của tổn thương gan mạn tính, biểu hiện bởi sự tích tụ cơ chất gian bào do sự mất cân bằng giữa sản xuất, lắng đọng và phá hủy. Xơ hóa gan sẽ diễn tiến đến xơ gan và ung thư gan. Đánh giá mức độ xơ hóa gan rất cần thiết trong chỉ định điều trị, theo dõi và tiên lượng viêm gan mạn, góp phần quan trọng nhằm giảm tỷ lệ tiến triển đến xơ gan và ung thư gan. Sinh thiết gan vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá xơ hóa gan, tuy nhiên, sinh thiết gan là phương pháp xâm nhập, có thể có biến chứng và một số hạn chế. Do đó, các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm nhập trên thế giới ngày càng phát triển nhằm hạn chế sinh thiết gan. Các phương pháp này bao gồm các chỉ điểm sinh học và các phương pháp chẩn đoán hình ảnh. Trong các chỉ điểm sinh học, chỉ số tỷ số AST trên tiểu cầu (The Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio Index: APRI) là chỉ điểm đơn giản, có sẵn, giá thành thấp nhưng chính xác.Trong các phương pháp đo độ đàn hồi, kỹ thuật ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse Imaging) là một kỹ thuật mới, đánh giá độ cứng gan một cách nhanh chóng và có giá trị tương đương với kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng qua (transient elastography: TE). APRI, kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng qua và kỹ thuật ARFI có lẽ là những phương pháp không xâm nhập, nhanh chóng, đơn giản, giúp đánh giá xơ hóa gan phù hợp với nước ta hiện nay. Các nghiên cứu về kỹ thuật ARFI và APRI trên thế giới khá nhiều, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào phối hợp 2 phương pháp này trong đánh giá xơ hóa gan. Tại Việt Nam, có vài nghiên cứu về 2 phương pháp này có đối chiếu với sinh thiết gan với cỡ mẫu khá nhỏ, nhưng chưa có một nghiên cứu nào về phối hợp 2 phương pháp này, vì vậy chúng tôi tuến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu giá trị chẩn đoán xơ hóa gan bằng phối hợp kỹ thuật ARFI với APRI ở các bệnh nhân viêm gan mạn”, với 2 mục tiêu sau: 1. Khảo sát vận tốc sóng biến dạng đo bằng kỹ thuật ARFI và APRI ở bệnh nhân viêm gan mạn và mối tương quan với giai đoạn xơ hóa gan theo phân loại giải phẫu bệnh Metavir. Xác định giá trị ngưỡng, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương, giá trị dự đoán âm và độ chính xác của APRI, kỹ thuật ARFI và sự phối hợp 2 phương pháp này trong chẩn đoán xơ hóa gan ở các bệnh nhân viêm gan mạn. - Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của nghiên cứu + Ý nghĩa khoa học Nghiên cứu này giúp xác định giá trị ngưỡng, độ nhạy, độ chuyên, giá trị dự đoán dương (PPV), giá trị dự đoán âm (NPV) và độ chính xác của kỹ thuật ARFI, APRI và sự phối hợp của 2 phương pháp này trong chẩn đoán các mức độ xơ hoá gan ở các bệnh nhân viêm gan mạn. Nghiên cứu còn làm rõ mối tuong quan giữa vận tốc song biến dạng đo bằng kỹ thuật ARFI và APRI với giai đoạn xơ hoá gan ở bệnh nhân viêm gan mạn và bước đầu cung cấp giá trị ngưỡng của vận tốc song biến dạng cho các giai đoạn xơ hoá gan của người Việt Nam có đối chiếu với giải phẫu bệnh. + Ý nghĩa thực tiễn Kết hợp ARFI với APRI giúp xác định xác định bệnh nhân có hay không có xơ hoá đáng kể hay nặng tốt hơn trong thực hành lâm sang. + Đóng góp mới của nghiên cứu Đây là