Tài liệu Nghiên cứu chuyển hóa β-naphtol

TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI 2 KHOA HÓA HỌC ---------- HOÀNG THỊ HÀ NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA β-NAPHTOL THÀNH MỘT SỐ DẪN XUẤT BENZOCUMARIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: ThS. Chu Anh Vân HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn chân thành, em xin được bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới thầy giáo ThS. Chu Anh Vân đã định hướng và hướng dẫn em tận tình trong suốt quá trình nghiên cứu để em hoàn thành được khóa luận. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong khoa Hóa học đã hết lòng giúp đỡ em trong suốt thời gian 4 năm học. Xin cảm ơn các bạn đã cùng trao đổi và động viên khuyến khích tôi trong quá trình thực hiện đề tài này. Em xin được bày tỏ lời cám ơn tới gia đình, người thân đã tạo mọi điều kiện vật chất và tinh thần để tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Trong quá trình nghiên cứu đề tài, mặc dù đã cố gắng nhưng khó tránh khỏi những thiếu sót, em rất mong nhận được ý kiến đóng góp của các thầy cô giáo để em học thêm được nhiều kinh nghiệm và bản khóa luận của em thêm hoàn thiện. Em xin chân thành cám ơn! Hà Nội, ngày 08 tháng 5 năm 2015 Sinh viên Hoàng Thị Hà DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ CÁI VIẾT TẮT 1 H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton Proton Magnetic Resonance Spectroscopy d Doublet DMSO Dimetyl sulfoxide IR Phổ hồng ngoại Infraed Spectroscopy J Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ 1H-NMR) MS Phổ khối lượng Mass Spectroscopy tonc Nhiệt độ nóng chảy t Triplet s Singlet υ Dao động hóa trị DANH MỤC HÌNH VÀ CÁC BẢNG Hình 3.1. Phổ IR của 3-axetyl-4-metylbenzocumarin .............................. 24 Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của 3-axetyl-4-metylbenzocumarin ................... 25 Hình 3.3. Phổ MS của 3-axetyl-4-metylbenzocumarin ............................ 25 Hình 3.4. Phổ hồng ngoại của A1.............................................................. 28 Hình 3.5. Phổ hồng ngoại của A2.............................................................. 28 Hình 3.6. Một đoạn phổ 1H-NMR của A2................................................. 30 Hình 3.7. Phổ khối lượng của A2 .............................................................. 32 Hình 3.8. Phổ hồng ngoại của A3 ............................................................. 35 Hình 3.9. Một đoạn phổ 1H-NMR của A3................................................. 35 Hình 3.10. Phổ khối lượng của A3 ............................................................ 36 Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các xeton ,không no thuần túy.................................................................................... 26 Bảng 3.2. Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) và phổ khối lượng của các xeton ,-không no thuần túy ............................................................ 29 Bảng 3.3. Dữ kiện về phổ 1H-NMR (, ppm. d6-DMSO,J, Hz) của các xeton ,-không no thuần túy.................................................................. 31 Bảng 3.4. Kết quả hoạt tính sinh học của một số α,β-không no ............... 36 MỤC LỤC MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN............................................................................ 2 1.1. Về các hợp chất chứa vòng cumarin ............................................................ 2 1.1.1. Giới thiệu sơ lược về cấu tạo của hợp chất cumarin ................................. 2 1.1.2. Tính chất phổ của cumarin ........................................................................ 2 1.1.3. Tính chất hóa học của cumarin ................................................................. 