Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị u nguyên bào gan ở trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ THỊ THÙY DUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG VÀ NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO GAN Ở TRẺ EM LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2014 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài này là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, hình ảnh trong đề tài này là hoàn toàn trung thực khách quan và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Công trình này là do bản thân tôi thực hiện và hoàn thành. Nếu có sai sót tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. Tác giả BS. Lê Thị Thùy Dung LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành được đề tài này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Phùng Tuyết Lan - người đã trực tiếp hướng dẫn, truyền đạt những kiến thức, kinh nghiệm quý báu trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học, các thầy cô giáo Bộ môn Nhi, các cán bộ thư viện trường Đại học Y Hà Nội đã trang bị kiến thức, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập tại trường và thực hiện luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn tập thể lãnh đạo và cán bộ Khoa Ung bướu – Bệnh viện Nhi Trung ương nơi tôi tiến hành nghiên cứu đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành việc thu thập số liệu phục vụ cho Tôi xin trân trọng cám ơn Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa chẩn đoán hình ảnh, phòng lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Nhi Trung ương tạo điều kiện thuân lợi và giúp tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn. Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố mẹ, bạn bè thân thiết và đặc biệt là người chồng thân yêu của tôi đã luôn động viên, khích lệ tạo mọi điều kiện giúp tôi trong suốt quá trình học và trong cuộc sống. Hà Nội, tháng 12 năm 2014 Lê Thị Thùy Dung DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AFP Alpha - fetoprotein BN Bệnh nhân BWS Beckwith – Weidemann Syndrome/ Hội chứng Beckwith – Weidemann CARBO Carboplatin CDDP Cisplatin CI Confidental interval / Khoảng tin cậy DOXO Doxorubicin EFS Event-free survival / Sống không bệnh HB Hepatoblastoma/ U nguyên bào gan HCC Hepatocellular carcinoma/ Ung thư biểu mô tế bào gan HR High risk/ Nguy cơ cao OS Overall survival/ Sống toàn bộ FAP Familial adenomatous poliposis/ Bệnh đa polyp tuyến có tính chất gia đình PRETEXT Pretreatment tumor extension/ Đánh giá mở rộng khối u trước điều trị PD Progressive disease/ Bệnh tiến triển PR Partial respond/ Đáp ứng một phần SIOPEL Société Internationale d'Oncologie Pédiatrique – Epithelial Liver Tumor Study Group/ Tổ chức ung thư gan trẻ em Bắc Âu SEER The Surveillance, Epidemiology, and End Results/Tổ chức Theo dõi, Thống kê và Kết quả cuối (một chương trình của Viện Ung thư quốc gia - Mỹ) SD Stable disease/ Bệnh không thay đổi SR Standard Risk/ Nguy cơ thường MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ............................................................................. 3 1. DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN ..................................................... 3 1.1. Dịch tễ học .............................................................................................. 3 2. BỆNH HỌC U NGUYÊN BÀO GAN ...................................................... 7 2.1. Sinh lý bệnh ............................................................................................ 7 2.2. Mô bệnh học............................................................................................ 8 3. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG ........................................ 10 3.1. Đặc điểm lâm sàng ................................................................................ 10 3.2. Cận lâm sàng ......................................................................................... 11 4. CHẨN ĐOÁN VÀ PHÂN LOẠI U NGUYÊN BÀO GAN ................... 14 4.1. Sinh thiết chẩn đoán .............................................................................. 14 4.2. Phân loại theo hệ thống PRETEXT ...................................................... 15 4.3. Phân loại nhóm nguy cơ........................................................................ 18 4.4. Phân loại theo giai đoạn ........................................................................ 18 5. ĐIỀU TRỊ ................................................................................................. 19 5.1. Nguyên tắc điều trị ................................................................................ 19 5.2. Phẫu thuật .............................................................................................. 19 5.3. Điều trị hóa chất .................................................................................... 20 5.4. Xạ trị...................................................................................................... 23 5.5. Ghép gan ............................................................................................... 23 5.6. Các phương pháp điều trị khác ............................................................. 24 6. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG ................................................................ 24 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 26 1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................. 26 1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .............................................................................. 26 1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................ 26 2. PHƯƠNG PHÁP VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ................................ 27 2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................... 27 2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu .................................................................... 27 2.3. Nghiên cứu dịch tễ, lâm sàng ................................................................ 27 2.4. Nghiên cứu cận lâm sàng ...................................................................... 28 2.5. Nghiên cứu điều trị ............................................................................... 31 3. CÔNG CỤ THU THẬP SỐ LIỆU ........................................................... 36 3.1. Thu thập thông tin ................................................................................. 36 3.2. Công cụ: ................................................................................................ 36 3.3. Sai số và cách khống chế sai số ............................................................ 37 4. PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU ........................................................ 38 5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU ..................................................... 38 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 39 1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC, LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG ...... 39 1.1. Dịch tễ học ............................................................................................ 