luận án đầu tiên trên thế giới cũng như ở Việt Nam nghiên cứu về sự phối hợp kỹ thuật ARFI và APRI trong chẩn đoán mức độ xơ hoá gan ở bệnh nhân viêm gan mạn. Luận án cho chúng ta tầm nhìn toàn diện về vai trò của kỹ thuật ARFI, APRI và sự phối hợp của chúng để đánh giá xơ hoágan ở bệnh nhân viêm gan mạn. - Cấu trúc luận án Luận án gồm 111 trang: 4 trang đặt vấn đề, 34 trang tổng quan tài liệu, 23 trang đối tượng và phương pháp nghiên cứu, 23 trang kết quả, 34 trang bàn luận, 2 trang kết luận và 1 trang kiến nghị. 2. Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU Viêm gan mạn đang là vấn đề sức khoẻ chính tại nhiều quốc gia vì tần suất ngày càng tăng và nguy cơ diễn tiến đến xơ gan và ung thư gan nếu không điều trị. Nguyên nhân thường gặp nhất của viêm gan mạn là virus viêm gan B (HBV), viêm gan C (HCV), bệnh gan rượu và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (non alcoholic steatohepatitis: NASH) 1.1. XƠ HÓA GAN Xơ hóa là hậu quả của tổn thương mạn tính ở gan. Xơ hoá gan tiến triển là đặc tính của viêm gan mạn, dẫn đến xơ gan và các biến chứng. Vì vậy, đánh giá xơ hoá rất quan trọng trong điều trị bệnh nhân viêm gan mạn. Giai đoạn xơ hoá gan không những có ý nghĩa tiên lượng, giúp xác định thời điểm tối ưu để điều trị, sàng lọc và tầm soát các biến chứng (ung thư gan, dãn tĩnh mạch thực quản) ở bệnh nhân xơ hoá nặng và xơ gan, mà còn giúp dự đoán và theo dõi đáp ứng điều trị. Có nhiều hệ thống phân loại giải phẫu bệnh (GPB) được sử dụng như Metavir, Knodell IV, Ishak, Scheuer… Thang điểm Metavir được sử dụng nhiều nhất gồm 5 giai đoạn XHG: F0 (không xơ hoá), F1 (xơ hoá khoảng cửa không tạo vách), F2 (xơ hoá khoảng cửa với vài vách), F3 (xơ hoá khoảng cửa với nhiều vách nhưng không xơ gan), F4 (xơ gan)…. Dựa vào các giai đoạn, XHG được chia làm 3 mức độ là xơ hóa nhẹ (F0, F1); xơ hóa đáng kể (≥ F2); xơ hóa nặng (≥ F3) và xơ gan (XG) (F4). 1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 1.2.1. APRI Công thức tính chỉ số APRI như sau: [( AST / ULN AST ) x 100] / tiểu cầu (109/ L) ULN (upper limit of normal): giới hạn bình thường trên Nghiên cứu phân tích tổng hợp (2011) cho thấy APRI có độ chính xác vừa phải. Mặc dù, APRI có độ chính xác thấp hơn so với Fibrotest, Fibrometer, Fibroscore đối với xơ hóa đáng kể và XG, nhưng APRI là một công cụ phổ biến, và hữu ích ở các nước có hạn chế về chăm sóc sức khoẻ. Hiện chưa có nghiên cứu nào trong nước về giá trị của chỉ số APRI có đối chiếu với sinh thiết gan được xem là tiêu chuẩn vàng trong đánh giá xơ hoá gan (XHG). 1.2.2. Kỹ thuật ARFI ARFI là kỹ thuật siêu âm đàn hồi mới, được tích hợp vào máy siêu âm (SA) dòng Acuson S2000TM và có mặt đầu tiên vào 2008. Tại Việt Nam, kỹ thuật này có tại bệnh viện (BV) Nhật Tân vào 2010, Trung tâm Y khoa Medic ở TP. HCM, và ở Huế vào 2011 và BV Đại học Y Dược TP. HCM vào 2012. 