4 1.1.4. Các phương pháp tổng hợp vòng cumarin ................................................ 7 1.1.5. Hoạt tính sinh học của nhóm chất cumarin có trong thảo dược ............... 10 1.2. Vi sóng trong tổng hợp hữu cơ .................................................................... 11 1.2.1. Giới thiệu về vi sóng ................................................................................. 11 1.2.2. Tương tác của vi sóng với vật chất ........................................................... 11 1.2.3. Phân loại lò vi sóng ................................................................................... 12 1.2.4. Ưu, nhược điểm của vi sóng ..................................................................... 12 1.2.5. Ứng dụng của vi sóng trong tổng hợp hữu cơ........................................... 13 1.3. Mối quan hệ tham số lượng tử và hoạt tính ................................................. 14 1.3.1. Hoạt tính .................................................................................................... 14 1.3.2. Các tham số cấu trúc ................................................................................. 15 1.3.3 Mô hình Hansch trong khảo sát QSAR ...................................................... 17 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ....................................................................... 18 2.1. Xác định các hằng số vật lý.......................................................................... 18 2.2. Thăm dò hoạt tính sinh học .......................................................................... 18 2.3. Tổng hợp chất chìa khoá 3-axetyl-4-metylbenzocumarin ........................... 19 2.3.1. Tống hợp β-naphtylaxetat ......................................................................... 19 2.3.2. Tổng hợp 1-axetyl-2-hiđroxinaphtalen ..................................................... 19 2.3.3.Tổng hợp3-axetyl-4-metylbenzocumarin................................................... 20 2.4. Tổng hợp các xeton α,β-không no đi từ hợp chất 3-axetyl-4-metylbenzocumarin ........................................................................... 21 2.4.1.Tổng hợp các hợp chất (4-metylbenzocumarin-3-yl) arylvinyl xeton bằng lò vi sóng ............................................................................................................. 21 2.4.2. Tổng hợp hợp chất (4-arylvinylbenzocumarin-3-yl) arylvinyl xeton.... ... 21 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................... 22 3.1. Về tổng hợp chất đầu 3-axetyl-4-metylbenzocumarin ................................. 22 3.1.1. Tổng hợp β-naphtylaxetat ......................................................................... 22 3.1.2. Phản ứng chuyển vị Fries của β-naphtylaxetat ......................................... 22 3.1.3. Tổng hợp 3-axetyl-4-metylbenzocumarin................................................. 23 3.2. Tổng hợp các xeton α,β- không no đi từ 3-axetyl-4- metylbenzocumarin ..... 26 3.2.1. Kết quả tổng hợp xeton α,β-không no....................................................... 26 3.2.2. Giải thích về cấu tạo các sản phẩm tạo thành ........................................... 27 3.3. Tổng hợp và xác định cấu tạo các sản phẩm mà ở đó xảy ra sự ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl .................................................................................................... 32 3.3.1. Sự giải thích định tính và kết quả tính hóa lượng tử để giải thích định lượng khả năng ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl ................................................... 33 3.3.2. Dữ kiện phổ xác định cấu tạo .................................................................... 