39 1.2. Đặc điểm lâm sàng ................................................................................ 41 1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ......................................................................... 43 1.4. Phân loại ................................................................................................ 50 2. NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ......................................................... 52 2.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 46 bệnh nhân điều trị ........... 52 2.2. Tóm tắt quá trình điều trị ...................... Error! Bookmark not defined. 2.3. Đáp ứng với hóa chất tấn công ............................................................. 53 2.4. Phẫu thuật muộn sau hóa chất tấn công ................................................ 54 2.5. Phẫu thuật muộn sau hóa chất bổ sung ................................................. 55 2.6. Tác dụng phụ trong điều trị................................................................... 55 2.7. Kết quả điều trị chung tính đến 11/2014............................................... 56 2.8. Đường cong OS và EFS ........................................................................ 57 2.9. Độc tính kéo dài của hóa chất ............................................................... 62 2.10. Tỷ lệ tử vong ....................................................................................... 63 CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN............................................................................ 64 1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG .............................................. 64 1.1. Dịch tễ học ............................................................................................ 64 1.2. Đặc điểm lâm sàng ................................................................................ 66 1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ......................................................................... 69 1.4. Phân loại ................................................................................................ 75 2. NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ......................................................... 77 2.1. Đánh giá đáp ứng với hóa chất tấn công............................................... 78 2.2. Đánh giá về tỷ lệ phẫu thuật ngay và phẫu thuật muộn sau hóa chất tấn công .............................................................................................................. 79 2.3. Đánh giá về tỷ lệ phẫu thuật và mép cắt sau hóa chất bổ sung ............ 80 2.4. Kết quả điều trị...................................................................................... 81 2.5. Độc tính của hóa chất ............................................................................ 85 2.6. Tái phát và tử vong ............................................................................... 87 KẾT LUẬN ..................................................................................................... 86 KIẾN NGHỊ ...................................................................................................88 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 89 PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Nồng độ AFP trong máu theo tuổi ................................................ 13 Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo vùng địa dư.............................................. 40 Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo dân tộc ..................................................... 41 Bảng 3.3: Sự phân bố của trẻ theo đặc điểm khi đẻ ........................................ 