1.2.2.1. Nguyên lý hoạt động Được tích hợp vào hệ thống SA, ARFI được thực hiện cùng lúc với SA thường quy. Vùng khảo sát được chọn bằng hình ảnh SA B mode. Kỹ thuật ARFI hoạt động theo nguyên lý ghi hình bằng xung lực xạ âm, kích thích cơ học mô bằng xung đẩy trong thời gian ngắn khoảng 0,3 giây trong vùng khảo sát (region of interest: ROI) với một tần số truyền 2,67 MHz. Khi xung qua ROI gây ra sự dịch chuyển mô, mô dời chỗ và trở lại vị trí cũ nên sóng biến dạng thẳng góc xung đẩy. Sự dịch chuyển của mô được đo bằng chùm siêu âm (SA) quy ước theo dõi. SWV càng nhanh thì mô khảo sát càng cứng. 1.2.2.2. Giá trị trong đánh giá XHG Nghiên cứu phân tích tổng hợp của Nierhoff J (2013) cho thấy AUROC là 0,84 đối với ≥ F2; 0,89 cho ≥ F3 và XG là 0,91. Nghiên cứu phân tích tổng hợp của Bota (2013) cho kết quả: độ nhạy, độ đặc hiệu và AUROC của kỹ thuật ARFI và TE đối với ≥ F2 và XG tương tự nhau. Trong nước chỉ có nghiên cứu của Nguyễn Phước Bảo Quân (2012) trên 241 người khỏe mạnh và 160 bệnh nhân bị bệnh gan mạn, trong đó chỉ sinh thiết gan 23 BN. Kết quả cho thấy SWV tăng ở nhóm bệnh gan mạn và có tương quan giữa SWV và giai đoạn XHG với R2=0,5. 1.2.2.3. Ưu điểm và hạn chế Ưu điểm - ARFI là một phương pháp đánh giá XHG dễ dàng, đơn giản, không đau, kết quả có sau vài phút. - Thực hiện được trên BN có báng bụng, khoảng gian sườn hẹp và BMI cao mà kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng (Transient Elastography: TE) qua không thực hiện được. - Vùng khảo sát có thể thấy được do đó tránh được các mạch máu và chọn được độ sâu để đo. - Phần mềm ARFI được cài đặt vào máy SA thông thường, do đó vừa khảo sát hình ảnh của gan vừa đánh giá độ cứng của gan cùng lúc. Hạn chế - Vùng khảo sát nhỏ (0,5cm x 1cm), đã được xác định trước nên không thể thay đổi kích thước vùng khảo sát; - Kỹ thuật chưa được đánh giá rộng rãi như TE (FibroScan). 1.2.2. Phối hợp các phương pháp Phối hợp chỉ số APRI với kỹ thuật TE trong nghiên cứu của Huwart L và cs (2008) có độ chính xác cao hơn so với TE và chỉ số APRI. AUROC của chỉ số APRI, kỹ thuật TE và phối hợp 2 phương pháp lần lượt là 0,709, 0,837, 0,834 đối với ≥F2, lần lượt là 0,816, 0,906, 0,944 đối với ≥F3 và 0,820, 0,930, 0,944 với F4. Nghiên cứu của Crisan D (2012) cho thấy phối hợp APRI hay FIB-4 với TE tăng độ đặc hiệu lên 100% và PPV lên 100% đối với ≥ F2. Theo nghiên cứu của Sporea I (2011), phối hợp TE với ARFI làm tăng độ đặc hiệu với PPV là 96,8% và NPV là 94,4% đối với ≥ F2. Hiện chúng tôi chưa tìm thấy có nghiên cứu nào trên thế giới phối hợp kỹ thuật ARFI với chỉ số APRI trong đánh giá XHG. Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị viêm gan mạn do HBV, HCV, rượu và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) đến khám tại BV Nhân Dân 115 TP.HCM Thời gian lấy mẫu: từ 1/12/2012 đến 15/1/2015. 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh BN được chẩn đoán VGM dựa vào GPB do các nguyên nhân sau: HBV, HCV, rượu và NASH. - - Chẩn đoán viêm gan mạn: thâm nhiễm tế bào viêm mạn như bạch cầu đơn nhân với chủ yếu là lympho bào ở khoảng cửa trên kết quả GPB. Chẩn đoán nguyên nhân + NASH khi thỏa các tiêu chuẩn: (1) GPB: nhiễm mỡ (> 5%), thâm nhiễm tế bào viêm, tế bào gan thoái hóa nước (ballooning), có hay không có XHG, (2) Uống rượu hay uống < 20g/ngày, (3) Loại trừ gan nhiễm mỡ do nguyên nhân khác; + Rượu: thỏa các tiêu chuẩn sau: (1) Uống rượu nhiều: >30g/ngày, (2) GGT và AST tăng với GGT > AST > ALT, (3) GPB: nhiễm mỡ, tế bào gan thoái hóa nước, thâm nhiễm tế bào viêm, có hay không có XHG. + HBV: HBsAg (+) >6 tháng và HBV DNA >2.000 IU/ml. + HCV: anti HCV (+) và HCV RNA (+). 