34 3.3.3. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các α,β-không no đã tổng hợp được ........ 36 KẾT LUẬN ........................................................................................................ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................ 39 MỞ ĐẦU Hiện nay một trong những hướng phát triển mũi nhọn trong hóa học hữu cơ là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm với con người. Bên cạnh những phương pháp tổng hợp hiện đại, thì các phương pháp tổng hợp cơ bản nhằm tạo ra các hợp chất đơn giản nhưng vẫn có hoạt tính sinh học cao vẫn đang được các nhà tổng hợp hữu cơ nghiên cứu. Cumarin và các dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ rất sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động tồn tại trong tự nhiên ở dạng tự do hay liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong các loại thuộc họ Đậu (Fabaceae), họ Hoa tán (Apiaceae), họ Cam (Rutacace)… Sự có mặt của cumarin có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Cumarin glycozit (sản phẩm kết hợp của cumarin với đường glucozơ) có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV, chống cao huyết áp, chống loạn nhịp tim… Chúng được sử dụng nhiều làm thuốc giãn mạch vành, chống co thắt, chống lao. Các xeton α,β-không no là những hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý như kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư, diệt cỏ dại và trừ sâu… và nhiều khả năng tiềm ẩn khác. Với mục đích tìm ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất cumarin, chúng tôi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu chuyển hóa β-naphtol thành một số dẫn xuất benzocumarin”. Nhiệm vụ của đề tài: - Tổng hợp chất chìa khóa: 3-axetyl-4-metylbenzocumarin, từ đó tổng hợp một dãy các xeton α,β-không no. - Xác định cấu tạo của các chất tổng hợp được nhờ các phương pháp phổ hiện đại: phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng. - Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được. 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1. Về hợp chất chứa vòng cumarin 1.1.1. Giới thiệu sơ lƣợc cumarin 5 4 6 3 7 8 O 2 1 O Tên gọi: IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác 2-Benzopyron, 2H-1 Benzopyran-2-on, α-Benzopyron, cumarin… Tính chất vật lý: cumarin là những chất kết tinh không màu, một số lớn dễ thăng hoa có mùi thơm, t0nc= 68-710C, t0s= 298-3020C, tan tốt trong etanol, đietyl ete, clorofom… 1.1.2. Tính chất phổ của cumarin 1.1.2.1. Phổ hồng ngoại Phổ hồng ngoại cumarin có đặc điểm sau [1]: - Đỉnh phổ có cường độ mạnh nhất ở 1715 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm cacbonyl. - Dao động hóa trị liên kết C=C, C-H không no, thơm thể hiện ở đỉnh 1590 cm-1 và 3010 cm-1 . - Dao động hóa trị liên kết C-O-C thể hiện bởi định phổ có cường độ tương đối mạnh ở 1160 cm-1. 1.1.2.2. Phổ khối lƣợng Phổ khối lượng của các hợp chất chứa vòng cumarin ghi theo phương pháp EI-MS thường cho pic ion phân tử có cường độ lớn. Sự phân mảnh của các hợp chất loại này đã có nhiều tác giả trong và ngoài nước nghiên cứu [2]. Đặc trưng cho sự phân mảnh của các hợp chất chứa vòng cumarin đó là sự mất đi 1CO hoặc 2CO: 2 CO CO H O O O m/z 90 m/z 118 m/z 146 O OH O O -CO -CO O OH m/z 162 -CO m/z 106 m/z 134 m/z 78 Với một số dẫn xuất chứa vòng cumarin, tùy thuộc vào bản chất nhóm thế, sự phân mảnh có thể hơi khác nhưng vẫn quan sát thấy sự phân tách đi một hay hai nhóm -CO. Ví dụ dẫn xuất 3-axetyl-6-hiđroxi-4-metylcumarin cho sự phân mảnh như sau: CH3 CH3 HO -CH2=C=O HO O CH3 COCH3 O O 218 176(100%) CH3 HO O C O O O 203(90%) -CO CH3 HO CH3 HO -CO CH3 HO -CO O 147(73%) 119(15%) O O 175(31%) 1.1.2.3. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân [1] Phổ 1H-NMR của dị vòng cumarin có các đặc trưng về độ dịch chuyển hóa học sau: 4 5 4a 6 3 2 7 8 8a O 1 O C3-H: 6,45 ppm J=9,6 Hz; C4-H: 7,75 ppm J=9,6 Hz; C5,6,7,8-H: 7,2-7,5 ppm (4H). Phổ 13C-NMR (δ, ppm, CDCl3) của dị vòng cumarin có các đặc trưng về độ chuyển dịch hóa học sau: 3 C2: 160,6 ppm; C3: 116,5 ppm; C4: 143,3 ppm; C5: 127,8 ppm; C6: 124,3 ppm; C7: 131,7 ppm; C8: 116,8 ppm; C8a: 153,9 ppm; C4a: 118,7 ppm. 1.1.3.Tính chất hóa học của cumarin [3] 1.1.3.1. Phản ứng với các tác nhân eletrophin * Phản ứng cộng hợp vào nguyên tử oxi cacbonyl Trong môi trường nước của các axit mạnh các cumarin không bị proton hóa và do đó giá trị pKa của chúng không được biết. Tuy nhiên, cumarin có thể tương tác với thuốc thử Mec-Vay để tạo muối pirili: (C2H5)3O+BF-4, 20oC O O C2H2Cl2 O CH3 * Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon của vòng Khi nitro hóa và sunfon hóa chủ yếu nhận được các dẫn xuất 6-mono thế. Trong các điều kiện khắc nghiệt hơn có thể xảy ra sự thế tiếp tục ở vị trí 3. Phản ứng axyl hóa theo Friedel-Craft cũng xảy ra ở vị trí số 6 của vòng cumarin. Nhưng phản ứng clometyl hóa lại xảy ra ở vị trí số 3: H2SO4 O O HO3S H2SO4 HO3S SO3H 160oC 100oC O O O O Brom hóa cumarin có thể xảy ra theo hướng thế electrophin ở các vị trí 3 và 6 nhưng trong điều kiện nhẹ nhàng cũng có thể xảy ra sự cộng hợp vào liên kết đôi 3-4: Br Br O 20oC O Br Br2/CS2 O 40oC O HCHO/HCl O O Br Br2/CS2 CH2Cl ZnCl2/CH3COOH O 4 O O O 1.1.3.2. Phản ứng với các tác nhân nucleophin * Với ion hidroxyl và ankoxyl Cumarin bị thủy phân bởi kiềm chuyển sang muối của axit cumarinic. Nhưng các axit này không thể tách ra được ở dạng tự do, bởi vì khi bảo vệ cấu hình cis của các liên kết đôi thì trong điều kiện đó chúng lại bị đóng vòng một cách tự diễn biến: CH3 O OHH+ O CH3 O O- COOOH OH Nếu thực hiện phản ứng cumarin với kiềm trong thời gian dài hơn sẽ xảy ra sự đồng phân hóa thành đồng phân trans- nghĩa là thành axit cumarinic, có thể tách ra ở dạng tự do. * Phản ứng với amoniac và amin Cumarin không phản ứng với amoniac hay các amin để chuyển thành dẫn xuất 2-quinolin ngay cả trong các điều kiện khắc nghiệt. * Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon Sự tương tác của cumarin với các tác nhân Grignard xảy ra khá phức tạp. Lúc đầu có thể diễn ra sự cộng hợp vào nguyên tử cacbon cacbonyl. Chỉ trong trường hợp các cumarin chứa nhóm thế ở vị trí 3 thì phản ứng mới mang đặc tính một giai đoạn: CH3 O HCl O O CH3 CH3 C6H5MgBr OH -H2O C6H5 O+ C6H5 Cumarin không chứa nhóm thế sẽ phản ứng với phân tử thứ hai của tác nhân ở vị trí 2 hoặc 4 và có thể kèm theo sự mở vòng: CH3 CH3MgI o O O ete, 0 C O C6H5 OH 5 CH3 OH CH3 Các tác nhân nucleophin yếu hơn như xianua hay anion malononitrin có thể phản ứng với cumarin ở vị trí số 4: H CN O to C O CH2OH KOH NaCN/C2H5OH O O toC OH 1.1.3.3. Phản ứng với các chất oxi hóa Cumarin được xem như hợp chất không chứa nhóm chức phenol nên tương đối bền với tác dụng của các chất oxi hóa. Trong trường hợp khi mà sự oxi hóa xảy ra thì chúng sẽ bị phản ứng hoàn toàn. 1.1.3.4. Phản ứng với các chất khử Hiđro hóa xúc tác cumarin và khử bằng LiAlH4 đều cho ta các sản phẩm khử hóa bình thường: CH2OH LiAlH4 O CH2OH OH O OH 1.1.3.5. Một số phản ứng khác Cũng như α-pyron, cumarin có thể phản ứng như một đienophin trong phản ứng cộng hợp Diels-Alder: H3C CH3 O O CH3 CH2 CH3 CH2 xilen.260oC O O Khi được chiếu sáng, các cumarin được chuyển thành sản phẩm đime hóa: H H H H hv O O HH O hv,C6H6 C6H5COOC6H5 O O O HH O 6 O 1.1.4. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng cumarin 1.1.4.1. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp ngƣng tụ Perkin [4,5,6,7] * Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của andehit salixyllic và anhidrit axetic với xúc tác là natriaxetat. Đây là phương pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin. CHO (CH3CO)2O CH3COONa CH3COOH O OH O Phản ứng của andehit salixylic với este malonat cũng tạo thành dẫn xuất cumarin. COOC2H5 CHO piperidinaxetat CH2 C OH o OC2H5 -C2H5OH, 0 C O O O Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperidin axetat làm xúc tác, và cũng là phương pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin. * Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ các dẫn xuất andehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là piperidin. CHO R3 R1 OH R3 piperidin R1 COOEt R2 O O R2 R3 R3 OH COOEt O CHO O 1.1.4.2. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp Pesman [3,5,8,9,10,11] Đây là phương pháp tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm β-cacbonyl. Hợp chất thông thường hay được sử dụng là etyl axetoaxetat dưới tác dụng của axit sunfuric đặc. Phản ứng loại này xảy ra trong điều kiện rất khác nhau tùy thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với 7 phenol có khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện khá êm dịu. Một cách đáng tin cậy, phản ứng xảy ra theo cơ chế sau: - Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton được proton hóa vào vòng thơm. Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton so với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho sự hình thành cuối cùng của vòng cumarin chứ không phải vòng cromon. - Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm -OH của resoxinol và nhóm este của etylaxetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vòng cumarin. Các phản ứng tổng hợp cumarin trong các dung môi khác nhau như nitrobenzen, PPA (axit poliphotphoric); với các xúc tác như POCl3, CH3COONa … cũng cho kết quả tương tự. CH3 OH C6H5NO2 CH3COCH2COOC2H5 AlCl3 O O CH3 OH H CH3 C C COOEt POCl3 CH2 CH2 COOEt O COOEt O OH O CH3 OH C6H5NO2 CH3COCH2COOC2H5 130-140oC H2O C2H5OH AlCl3 khan O O OH CH3 H3C OH OH -C2H5OH CH3COCH2COOC2H5 P.P.A,70-80oC HO O OH OC2H5 OH 8 -H2O HO O O CH3 COCH3 O O CH3 tothuong POCl3 OH OH COCH3 CH3COONa CH3COCH2COOC2H5 O HO K2CO3 OH O COCH3 CH3 OH COCH3 O O Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng tụ Pesman, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác như H3PMo12O40, H3PW12O40… với hiệu suất cao. 1.1.4.3. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp Heck với hệ xúc tác paladi [12] OH l O H2O, Et3N, PdCl2 R O COOEt hay Pd(OAc)2, 44-90% R2 R1 R1 1.1.4.4. Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o- vinylphenol và dietyl malonat [13] O O R1 O O R2 O R1 H2O/H+ hay etanol/ OHR2 O R3 COOH O R3 9 O 1.1.4.5. Tổng hợp cumarin từ các dẫn xuất quinon [14] OCH3 OCH3 H3CO HO H3CO H3CO O O O O O H3CO OCH3 O OCH3 H3CO OCH3 O O H3CO O O OCH3 OH H3CO O O O OCH3 1.1.5. Hoạt tính sinh học của nhóm chất cumarin có trong thảo dƣợc Cumarin là một hợp chất thiên nhiên quan trọng, có tác dụng dược lý cao. Cumarin được dùng để làm thuốc chống đông máu. Ngoài ra một số cumarin có tác dụng làm giãn động mạch vành và mạch ngoại vi, chống co thắt một số chất, ức chế sinh trưởng thực vật… Cumarin được tìm thấy với hàm lượng tương đối trong cây đậu Tonka (Dipteryx odorata). (Trong thực tế tên này bắt nguồn từ "cumaru", một tên tiếng địa phương Amazon cho cây đậu Tonka). Cumarin cũng xuất hiện tự nhiên trong "cỏ vani" (Anthoxanthum odoratum), cỏ ba lá (Meliotus L.), quế (Cinnamomum aromaticum), cây cải hương, cỏ ngọt (Stevia rebaudiana), cam thảo, quả dâu tây (Fragaria), quả mơ (Prunus mume), quả anh đào, và củ nghệ vàng (Curcuma longa)… dưới dạng dẫn xuất như: umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin (6,7-đihidroxi-4-metylcumarin), herniarin (7-metoxicumarin)… Sự có mặt của cumarin có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Cumarin glycozit (sản phẩm kết 10 hợp của cumarin với đường glucozơ) có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV, chống cao huyết áp, chống loạn nhịp tim, chống loãng xương, giảm đau, ngăn ngừa bệnh suyễn và sát trùng… Chúng được sử dụng nhiều làm thuốc chữa sâu răng (wafanin), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt (umbelliferone) [15,8]. Các công trình nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các xeton α,β-không no đều khẳng định chúng hầu hết có hoạt tính sinh học đáng quý như khả năng kháng khuẩn đối với các loại Gram (-), Gram (+), nấm men… 1.2. Vi sóng trong tổng hợp hữu cơ [16] 1.2.1. Giới thiệu về vi sóng Vi sóng (microwave) hay sóng siêu tần (hyperfrequenes) là sóng điện tử lan truyền với vận tốc ánh sáng. Năng lượng của vi sóng rất yếu, không quá 10-6 eV, trong khi năng lượng của nối cộng hóa trị là 5eV, do đó bức xạ vi sóng không phải là bức xạ ion hóa. Vi sóng được sử dụng lần đầu tiên trong lĩnh vực truyền thông, rada và đo đạc. Người ta thỏa thuận chỉ sử dụng các tần số sau: 433,92; 896; 915; 2375; 2450; 5800; 24125 MHz. Trong các tần số trên chỉ có tần số 2450 MHz là được sử dụng trong kỹ nghệ, nhất là trong nông phẩm. 1.2.2. Tƣơng tác của vi sóng với vật chất Vi sóng truyền trong các môi trường vật chất khác nhau. Nó có thể xuyên qua không khí, gốm, sứ, thủy tinh, nhựa dẻo và phản xạ trên kim loại. Độ xuyên thấu của vi sóng tỉ lệ nghịch với tần số, khi tần số tăng thì độ xuyên của vi sóng giảm. Vi sóng dùng trong hóa học chủ yếu là do khả năng làm nóng vật chất, đặc biệt là ảnh hưởng mạnh với các chất có momen lưỡng cực thường trực. Những phân tử có lưỡng cực định hướng theo từ trường nên điện trường xoay chiều có tần số cao sẽ gây ra sự xáo trộn rất lớn của phân tử khiến chúng ma sát nhau rất mạnh, đây chính là nguyên nhân gây nóng lên của vật chất. 11 Các phân tử có độ bất đối xứng cao như là phân tử nước là chất lý tưởng để đun nóng bằng vi sóng. Ngoài ra các nhóm định chất phân cực như: -OH, COOH, NH2… cũng là những nhóm chịu tác động mạnh mẽ của trường điện từ. Nhìn chung, vi sóng là một phương pháp mới về sự đun nóng không dùng sự truyền nhiệt thông thường (tức là nhiệt đi từ bề mặt của vật chất vào bên trong) mà vi sóng xuyên thấu vật chất làm nóng vật chất tại những điểm phân cực hay từ bên trong của nó. Sự đun nóng của vi sóng rất chọn lọc và nhanh chóng. Ngày nay, vi sóng được sử dụng rất nhiều trong đời sống hằng ngày cũng như trong các lĩnh vực công nghiệp và khoa học. Vi sóng là phương pháp kích hoạt ít tốn năng lượng và thân thiện với môi trường. Đây là phương pháp kích hoạt “xanh” và đang được ứng dụng rất nhiều trong hóa học cũng như các ngành khoa học khác. 1.2.3. Phân loại lò vi sóng Lò vi sóng chia làm 2 loại: Lò vi sóng gia dụng (multimode): thường được dùng trong cuộc sống hằng ngày, loại này thì sóng tỏa ra khắp lò. Do chiếu xạ trong lò không đồng đều nên trước khi thực hiện phản ứng trong lò, cần phải tìm vị trí bức xạ vi sóng tập trung nhiều nhất. Một hạn chế khác của lò vi sóng gia dụng nay là công suất lớn nên rất khó kiểm soát những phản ứng cần cung cấp nhiệt vừa và ít. Lò vi sóng chuyên dùng (monomode): bức xạ vi sóng chiếu tập trung vào mẫu phản ứng từ dưới lên nhờ một ống dẫn sóng đặt hướng thẳng vào mẫu. 1.2.4. Ƣu, nhƣợc điểm của vi sóng 1.2.4.1. Ƣu điểm - Không có quán tính nhiệt. - Hiệu suất chiết cao hơn so với một số phương pháp chiết thông thường. - Thiết bị an toàn, dễ sử dụng và thân thiện với môi trường (năng lượng sạch, dễ chế tạo, và dễ kiểm soát). - Thời gian chiết nhanh. 