41 Bảng 3.4:Triệu chứng lâm sàng của khối u ................................................... 42 Bảng 3.5: Ttriệu chứng lâm sàng không đặc hiệu........................................... 43 Bảng 3.6: Đặc điểm chẩn đoán hình ảnh của u nguyên bào gan .................... 43 Bảng 3.7: Đặc điểm thiếu máu của bệnh nhân................................................ 47 Bảng 3.8: Đặc điểm tiểu cầu của bệnh nhân ................................................... 47 Bảng 3.9: Kết quả thăm dò chức năng và hủy hoại tế bào gan ....................... 48 Bảng 3.10: Phân nhóm theo chỉ số AFP ......................................................... 49 Bảng 3.11: Phân loại bệnh nhân theo nhóm PRETEXT ................................. 50 Bảng 3.12: Phân loại bệnh nhân theo các thể mô bệnh học............................ 50 Bảng 3.13: Phân bố bệnh nhân theo nhóm nguy cơ........................................ 52 Bảng 3.14: Đặc điểm chung của 46 bệnh nhân điều trị theo SIOPEL III....... 52 Bảng 3.15: Đánh giá đáp ứng với hóa chất tấn công ...................................... 53 Bảng 3.16: Kết quả phẫu thuật muộn sau hóa chất tấn công .......................... 54 Bảng 3.17: Kết quả phẫu thuật sau hóa chất bổ sung ..................................... 55 Bảng 3.18: Tác dụng phụ trong điều trị .......................................................... 56 Bảng 3.19: Kết quả theo dõi chung của 46 bệnh nhân.................................... 56 Bảng 3.20: Tỷ lệ tái phát ................................................................................. 61 Bảng 4.1: Bảng so sánh tỷ lệ phân bố bệnh nhân theo PRETEXT ................. 75 DANH MỤC HÌNH Hình 1.2: Sơ đồ phân loại u nguyên bào gan theo Hệ thống PRETEXT........ 16 Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu điều trị ................ Error! Bookmark not defined. Hình 3.1: Hình ảnh CT của bệnh nhân u nguyên bào gan .............................. 46 Hình 3.2: Hình ảnh mô bệnh học u nguyên bào gan ....................................... 51 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo các nhóm tuổi ..................... 39 Biểu đồ 3.2: Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo giới tính............................... 40 Biểu đồ 3.3: Đường cong OS và EFS của 46 bệnh nhân ............................ 58 Biểu đồ 3.4: Đường cong OS và EFS 3 năm theo nhóm nguy cơ ................. 59 Biểu đồ 3.5: Đường cong EFS 3 năm theo nhóm PRETEXT ........................ 60 Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ EFS 3 năm theo nhóm mô bệnh học ................................. 61 Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ EFS (3 năm) theo kết quả phẫu thuật ............................... 62 1 ĐẶT VẤN ĐỀ U nguyên bào gan là loại u gan ác tính thường gặp nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 1% tổng số các loại ung thư ở trẻ em [1,2]. Nguyên nhân gây bệnh cho đến giờ vẫn chưa rõ, tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy u nguyên bào gan thường kết hợp với hội chứng Beckwith – Wiedemann (BWS), bệnh polip tuyến có tính chất gia đình (FAP), ở trẻ đẻ non hoặc có cân nặng thấp khi sinh [3-6]. Các hiểu biết về di truyền và sinh học phân tử ngày nay về u nguyên bào gan giúp chúng ta tìm hiểu cơ chế bệnh sinh cũng như phát triển các phương pháp điều trị mới, đặc biệt cho các bệnh nhân có tiên lượng xấu [7]. Kết quả điều trị u nguyên bào gan trong các nghiên cứu gần đây cho thấy sự cải thiện đáng kể, tỷ lệ sống tăng từ 20% đến 80%, là một trong số những lĩnh vực thành công nhất của ung thư nhi [8]. Đó là kết quả của những tiến bộ trong hóa