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ - BN không đồng ý tham gia nghiên cứu; - Đợt cấp của VGM: khi ALT tăng trên 10 lần giới hạn bình thường trên (upper limit of normal: ULN); - Có nguyên nhân khác gây VGM; - Có bệnh lý gây giảm tiểu cầu ngoài gan, sung huyết gan do bệnh tim hay phổi; - Mẫu sinh thiết không đạt chuẩn: < 6 khoảng cửa và chiều dài < 10 mm; - Đo ARFI không giá trị: tỷ lệ thành công < 60% hay IQR > 30%. 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.2. Tính cỡ mẫu Công thức tính cỡ mẫu cho loại nghiên cứu về độ đặc hiệu của một nghiệm pháp chẩn đoán như sau: FP: dương giả, TN: âm thật. Nếu a = 0,1; Z a = 1,65, pdis = tỷ lệ của VGM trong cộng đồng. Theo trung tâm kiểm soát và dự phòng bệnh tật Hoa Kỳ (CDC) (2012): pdis của người Châu Á ≥18 tuổi là 1,6%. Độ đặc hiệu của phối hợp kỹ thuật ARFI và APRI đối với ≥F2, ≥F3 hy vọng khoảng 90%. Sai số của độ đặc hiệu dao động 5%  w = 0,05  n = 99,6  chọn mẫu ít nhất là 100 BN. 2.2.3. Các bước tiến hành 2.2.3.1. Chọn bệnh: Tất cả các BN từ 18 tuổi khám tại BV Nhân Dân 115 thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh và tiêu chuẩn loại trừ 2.2.3.2. Đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng Tuổi, giới, BMI, bệnh sử, tiền sử uống rượu, triệu chứng cơ năng và thực thể đều được ghi nhận. Xét nghiệm máu bao gồm công thức máu toàn bộ, các xét nghiệm sinh hoá gan mật, INR, glusose đói, bilan mỡ. AST/ALT và công thức máu toàn bộ được làm cùng 1 thời điểm trong vòng 1 tuần trước sinh thiết. Sinh thiết được thực hiện ở thuỳ phải của gan với kỹ thuật sinh thiết qua da dưới hướng dẫn trực tiếp SA. Chúng tôi sử dụng súng sinh thiết Bard Magnum của Mỹ với kỹ thuật TruCut, kim sinh thiết tự động14G. Hầu hết sinh thiết gan được thực hiện cùng phân thuỳ với vùng khảo sát của ARFI. Mẫu mô gan được nhuộm hematoxylin- eosin, PAS và Mansion trichrome. Phân tích GPB do 2 BS có kinh nghiệm. Tiêu chuẩn mẫu sinh thiết đạt chuẩn: khoảng cửa ≥ 6 và chiều dài từ 1cm trở lên. Khoảng thời gian giữa thực hiện kỹ thuật ARFI và sinh thiết gan tối đa là 2 tuần. Hai nhà GPB và người làm kỹ thuật ARFI không biết các thông tin về lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân. Hình 2.4: Súng sinh thiết Bard Magnum Tất cả bệnh nhân được đo độ đàn hồi của gan bằng kỹ thuật ARFI tại Trung tâm Y khoa Medic TP.HCM với máy SA Siemens ACUSON S2000 có cài đặt tính năng ARFI. Đo độ đàn hồi ở thuỳ phải,phân thuỳ VII-VIII, 1-2 cm dưới bao gan. Mỗi bệnh nhân được đo 10 lần, tính giá trị trung bình, đơn vị là kilipascals (kPa). Sinh thiết gan và xét nghiệm máu thực hiện tại BV Nhân Dân 115, kỹ thuật ARFI thực hiện tại trung tâm Y khoa Medic thành phố HCM. 2.2.4. Phân tích thống kê Xử lý thống kê bằng phần mềm STATA 12.0. Đánh giá mối tương quan giữa các giai đoạn XHG và SWV/APRI bằng hệ số tương quan Spearman. Đường cong ROC được sử dụng để xác định giá trị chẩn đoán xơ hoá đáng kể (≥F2), xơ hoá nặng (≥F3) và xơ gan (F4). Giá trị ngưỡng tối ưu được chọn để cho tổng độ nhạy và độ chuyên lớn nhất. Giá trị p<0.05 được xem là có ý nghĩa thống kê. 2.2.5. Đạo đức trong nghiên cứu Đề cương nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng Khoa học và Hội đồng Đạo đức của Bệnh viện Nhân Dân 115 phê duyệt. Bệnh nhân và/hoặc gia đình được giải thích đầy đủ và đồng ý tham gia nghiên cứu, cam kết hợp tác trong quá trình nghiên cứu. Bệnh nhân có quyền rút ra khỏi nghiên cứu trong bất kỳ trường hợp nào. Chương 3. KẾT QUẢ Trong thời gian từ 12/2012 đến 1/2015, chúng tôi có 119 trường hợp hội đủ tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ được đưa vào nghiên cứu. 