12 1.2.4.2. Nhƣợc điểm Do lò vi sóng có kích thước nhỏ và sự gia nhiệt xảy ra rất nhanh, những chất có độ phân cực cao sẽ đạt tới điểm sôi rất nhanh tạo ra lượng nhiệt rất lớn, làm áp suất tăng đột ngột nên dễ gây nổ. Để khắc phục tình trạng này cần phải: + Có dụng cụ thích hợp (bình Teflon), hoặc thực hiện phản ứng trong bình hở để tránh sự gia tăng áp suất. + Giới hạn lượng chất sử dụng khoảng 1/10 thể tích bình phản ứng. + Thực hiện phản ứng trong điều kiện không dung môi, đặc biệt trên chất mang rắn là một giải pháp cần thiết để giảm những rủi ro có thể xảy ra. 1.2.5. Ứng dụng của vi sóng trong tổng hợp hữu cơ Các nhà hóa học đã tận dụng ưu thế của việc gia nhiệt dễ dàng trong lò để tăng tốc độ của các phản ứng hóa học. Các phản ứng hóa học diễn ra trong bình thí nghiệm ngâm bồn truyền thống hoặc đặt trong vỏ gia nhiệt có thể kéo dài hàng giờ. Nhưng ở điều kiện quá nhiệt và áp suất cao có thể được thực hiện với các thiết bị sóng, những phản ứng hóa học như trên có thể được hoàn thành chỉ trong vài phút. Trong thời gian ngắn đó, các phản ứng phụ cũng thường ít xảy ra, nhờ đó hiệu suất phản ứng cao hơn và sản phẩm ít nhiễm tạp chất hơn. Ngoài ra, các phản ứng có thể được tiến hành như bình thường trong nước hoặc đôi khi không cần sử dụng dung môi. Hơn nữa, trong điều kiện nhiệt độ và áp suất cao của thiết bị vi sóng, đôi khi người ta chỉ cần sử dụng một lượng xúc tác rất nhỏ hoặc hoàn toàn không cần sử dụng xúc tác cho các phản ứng. Trong bình phản ứng nhỏ, sự gia nhiệt của vi sóng xảy ra do thiết bị vi sóng tạo ra trường điện tử tương tác với các phân tử phân cực hoặc các ion của nguyên liệu phản ứng. Khi các phân tử hoặc ion này tìm cách sắp xếp các lưỡng cực của chúng cho phù hợp với trường điện từ đang dao động, chúng sẽ quay, di chuyển và cọ xát vào nhau, do đó bị nóng lên. Tác động này của vi sóng khác với sự gia nhiệt gián tiếp khi sử dụng nhiệt của bếp đun. Nhóm các nhà khoa học tại Đại học Tổng hợp Graz đã chứng minh rằng các phương pháp hóa học được hỗ trợ bằng vi sóng có thể được áp dụng tốt cho 13 nhiều kiểu phản ứng hữu cơ, kể cả các phản ứng Diels-Alder, phản ứng tạo liên kết ngang với xúc tác paladi, phản ứng thế các chất thơm… [17] Tăng cường quá trình phản ứng ở nhiệt độ và áp suất cao là đặc điểm cơ bản của tổng hợp hóa chất sử dụng vi sóng. Đó là lý do vì sao thiết bị phản ứng vi sóng có thể trở thành công cụ mạnh mẽ của tổng hợp hữu cơ trong tương lai. 1.3. Mối quan hệ giữa tham số lƣợng tử và hoạt tính Mối liên hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính của các hóa chất được viết tắt là QSAR. QSAR thường được nghiên cứu trên một họ hợp chất, giống nhau ở khung cơ bản nhưng khác nhau ở các nhóm thế trên khung chính và được căn cứ vào giả định rằng có mối tương quan cơ sở giữa cấu trúc phân tử và hoạt tính sinh học. Trong giả định này QSAR cố gắng thiết lập mối tương quan giữa những tính chất riêng của cấu trúc phân tử với hoạt tính thực nghiệm của nó. 1.3.1. Hoạt tính Hoạt tính được nghiên cứu trong QSAR có thể là hoạt tính hóa học hay hoạt tính sinh học được quan sát từ thực nghiệm dưới các hình thức khác nhau. 1.3.1.1 Hoạt tính sinh học - MIC (Minium Inhibitory Concentration): nồng độ ức chế tối thiểu, hay nồng độ kiểm khuẩn tối thiểu (dùng trong vi sinh). - MBC (Minium Bactericidal Concentration): nồng độ diệt khuẩn tối thiểu. - IC50 (Hibitory Concentration): nồng độ ức chế 50% đối tượng thử, hay còn gọi là hằng số Michaelis-Menten. - EC50 (Efective Concentration): nồng độ 50% tác dụng tối đa. - ED50 (Efective Dose): liều tác dụng tối đa trên 50% đối tượng thử. - SD50 (Superession Dose): liều tiêu diệt 50% đối tượng thử. - LD50 (Lethal Dose): liều gây chết 50% đối tượng thử. 1.3.1.2. Hoạt tính hóa học - k: hằng số tốc độ phản ứng của các hóa chất trong một loại phản ứng. - K: hằng số phân ly của các axit (tính axit). 14