trị liệu từ khi bắt đầu điều trị bằng Cisplatin và sự cải tiến kỹ thuật phẫu thuật cũng như điều trị hỗ trợ. Phẫu thuật cắt hết hoàn toàn u là điều kiện chính quyết định khỏi bệnh [9,10], hóa trị liệu có vai trò làm giảm kích thước khối u, làm cho khối u có thể cắt bỏ được, kiểm soát bệnh tồn dư vi thể sau phẫu thuật cũng như tiêu diệt các ổ di căn. Trong những trường hợp khối u không thể cắt được, chỉ định ghép gan được cân nhắc. Các nghiên cứu về kết quả ghép gan cho các bệnh nhân có khối u không thể cắt được cho thấy tỷ lệ sống vào khoảng 50% [11]. Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về u nguyên bào gan ở trẻ em trên thế giới nhưng tại Việt Nam còn rất ít các nghiên cứu có liên quan đến vấn đề này. Trong một nghiên cứu tại khoa Ung bướu Bệnh viện Nhi Trung ương 2002 – 2006 ghi nhận 20 bệnh nhi u nguyên bào gan cho thấy tỷ lệ sống không bệnh đạt 75% trong thời gian theo dõi 15,65 tháng [12]. Tuy nhiên cho 2 tới nay chưa có một nghiên cứu nào có tính chất toàn diện, đầy đủ về chẩn đoán lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị loại u này. Do vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị u nguyên bào gan ở trẻ em” với các mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng u nguyên bào gan tại Bệnh viện Nhi Trung ương. 2. Nhận xét kết quả điều trị u nguyên bào gan ở trẻ em theo phác đồ của SIOPEL III. Chúng tôi hy vọng kết quả của nghiên cứu này sẽ góp phần cải thiện nâng cao chất lượng chẩn đoán, điều trị bệnh nhi bị u nguyên bào gan tại Bệnh viện Nhi Trung ương nói riêng và trên toàn Việt nam nói chung. 3 CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1. DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN 1.1. Dịch tễ học U nguyên bào gan là một bệnh hiếm gặp và gặp chủ yếu ở trẻ nhỏ. Theo số liệu nghiên cứu thống kê của Chương trình ghi nhận ung thư của Tổ chức Theo dõi, Thống kê và Kết quả (SEER), tỷ lệ mắc bệnh là 0,5 – 1,5 ca/ 1 triệu trẻ, chiếm khoảng hơn 1,1% trong tổng số u ác tính ở trẻ em, chiếm 79% các trường hợp u gan ở trẻ dưới 15 tuổi và gần như 2/3 trường hợp u gan ác tính ở lứa tuổi nhỏ [1,13,14]. 1.1.1. Tỷ lệ mắc Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc bệnh ở các khu vực khác nhau trên thế giới. Tại Mỹ hàng năm có gần 100 ca u nguyên bào gan được ghi nhận [1]. Trong 21 năm từ 1975 – 1995, người ta ghi nhận được 262 trẻ dưới 15 tuổi bị u gan nguyên phát. Tần số mắc bệnh u nguyên bào gan ở trẻ em Mỹ trong năm 1975 – 1983 là 0,8/1 triệu trẻ ; trong 1990 – 1995 là 1,7/1 triệu trẻ và trong năm 2000 – 2006 là 1,6/1 triệu [13,15]. Trong năm 2000, người ta ghi nhận được 123 trẻ bị u gan ác tính, trong đó có đến 80% là u nguyên bào gan. Ở trẻ dưới 5 tuổi, u nguyên bào gan chiếm đến 91% các trường hợp bị u gan ác tính tiên phát, trong khi đó trẻ từ 15 – 19 tuổi thì 87% là ung thư tế bào biểu mô gan [16]. Tại Châu Âu, theo dữ liệu của nhóm VII thuộc Tổ chức phân loại Ung thư Nhi quốc tế (ICCC - International Classification of Childhood Cancer, 4 Group VII), trong giai đoạn 1978 – 1997 tại Châu Âu ghi nhận được 849 ca u gan ác tính ở trẻ dưới 15 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh u nguyên bào gan được tính là 1,5/1 triệu [17]. Tại Đài Loan, trong giai đoạn từ 1976 – 1985 đã ghi nhận và điều trị 10 ca u nguyên bào gan ở trẻ em[18]. Tại Việt Nam, hiện chưa có các thống kê dịch tễ học hoàn chỉnh về u nguyên bào gan ở trẻ em Việt Nam. Tính cho đến nay, các nghiên cứu về u nguyên bào gan chủ yếu tiến hành nhỏ, lẻ và là các nghiên cứu trong lĩnh vực lâm sàng. Từ năm 1973 Chu Văn Tường, Nguyễn Gia Khánh bắt đầu nghiên cứu 26 trường hợp ung thư gan nguyên phát ở trẻ em [19]. Theo tác giả Phạm Hồng Anh, tỷ lệ mắc u gan nguyên phát ở trẻ em Hà Nội từ năm 1991 – 1993 là 4,5/106 trẻ dưới 15 tuổi, chiếm 4,4% tổng số các bệnh ung thư trẻ em [20]. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ năm 1995 – 2006 theo tổng kết của Nguyễn Quang Vinh có 33 trường hợp trẻ bị u nguyên bào gan [21]. Theo Âu Dương Mỹ Phụng, tại Bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh trong 5 năm từ 2002 – 2006 có 23 ca u nguyên bào gan được ghi nhận, chủ yếu ở trẻ dưới 3 tuổi [22]. 1.1.2. Sắc tộc Trẻ da trắng có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn trẻ da đen gấp 5 lần. Nhưng trẻ da đen thường có diễn biến và tiên lượng bệnh xấu hơn. 1.1.3. Giới tính SEER báo cáo tỷ lệ mắc u nguyên bào gan theo giới tính nam/nữ là 1,2/1, nhưng tuy nhiên, theo dữ liệu mới công bố của Mỹ và châu Âu, tỷ lệ nam/nữ cao hơn, từ 1,6 đến 3,3. Ở Đài Loan tuy phân bố bệnh theo tuổi tương đối giống với số liệu của SEER nhưng tỷ lệ nam: nữ bị bệnh là 2,9:1 [1]. 5 Trong các nghiên cứu tại Việt Nam của Nguyễn Phạm Anh Hoa và Âu Dương Mỹ Phụng, tỷ lệ nam: nữ lần lượt là 1,4:1 và 1,8:1 [22, 23]. 1.1.4. Tuổi U nguyên bào gan thường gặp ở trẻ nhỏ dưới 5 tuổi (95%), độ tuổi trung bình được chẩn đoán ở trẻ em là 18 tháng. Tỷ lệ mắc cao nhất ở trẻ dưới 1 tuổi là 11,2/1 triệu trẻ và giảm dần theo tuổi, hầu hết ca bệnh gặp ở trẻ dưới 5 tuổi [1]. Tuy nhiên vẫn có một số báo cáo gặp u nguyên bào gan ở người lớn [24]. 1.2. Nguyên nhân gây bệnh và các yếu tố thuận lợi Nguyên nhân gây bệnh các loại ung thư gan nói chung và u nguyên bào gan nói riêng còn chưa được biết rõ. Tuy nhiên, người ta thường gặp u nguyên bào gan ở các bệnh lý có tính chất di truyền như đa polyp tuyến gia đình (triệu chứng điển hình là rối loạn sắc tố võng mạc, thường ở nhiều vị trí, có thể ở cả hai bên, với hàng trăm hoặc nhiều hơn các polyp của đường tiêu hóa), hội chứng Beckwithd – Wiedemann (trẻ đẻ non nhưng có cân nặng to hơn bình thường, có chiều cao và trọng lượng tăng trưởng bất thường, lưỡi to gây khó nói và khó ăn, nếp gấp dái tai, có thể có dị tật thoát vị thành bụng, dấu hiệu phì đại nửa người, có thể có u thận - u Wilms). Tuy nhiên, nguyên nhân gây bệnh có thể là cả các yếu tố môi trường và yếu tố di truyền [14]. 1.2.1. Yếu tố môi trường Các yếu tố môi trường cũng được cho là có ảnh hưởng gây tăng khả năng mắc bệnh u nguyên bào gan. Một số các nghiên cứu đã báo cáo về sự ảnh hưởng nhất định giữa trẻ bị u nguyên bào gan và các yếu tố nghề nghiệp của bố mẹ trẻ có liên quan tới yếu tố kim loại do khói hàn xì (tỷ suất chênh 8,0), các sản phẩm từ xăng dầu, sơn (tỷ suất chênh 3,7). Người ta cũng phát hiện được mối liên quan giữa việc sử dụng acetaminophen của người mẹ 6 trong thời kỳ mang thai cùng với việc tiếp xúc với các sản phẩm xăng dầu có thể có liên quan đến u nguyên bào gan ở trẻ [14]. 1.2.2. Yếu tố di truyền Tỷ lệ mắc u nguyên bào gan được báo cáo ở những bệnh nhân bị hội chứng Beckwith – Weidemann (BWS), hội chứng phì đại nửa người và đa polip tuyến có tính gia đình là cao hơn. Người ta đã xác định được nguy cơ tương đối bị u nguyên bào gan trong vòng 4 năm đầu đời ở bệnh nhân bị hội chứng BWS vào khoảng 2,280. Nguyên nhân là do những người mắc BWS có mang đột biến 11p15, làm tăng khả năng mắc các loại u thể phôi như u nguyên bào gan và u Wilms [14]. Trong bệnh đa polyp tuyến có tính chất gia đình do đột biến đầu dòng của gen APC (adenomatous polyposis coli), tăng cường tổng hợp β – catein. Nguy cơ tương đối bị mắc u nguyên bào gan trong 4 năm đầu đời là 1,220 [1, 14]. Biến đổi di truyền tại khối u Có nhiều bất thường của nhiễm sắc thể được tìm thấy trong các tế bào u nguyên bào gan trong đó hay gặp nhất là 3 nhiễm sắc thể, đôi khi có kèm theo các bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể. Trong 1 khối u có thể có nhiều dòng tế bào u khác nhau với các bất thường nhiễm sắc thể khác nhau, thường gặp nhất là 3 nhiễm sắc thể số 20, sau đó là nhiễm sắc thể số 2 và số 8. Người ta cho rằng, đó là những tế bào u ở giai đoạn sớm của quá trình phát triển u. Những thể này thường có tiên lượng không tốt [1,14]. 