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN 3.1.1. Tuổi: TB±ĐLC: 47,24 ±13,38; (22- 80) 3.1.2. Giới tính: Có 41 nữ, 78 nam( 65,6%). 3.1.3. Sinh thiết gan - Số khoảng cửa: TB±ĐLC: 7,11 ± 2,05 (6-16) - Giai đoạn XHG Bảng 3.7: Giai đoạn XHG theo Metavir Giai đoạn xơ hóa F0 F1 F2 F3 F4 Tổng cộng n 9 57 23 19 11 119 Tỷ lệ % 7,56 47,9 19,33 15,97 9,24 100 F1 chiếm tỷ lệ cao nhất 47,9% và F4 chiếm tỷ lệ thấp nhất 9,24%. - Biến chứng: Đau tại vị trí sinh thiết là biến chứng duy nhất chiếm 21,9 %. 3.1.6. Nguyên nhân Có 3 nhóm nguyên nhân là NASH (56 ca), và rượu (22 ca) và virút (41 ca: HBV là 21 và HCV là 20). Biểu đồ 3.7: Nguyên nhân gây VGM NASH chiếm tỷ lệ cao nhất (47,1%), kế tiếp là do HBV và HCV (33,4%). VGM do rượu chiếm tỷ lệ thấp nhất (18,5%). 3.2. KHẢO SÁT VẬN TỐC SÓNG BIẾN DẠNG ĐO BẰNG KỸ THUẬT ARFI, APRI VÀ MỐI TƯƠNG QUAN VỚI GIAI ĐOẠN XƠ HÓA GAN THEO HỆ THỐNG METAVIR 3.2.1. Vận tốc sóng biến dạng Đo SWV thành công ở 100% BN. TB của SWV: 1,41 ±0,54 m/s. Bảng 3.11: Vận tốc sóng biến dạng của các giai đoạn xơ hoá gan SWV F0 F1 F2 F3 F4 TB 1,10 1,15 1,38 1,74 2,29 ĐLC 0,09 0,24 0,42 0,47 0,58 Trung bình SWV giữa các giai đoạn XHG khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0.001). Hệ số tương quan Spearman rho giữa SWV với giai đoạn XHG là 0,69, p<0,0001: có tương quan thuận, giữa SWV với XHG. Bảng 3.12: Tương quan giữa một số đặc điểm với SWV Đặc điểm Tuổi Giới BMI ALT AST Tiểu cầu Mức độ nhiễm mỡ Độ hoạt động SWV Spearman rho hay r 0,39 0,08 -0,21 -0,17 0,28 -0,27 -0,09 0,33 p <0,0001 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 >0,05 <0,0001 Tuổi, AST, độ hoạt động tương quan thuận; tiểu cầu, BMI tương quan nghịch với SWV. 3.2.2. APRI APRI TB±SD: 0,59±0,51, (0,11- 3,23) APRI F0 F1 F2 F3 F4 TB 0,37 0,43 0,61 0,78 1,19 ĐLC 0,11 0,28 0,40 0,77 0,74 Hệ số tương quan r giữa APRI với SWV: 0,41, p <0,0001. Spearman rho giữa APRI với giai đoạn XHG: 0,35, p<0,001. Bảng 3.14: APRI của các giai đoạn xơ hoá gan Trung bình APRI giữa các giai đoạn XHG khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,001). 3.3. GIÁ TRỊ NGƯỠNG, ĐỘ NHẠY, ĐỘ ĐẶC HIỆU, CÁC GIÁ TRỊ DỰ ĐOÁN VÀ ĐỘ CHÍNH XÁC CỦA APRI, KỸ THUẬT ARFI VÀ SỰ PHỐI HỢP 2 PHƯƠNG PHÁP 3.3.1. APRI 3.3.1.1. Độ chính xác Bảng 3.17: Độ chính xác của APRI Mức độ xơ hóa Xơ hóa đáng kể (≥ F2) Xơ hóa nặng (≥ F3) AUROC 0,70 0,70 ĐLC 0,05 0,06 KTC 95% 0,56-0,79 0,58-0,81 APRI có AUROC khá tốt trong chẩn đoán ≥ F2 3.3.1.2. Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV Bảng 3.18: Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV của chỉ số APRI Mức độ xơ hóa Xơ hóa đáng kể (≥ F2) Xơ hóa nặng (≥ F3) Giá trị ngưỡng 0,569 0,5 1,163 1,0 Độ nhạy (%) 50,9 50,9 40,0 40,0 Độ đặc hiệu (%) 83,3 75,8 96,6 80,6 PPV (%) 71,1 62,8 80,0 68,7 NPV (%) 67,9 65,8 82,7 81,4 AUROC 0,7 0,67 0,7 0,68 APRI có độ đặc hiệu cao đối với ≥ F2, có độ đặc hiệu rất cao và NPV cao đối với ≥ F3. Với giá trị bằng 0,5 đối với ≥ F2 và 1,0 đối với ≥ F3, APRI có độ nhạy và NPV không khác biệt so với 2 giá trị ngưỡng tối ưu, nhưng AUROC, độ đặc hiệu và PPV thấp hơn. 3.3.2. Kỹ thuật ARFI 3.3.2.1. Độ chính xác Bảng 3.20: Độ chính xác của kỹ thuật ARFI Mức độ xơ hóa Có xơ hóa (≥ F1) Xơ hóa đáng kể (≥ F2) Xơ hóa nặng (≥ F3) XG (F4) AUROC 0,74 0,86 0,93 0,96 ĐLC 0,06 0,04 0,02 0,02 KTC 95% 0,62-0,85 0,79-0,94 0,89-0,98 0,92-0,99 ARFI có độ chính xác tốt trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể, rất tốt trong chẩn đoán xơ hóa nặng và XG. 3.3.2.2. Giá trị ngưỡng, độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV và NPV Bảng 3.21: Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV của ARFI Giá trị Độ nhạy Độ đặc PPV Mức độ xơ hóa ngưỡng (m/s) (%) hiệu (%) (%) Có xơ hóa (≥ F1) 1,18 58,2 88,9 98,5 Xơ hóa đáng kể (≥ F2) 1,29 79,3 89,4 85,7 Xơ hóa nặng (≥ F3) 1,36 96,7 86,5 70,7 XG (F4) 1,77 100 89,8 50,0 Kỹ thuật ARFI có độ nhạy cao, độ đặc hiệu cao trong cả 3 mức độ XHG. NPV cao trong xơ hóa đáng kể và rất cao trong xơ hóa nặng và XG. 3.3.3. Phối hợp kỹ thuật ARFI và APRI NPV (%) 14,8 84,3 98,7 100,0 3.3.3.1. Độ chính xác Bảng 3.22: Độ chính xác của phối hợp 2 phương pháp Mức độ xơ hóa Xơ hóa đáng kể (≥ F2) Xơ hóa nặng (≥ F3) AUROC 0,73 0,7 ĐLC 0,03 0,05 KTC 95% 0,66-0,79 0,6-0,78 Phối hợp 2 phương pháp có độ chính xác khá tốt trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể và nặng. 3.3.3.2. Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV Bảng 3.23: Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV của phối hợp 2 phương Mức độ xơ hóa Xơ hóa đáng kể (≥ F2) Xơ hóa nặng (≥ F3) Độ nhạy (%) 45,3 40,0 pháp Độ đặc hiệu (%) 100,0 98,9 PPV (%) 100,0 92,3 NPV (%) 69,5 83,0 Độ đặc hiệu và PPV đều rất cao (≥ 90%) đối với xơ hóa đáng kể và nặng. NPV cao đối với xơ hóa nặng. 3.3.3.3. APRI, ARFI và phối hợp 2 phương pháp - Độ chính xác Bảng 3.24: Độ chính xác của APRI, kỹ thuật ARFI và phối hợp 2 phương pháp AUROC Mức độ xơ hóa p ARFI APRI ARFI+APRI Xơ hóa đáng kể (F≥2) 0,86 0,70 0,73 <0,005 Xơ hóa nặng (F≥3) 0,93 0,70 0,70 <0,005 Phối hợp 2 phương pháp không làm tăng AUROC so với các phương pháp đơn độc trong chẩn đoán xơ hoá đáng kể và nặng. - Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV và NPV Bảng 3.25: Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV và NPV của APRI, kỹ thuật ARFI và phối hợp 2 phương pháp ARFI APRI Phối hợp Mức độ xơ hóa Độ nhạy Đáng kể Nặng Đáng kể Nặng Đáng kể Nặng 79,3 96,7 50,9 40,0 45,3 40,0 Độ đặc hiệu 89,7 86,5 83,3 96,6 100,0 98,9 PPV NPV 85,7 70,7 71,1 80,0 100,0 92,3 84,3 98,7 67,9 82,7 69,5 83,0 Phối hợp 2 phương pháp làm tăng độ đặc hiệu và PPV so với kỹ thuật ARFI và APRI trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể và xơ hóa nặng. Chương 4. BÀN LUẬN 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN 4.1.1. Tuổi Quá trình tích tụ cơ chất gian bào gây XHG rất chậm, ước tính khoảng 20-30 năm để tiến triển đến XG. Do đó mặc dù VGM có thể xảy ra ở bất kỳ lứa tuổi nào, nhưng thường gặp ở lứa tuổi trung niên. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi TB là 47,24 tương tự với các nghiên cứu Cassinito C (2014) và Chung JH (2013) và nghiên cứu trong nước như của Ngô Thị Thanh Quýt (2010) và Lâm Hoàng Cát Tiên (2015). 4.1.2. Giới tính Trong nghiên cứu này nam chiếm tỷ lệ cao hơn nữ tương tự như một số nghiên cứu nước ngoài Cassinito C (2014) và Chung JH (2013) và nghiên cứu trong nước như của Ngô Thị Thanh Quýt (2010) và Lâm Hoàng Cát Tiên (2015). 4.1.3. Sinh thiết gan - Số khoảng cửa Số khoảng cửa TB trong nghiên cứu là 7,11, với số khoảng cửa ít nhất là 6, nhiều nhất là 16, đủ tiêu chuẩn để phân tích GPB. Chúng tôi thực hiện sinh thiết 127 BN, có 8 BN có khoảng cửa < 6 và chiều dài mẫu mô < 1cm được loại ra khỏi nghiên cứu. Tỷ lệ sinh thiết thành công là 93,7% tương tự Lê Thị Thanh Quýt (95,9%), Lâm Hoàng Cát Tiên (92,3%). Tuy nhiên, theo nghiên cứu các tác giả này, mẫu mô không đạt chuẩn chỉ khi số khoảng cửa < 3. - Giai đoạn XHG Điểm khác biệt chính giữa nghiên cứu của chúng tôi với một số nghiên cứu khác như Cassinito C (2014) và Chung JH (2013) là tỷ lệ XG (F4) trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn. NAFLD/NASH mới phát triển ở Châu Á trong 2 thập niên gần đây, do đó tỷ lệ BN XG do NASH rất ít, chính vì thế chúng tôi chỉ có 1 BN NASH bị XG. Đa số BN của chúng tôi bị NASH (47,1%) trong khi đa số BN trong các nghiên cứu kể trên đa số là do HBV, HCV, do đó ảnh hưởng đến tỷ lệ XG trong nghiên cứu của chúng tôi - Biến chứng Đau là biến chứng duy nhất, chiếm tỷ lệ 24,1%, tương tự nghiên cứu của Lâm Hoàng Cát Tiên và Ngô Thị Thanh Quýt. 4.1.4. Nguyên nhân Tỷ lệ NASH trong nghiên cứu chúng tôi cao hơn với các nghiên cứu khác Cassinito C (2014), Chung JH (2013), and Crespo G (2012)... Viêm gan do vi-rút chiếm tỷ lệ cao nhất trong hầu hết các nghiên cứu, trong khi NASH chiếm tỷ lệ cao nhất trong nghiên cứu của chúng tôi. Chúng tôi chỉ chọn những BN có chỉ định sinh thiết gan vào nghiên cứu, do vậy số BN VGM do vi-rút trong nghiên cứu này chỉ 33,6%. 4.2. KHẢO SÁT VẬN TỐC SÓNG BIẾN DẠNG ĐO BẰNG KỸ THUẬT ARFI, APRI VÀ MỐI TƯƠNG QUAN VỚI GIAI ĐOẠN XƠ HÓA GAN THEO HỆ THỐNG METAVIR 4.2.1. Vận tốc sóng biến dạng Trong hơn 10 năm qua, các phương pháp không xâm nhập dựa vào SA như TE, ARFI... để đánh giá XHG đã phát triển. Điểm thuận lợi của kỹ thuật ARFI là bệnh nhân dễ chấp nhận, có kết quả nhanh chóng trong vài phút và phần mềm ARFI được tích hợp vào máy SA có sẵn nên giá thành thấp. Trong nghiên cứu của chúng tôi, 100% BN đo thành công ARFI tương tự như đa số các nghiên cứu trên thế giới: Ebinuma H, Crespo G, Cassinotto C... Trong khi đó, tỷ lệ thực hiện Fibroscan thất bại trong nghiên cứu của Crespo G là 11%, của Ebinuma H là 3,1% và của Cassinotto C là 2,6%. Với tỷ lệ thành công gần như tuyệt đối, kỹ thuật ghi hình ARFI cho thấy có khả năng ứng dụng cao trong thực hành lâm sàng. Mặc dù, giai đoạn XHG là yếu tố quan trọng nhất quyết định SWV, một số yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến SWV. Kết quả của chúng tôi tương tự Rifai K, Lupsor M và Takahashi H: độ hoạt động có tương quan thuận với SWV. Điều này cho thấy độ hoạt động có ảnh hưởng đến độ cứng của gan đo bằng kỹ thuật ARFI cũng như TE,. Ngoài ra, theo nghiên cứu của Takahashi H: nồng độ AST và ALT cũng tương quan thuận với SWV, trong khi kết quả của chúng tôi chỉ tìm thấy tương quan giữa AST với SWV. Một số ý kiến cho rằng mỡ tích tụ trong gan có thể làm cho gan mềm hơn do đó ảnh hưởng đến SWV. Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi cũng như Rifai K, Lupsor M cho thấy mức độ nhiễm mỡ không tương quan với SWV. Vì vậy, ARFI có vẻ cho kết quả chính xác hơn Fibroscan ở BN có gan nhiễm mỡ. Hầu hết các nghiên cứu kể trên đều cho thấy SWV có tương quan nghịch với tiểu cầu và tương quan thuận chặt chẽ với giai đoạn XHG tương tự như nghiên cứu của chúng tôi. Như vậy, SWV tăng tương ứng với mức độ tăng của giai đoạn XHG, do đó kỹ thuật ARFI đánh giá XHG trong VGM là một phương tiện đáng tin cậy. 4.2.2. APRI Theo tác giả Yilmaz Y khi nghiên cứu hồi cứu trên 3 nhóm: VGM do HBV, do HCV và NAFLD cho kết quả như sau TB của APRI cho cả 3 nhóm lần lượt là 0,46; 0,49 và 0,43, thấp hơn TB của APRI trong nghiên cứu của chúng tôi (0,59). Ngoài ra, chúng tôi tìm thấy có tương quan thuận giữa chỉ số APRI với SWV (r = 0,41) tương tự nghiên cứu của Lê Trung Thi (r = 0,589) và tương quan thuận của chỉ số APRI với giai đoạn XHG (Spearman rho = 0,35) tương tự nghiên cứu của Li SM (2014) (Spearman rho = 0,478). 4.3.GIÁ TRỊ NGƯỠNG, ĐỘ NHẠY, ĐỘ ĐẶC HIỆU, CÁC GIÁ TRỊ DỰ ĐOÁN VÀ ĐỘ CHÍNH XÁC CỦA APRI, KỸ THUẬT ARFI VÀ SỰ PHỐI HỢP 2 PHƯƠNG PHÁP 4.3.1. APRI 4.3.1.1. Độ chính xác Các nghiên cứu phân tích tổng hợp của Lin ZH, Chou R cũng như các nghiên cứu trong 2014 như Cassinotto C, Li SM, Yamada R, …cho thấy APRI có độ chính xác khá tốt trong xơ hóa đáng kể, khá tốt cho đến tốt trong xơ hóa nặng và XG. Khi so sánh với nghiên cứu của Cassinotto C (2014), có dân số nghiên cứu giống chúng tôi (các BN bị VGM do nhiều nguyên nhân), AUROC trong đánh giá xơ hóa đáng kể và nặng khá tốt, tương tự nghiên cứu của chúng tôi. 4.3.1.2. Giá trị điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV và NPV Bảng 3.18 cho giá trị điểm cắt tối ưu là 0.569 đối với xơ hoá đáng kể và 1.163 đối với xơ hoá nặng. Tại các điểm cắt này, độ chuyên đều cao ( 83,3% đối với xơ hoá đáng kể và 96,6% đối với xơ hoá nặng). NPV cũng cao (82,7%) đối với xơ hoá nặng tương tự nghiên cứu của Lieber CS (2006), Wang H (2013) và Xu Xy (2014). Đối với xơ hoá nặng, độ chuyên của APRI trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn các nghiên cứu kể trên. Các nghiên cứu khác nhau đều có giá trị ngưỡng khác nhau đối với các mức độ XHG, nhưng hầu hết gần với 0,5 đối với xơ hóa đáng kể và 1,0 đối với xơ hóa nặng. Khi chúng tôi sử dụng giá trị ngưỡng 0,5 cho xơ hóa đáng kể và 1,0 cho xơ hóa nặng: AUROC, độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV và NPV thay đổi không nhiều. Như vậy để tiện sử dụng trong thực hành lâm sàng, chúng ta nên sử dụng giá trị ngưỡng của APRI trong đánh giá xơ hóa đáng kể là 0,5 và nặng là 1,0 phù hợp với kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả trên thế giới. 4.3.2. Kỹ thuật ARFI 4.3.2.1. Độ chính xác Các nghiên cứu phân tích tổng hợp về giá trị của kỹ thuật ARFI như Friedrich-Rush M (2012), Nierhoff (2013) và các nghiên cứu trong 2 năm nay như Goertz RS (2013), Cassinotto C (2014),...cho kết quả khá tương tự nhau. AUROC đối với xơ hóa đáng kể và xơ hóa nặng của 2 nghiên cứu phân tích tổng hợp, không khác biệt nhiều 0,84