1.2.3. Cân nặng thấp khi đẻ Một số nghiên cứu ở Nhật Bản cho thấy tỷ lệ u nguyên bào gan cao hơn rõ rệt ở trẻ đẻ non có cân nặng thấp và rất thấp. Nguy cơ tương đối mắc u 7 nguyên bào gan ở những trẻ đẻ non có cân nặng ít hơn 1000 gam là 15,64 so với trẻ có cân nặng khi đẻ 1000 đến 1499 gam là 2,53 và trẻ có cân nặng khi đẻ từ 2000 đến 2499 gam là 1,21 [14,25,26]. Theo kết quả nghiên cứu của Julia E. Heck và cộng sự (2013) cũng cho thấy mối liên quan giữa trẻ có cân nặng thấp khi đẻ và mẹ bị tiền sản giật, trẻ sinh đôi với tần suất mắc u nguyên bào gan. Tác giả này cho rằng u nguyên bào gan có thể là hậu quả của việc điều trị sinh non [27]. Ngày nay, cùng với sự phát triển của chuyên ngành sản và hồi sức sơ sinh, có thêm nhiều trẻ nhỏ có cân nặng thấp và rất thấp được cứu sống, đây cũng có thể là một nguyên nhân làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh u nguyên bào gan. 2. BỆNH HỌC U NGUYÊN BÀO GAN 2.1. Sinh lý bệnh U nguyên bào gan phát triển từ tiền thân của các tế bào gan trưởng thành. Các tế bào ung thư có nhiều đặc điểm mô bệnh học đa dạng từ dạng tế bào nhỏ chưa biệt hóa giống như cytokeratin và vimentin (nhưng không có tính chất biệt hóa của tế bào biểu mô cũng như tế bào trung mô) cho đến dạng tế bào biểu mô của phôi (có cấu trúc tương tự tế bào biểu mô phôi thai phát triển lúc 6 – 8 tuần tuổi thai) và dạng tế bào gan của thai đã biệt hóa gần giống như tế bào gan phát triển bình thường. Khối u có thể có cấu trúc phồng giống như giả nang. Khối u có thể di căn đến phổi và cuống gan, ít gặp u xương. Tổn thương hệ thần kinh trung ương ít gặp tại thời điểm chẩn đoán và khi tái phát. Xác định thể bệnh ngay từ đầu và các thông tin sinh học phân tử về quá trình ung thư hóa và điều hòa sinh trưởng của u gan sẽ giúp cho hệ thống phân loại phù hợp với loại bệnh này [28]. 8 Những con đường tín hiệu Con đường tín hiệu Wnt/beta-catein Con đường tín hiệu Wnt có vai trò quan trọng trong quá trình phát triển sinh học và tự làm mới của tế bào. Các ligand Wnt gắn vào thụ thể vận chuyển màng Frizzled, gây ức chế quá trình phosphoryl hóa beta – catein, làm tích lũy beta - catein chưa được phosphoryl hóa trong nguyên sinh chất và chuyển vào nhân tế bào, gây ức chế nhiều gen có vai trò quan trọng trong các quá trình tế bào tự chết theo chương trình. Hậu quả là sự tăng sinh không kiểm soát của các tế bào nguyên bào gan. APC là một gen quy định đồng yếu tố có vai trò trong phân hủy beta – catein, chính vì thế đột biến gen APC (trong bệnh lý đa polyp tuyến có tính chất gia đình) cũng có thể dẫn đến tích lũy beta – catein gây phát sinh u nguyên bào gan. Con đường yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF)/con đường c-met C-met là thụ thể bề mặt tế bào của enzyme tyrosinekinase. Hoạt hóa con đường này cũng gây ức chế phân hủy beta – catein. Con đường này xảy ra độc lập với con đường tín hiệu Wnt, nhưng hậu quả đều là sự tích lũy beta – catein trong tế bào. Ngoài ra, trong u nguyên bào gan, người ta còn xác định được vai trò của những con đường tín hiệu khác như con đường tín hiệu Notch (thường liên quan nhiều đến thể thai hoàn toàn của u nguyên bào gan) và con đường tín hiệu Hedgehog [29]. 2.2. Mô bệnh học Vào năm 1967, Ishak và Glunz đã đưa ra phân loại gồm hai thể: thể biểu mô đơn thuần và thể hỗn hợp biểu mô và trung mô. Sau đó vào năm 1994 9 Stocker đề xuất 6 phân nhóm mô bệnh học u nguyên bào gan, bao gồm: thể thai đơn thuần, thể biểu mô thai và phôi, thể bè lớn, thể tế bào nhỏ không biệt hóa, thể hỗn hợp biểu mô trung mô với đặc tính u quái và thể không có đặc tính u quái. Ở trẻ em, rất cần thiết xác định mô bệnh học vì đây là một yếu tố xác định phác đồ điều trị cũng như tiên lượng [30]. 2.2.1. Thể mô bệnh học biểu mô 2.2.1.1. Týp thai – Các tế bào u gần giống như quá trình phát triển của gan ở thai, kích thước không đều và nhỏ hơn tế bào gan ở phần gan bình thường, có mức độ trung bình nhuộm axit bào tương, nhân tế bào hình tròn hoặc hình oval, có thể không đều và nhuộm kiềm. Các tế bào nhỏ, giàu glycogen, có thể có các thành phần đặc trưng khác, ví dụ như nhuộm mỡ, trong bào tương hoặc ngoài các kênh đường mật. 2.2.1.2. Týp phôi – Các tế bào u ít biệt hóa hơn, nhỏ, xếp dọc và gắn kết lỏng lẻo. Chúng được sắp xếp thành dải hoặc thành tấm, khu trú thành cấu trúc dạng nhú hoặc dạng giả hoa hồng. Không giống như thể thai, trong thể phôi không có lắng đọng hạt mỡ, sắc tố mật và glycogen. 2.2.1.3. Týp bè lớn – Thể bè lớn có tiên lượng nặng hơn, do đôi khi khó phân biệt được giữa HB và HCC. Ở thể này có các bè dày gồm từ 10 – 20 hoặc hơn nữa các tế bào dạng thai và/hoặc phôi. Các tế bào u có kích cỡ lớn hơn tế bào gan bình thường. 2.2.1.4. Týp tế bào nhỏ không biệt hóa – Trước đây là thể u nguyên bào gan bất sản. Nó chứa các tấm gắn kết lỏng lẻo, các tế bào một dòng đặc trưng bởi lượng nguyên sinh chất nghèo nàn và bắt màu nhân cao [28,31]. 2.2.2. Thể mô bệnh học hỗn hợp biểu mô và trung mô 2.2.2.1. Týp hỗn hợp không có tính chất u quái – HB đặc trưng bởi tổ hợp giữa thành phần phôi và thai và thành phần trung mô chưa trưởng thành. Các mô giống mô xương là một đặc điểm của những loại u này. 10 2.2.2.2. Týp hỗn hợp có tính chất u quái – Thành phần này tương tự như HB, hơn nữa, ngoài thành phần biểu mô và trung mô chưa trưởng thành, còn có thể có tổ hợp một loạt các mô khác nhau như mô sụn, mô xương – cơ, biểu mô ruột, da và các tế bào sản xuất melanin [28,31]. 3. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 3.1. Đặc điểm lâm sàng U nguyên bào gan thường không có biểu hiện lâm sàng đặc hiệu. Bệnh nhân thường được phát hiện một cách tình cờ do bố mẹ trẻ phát hiện được trẻ có bụng chướng hoặc sờ thấy khối cứng ở bụng và đưa trẻ đến cơ sở y tế. Gan to, khối ổ bụng là triệu chứng quan trọng và hay gặp nhất ở hầu hết các bệnh nhân mắc u nguyên bào gan. Khối u mật độ chắc, bề mặt có thể nhẵn hoặc không, sờ thấy khối cục lổn nhổn. Ở những giai đoạn muộn khối u phát hiện dễ dàng qua thăm khám, bệnh nhân thường có cảm giác đau tức, đau tăng lên khi ấn vào vùng gan. Gan to gây chèn ép, tăng áp lực ổ bụng, trẻ có biểu hiện triệu chướng bụng, đau bụng ở các mức độ khác nhau. Đôi khi, trẻ bị vàng da do khối u lớn xâm lấn hoặc chèn ép đường mật [1,14]. Toàn trạng thường ít bị ảnh hưởng, tuy nhiên khi bệnh đã tiến triển thì trẻ có thể có biểu hiện quấy khóc, chán ăn, mệt mỏi, gầy sút rõ rệt, thậm chí có thể thấy phù dinh dưỡng hoặc suy kiệt. Các dấu hiệu ít gặp hơn là các rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn. Trẻ bị u nguyên bào gan có thể bị thiếu máu, tuy nhiên mức độ thiếu máu thường nhẹ, đẳng sắc, hồng cầu bình thường, ngoài ra còn có thể có rối loạn đông máu ở mức độ nhẹ [14]. U nguyên bào gan thường di căn vào phổi. Những trường hợp di căn vào vị trí khác như não, xương là rất ít gặp. Trên lâm sàng, ít khi có biểu hiện di căn, thường chỉ phát hiện được qua các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh.