Tài liệu Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị viêm phổi ở trẻ em có nhiễm cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút ganciclovir

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG ĐOÀN THỊ MAI THANH MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI Ở TRẺ EM CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS BẰNG THUỐC KHÁNG VI RÚT GANCICLOVIR Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 62.72.01.17 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2015 Công trình đƣợc hoàn thành tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ƣơng Người hướng dẫn: 1. GS.TS. Hoàng Thủy Long 2. GS.TS. Nguyễn Thanh Liêm Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Viện họp tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương. Vào hồi: ngày tháng năm 2015. Có thể tìm hiểu luận án: 1. Thư viện Quốc gia 2. Viện vệ sinh dịch tễ Trung ương DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADN AIDS: AoHV BC: BCLP: BCTT: CCMV CeHV CMV: ELISA EBV: Hb: HCMV: HIV: HSV: IgA: IgG: IgM: NKQ: P. carinii: PaHV PCR: PoHV RLLN: SCCMV SHH: SLBC: SLHC: UNICEF: VP: WHO Axit Deoxyribo Nucleic Acquired immuno-deficiency syndrome (Hội chứng thiếu hụt miễn dịch mắc phải) Aotine herpesvirus Bạch cầu Bạch cầu lympho Bạch cầu trung tính CMV vượn Cercopithecine herpesvirus Cytomegalovirus (Vi rút CMV) Enzyme Linked Immunosorbent Assay (Kỹ thuật hấp phụ miễn dịch gắn Enzym) Epstein - Barr Virus (Vi rút EBV) Hemoglobin (Huyết sắc tố) Human Cytomegalovirus (Vi rút CMV người) Human Immunodeficiency Virus (Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người) Herpes Simplex Virus (Vi rút Herpes simplex) Immunoglobulin A Immunoglobulin G Immunoglobulin M Nội khí quản Pneumocystis carinii Panine herpesvirus Polymerase Chain Reaction (Kỹ thuật khuếch đại chuỗi gen) Pongine herpesvirus Rút lõm lồng ngực CMV khỉ Suy hô hấp Số lượng bạch cầu Số lượng hồng cầu The United Nations Children's Fund (Quỹ Nhi đồng Quốc tế) Viêm phổi World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) 1 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm phổi (VP) là bệnh phổ biến ở trẻ em với tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao đặc biệt ở trẻ dưới 5 tuổi. Trong đó căn nguyên vi rút chiếm khoảng 5070% các trường hợp VP ở trẻ em. Việc chẩn đoán căn nguyên VP ở trẻ em có vai trò đặc biệt quan trọng trong điều trị và tiên lượng bệnh. Các nghiên cứu về VP có nhiễm CMV trên nhóm bệnh nhân không bị suy giảm miễn dịch trên thế giới còn chưa nhiều chủ yếu dừng lại là mô tả một vài trường hợp hoặc một loạt ca bệnh. Tại Việt Nam, các nghiên cứu về CMV còn rất ít đặc biệt là VP có nhiễm CMV ở trẻ em. Do chưa có một nghiên cứu chi tiết nào về VP có nhiễm CMV cho nên hiện nay vẫn chưa có tiêu chuẩn chẩn đoán cũng như phác đồ điều trị tối ưu. Vì vậy, việc cung cấp thêm những hiểu biết về các đặc điểm của bệnh nói chung đặc biệt các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng cũng như các vấn đề liên quan đến điều trị là hết sức cần thiết và có ý nghĩa góp phần cho các bệnh viện, các bác sỹ lâm sàng trong việc định hướng chẩn đoán, tiên lượng cũng như điều trị căn bệnh này. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị viêm phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút Ganciclovir” nhằm mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm dịch tễ và yếu tố liên quan đến viêm phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2010 - 2012. 2. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus. 3. Mô tả kết quả điều trị viêm phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút Ganciclovir. 2. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI VỀ MẶT KHOA HỌC - Đây là một trong những nghiên cứu đầu tiên nghiên cứu một cách toàn diện về chẩn đoán và điều trị bệnh nhân VP có nhiễm Cytomegalovirus ở Việt Nam với một số lượng tương đối lớn bệnh nhân được theo dõi. - Đề tài đã sử dụng được kỹ thuật tiến bộ của sinh học phân tử: PCR để đo được tải lượng vi rút trong máu. Giúp cho các bác sỹ lâm sàng có thể chẩn đoán xác định và theo dõi đáp ứng điều trị nhóm bệnh nhân này. - Đây là một trong những nghiên cứu đầu tiên ở Việt Nam sử dụng Ganciclovir để điều trị bệnh nhân VP có nhiễm CMV mang lại kết quả khả quan. 3. GIÁ TRỊ THỰC TIỄN CỦA ĐỀ TÀI - Kết quả nghiên cứu về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng VP có nhiễm CMV giúp cho các thầy thuốc thấy được tính phổ biến của nhiễm CMV. Các thông tin về bệnh giúp các bác sỹ lâm sàng định hướng đến bệnh lý này. - Nghiên cứu cũng thấy rằng Ganciclovir có hiệu quả và an toàn trong điều trị bệnh lý này. 2 4. CẤU TRÚC LUẬN ÁN Luận án gồm 125 trang, đặt vấn đề (2 trang), tổng quan (32 trang), đối tượng và phương pháp nghiên cứu (21 trang), kết quả nghiên cứu (38 trang), Bàn luận (29 trang), kết luận (2 trang), kiến nghị (1 trang), có 35 bảng, 9 hình, 10 biểu đồ, 217 tài liệu tham khảo trong đó 23 tài liệu tiếng Việt, 194 tài liệu tiếng Anh. CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Lịch sử và các đặc điểm sinh học, dịch tễ học của vi rút Cytomegalovirus 1.1.1. Lịch sử Cytomegalovirus lần đầu tiên được Ribbert H chú ý vào năm 1881. Thuật ngữ “Cytomegalia” được Goodpasture giới thiệu vào năm 1921. HCMV (Human Cytomegalovirus) được phân lập và nuôi cấy từ người và chuột đầu tiên một cách độc lập bởi ba nhà khoa học Weller, Smith và Rowe vào năm 1956-1957. Năm 1960, Weller xác định rõ Cytomegalovirus (CMV) là một ADN vi rút, thuộc họ Herpesviridae. Cho đến những năm 1970s-1980s, những hiểu biết càng ngày càng cho thấy CMV là một nguồn bệnh quan trọng đặc biệt với bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Năm 1976, Plotkin có kết quả nghiên cứu lâm sàng đầu tiên về vaccine được công bố. Năm 1989, Ganciclovir là thuốc kháng vi rút CMV đầu tiên được cấp phép. 1.1.2. Đặc điểm sinh học của vi rút CMV Cytomegalovirus (gốc từ Hy lạp là cyto- nghĩa là “tế bào” và - megalonghĩa là "lớn" là một giống virút có tên thuộc họ Herpesviridae hoặc Herpesviruses. Tên vi rút thường viết tắt là CMV. Theo phân loại bệnh tật quốc tế ICD 10 là B25. Hạt vi rút trưởng thành có kích thước rất lớn, đường kính 120-200nm. Nhân là ADN chuỗi kép, mạch thẳng với khối lượng phân tử 1.5×108 dalton, ở hai đầu và ở giữa có các đoạn lặp lại. ADN mã hóa cho ít nhất 30 protein cấu trúc cũng như nhiều loại polypeptit khác. Giống như các virút herpes khác, capsit của CMV có cấu trúc hình đa diện 20 mặt đối xứng. Bao quanh capsit là lớp vỏ bọc protein vô định hình hay còn gọi là chất nền (matrix). Bao quanh nucleocapsit và chất nền là vỏ ngoài giàu phostpholipit. ADN của CMV được sao chép trong nhân tế bào, vi rút có thể giải phóng qua bài tiết ngoại bào, phá hủy tế bào, hoặc cầu liên bào. CMV có thể gây ly giải tế bào, nhiễm dai dẳng hoặc tiềm ẩn. CMV là một vi rút không bền vững, dễ bị bất hoạt dưới tác động của một số tác nhân vật lý hóa học như xử lý ở 560C trong 30 phút, trong dung môi lipid, pH thấp < 5, hoặc ánh sáng cực tím trong 5 phút. Tuy nhiên CMV có thể sống sót trong nhiều giờ ở môi trường bên ngoài. CMV có thể giữ ở 400C trong nhiều ngày, hoặc giữ ở -700C trong nhiều tháng mà vẫn có thể gây bệnh và ở nhiệt độ -1900C (nitrogen hóa lỏng) CMV có thể giữ vĩnh viễn được. 3 1.1.3. Một số đặc điểm dịch tễ học 1.1.3.1. Nguồn bệnh CMV phân bố trên toàn thế giới. Vi rút CMV có thể hiện diện trong sữa mẹ, nước mắt, nước bọt (<10 7 bản sao/mm3), phân và nước tiểu (<10 5 bản sao/mm3), tinh dịch hay dịch tiết từ cổ tử cung, máu và các sản phẩm của máu chứa bạch cầu còn sống. 1.1.3.2. Phương thức lây truyền Người là vật chủ duy nhất của CMV. Ở người lớn, vi rút CMV thường truyền qua hệ tình dục, qua truyền máu và các sản phẩm từ máu cũng như qua ghép tạng. Nhiễm chu sinh và ở giai đoạn thơ ấu rất phổ biến. 1.1.3.3 Tuổi Tỷ lệ mắc bệnh CMV tăng theo tuổi. Tuổi cũng là yếu tố nguy cơ cho bệnh nhiễm CMV trong một số quần thể có cấy ghép cơ quan. 1.1.3.4 Khối cảm nhiễm CMV thuộc chi Cytomegalovirus gây nhiễm khá phổ biến, nhưng không phải luôn luôn có triệu chứng. Giống như Rubella, CMV có thể lây truyền do mẹ truyền cho thai nhi hoặc trong quá trình sinh nở dẫn đến vi rút nhiễm vào cuống rốn. 1.1.3.5 Phân bố và sự lưu hành CMV phân bố trên toàn thế giới. Tỷ lệ nhiễm CMV rất khác nhau ở các nước khác nhau cũng như rất khác nhau ở các vùng khác nhau trong cùng một quốc gia. Đời sống cộng đồng và tình trạng vệ sinh cá nhân kém làm bệnh lây lan dễ dàng. 1.1.3.6 Tần xuất mắc bệnh Bệnh có thể gặp bất kỳ nơi nào trên thế giới. Theo một số tài liệu cho thấy khoảng 80-100% dân số châu Phi, 60-70% dân số Mỹ và Tây Âu; 90-100% trẻ em và người lớn các nước đang phát triển và các nước có nền kinh tế thấp dương tính với huyết thanh chẩn đoán CMV. 1.1.3.7 Tỷ lệ mắc bệnh/tử vong CMV hiếm khi liên quan đến tỷ lệ tử vong trên các cá nhân có miễn dịch (< 1%). Những người nhận ghép cơ quan đặc hoặc tủy xương, CMV có thể gây ra tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao. 1.1.3.8. Yếu tố nguy cơ Nhiễm CMV chủ yếu là nhiễm trùng cơ hội trên những bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Yếu tố nguy có nhiễm CMV thay đổi theo từng giai đoạn cuộc đời. 1.1.4. Sinh bệnh học CMV là một loại vi rút ly giải (lytic virus) có thể gây nên các hiệu ứng tác động bệnh lý tế bào trên in vitro và in vivo. Điểm đặc trưng về bệnh học nhiễm trùng CMV là tế bào trương phình với các tiểu thể và kể cả vi rút. 4 1.1.5. Miễn dịch học Nhiễm CMV bẩm sinh có thể do mẹ bị nhiễm nguyên phát hoặc tái phát. Nhiễm trùng CMV nguyên phát được xác định khi nhiễm trùng trên một cá nhân trước đó phải xác định có huyết thanh chẩn đoán âm tính với CMV. 1.2. VIÊM PHỔI CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS CMV là một trong những nguyên nhân gây VP kéo dài và tổn thương nặng nề ở phổi đặc biệt ở những trẻ suy giảm miễn dịch. 1.2.1. Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng lâm sàng thường gặp: Sốt (89-100%), ho (76-94%) thường ho khan, khó thở (71-94%), khó thở khi gắng sức, thiếu oxy do giảm nồng độ oxy trong máu. Đây là dấu hiệu nặng báo hiệu bệnh nhân nặng có nguy cơ tử vong. Các triệu chứng khác: Mệt mỏi, kém ăn, ra nhiều mồ hôi, đau mỏi cơ, khớp. VP có nhiễm CMV thường đồng nhiễm nấm. 1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng 1.2.2.1 Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa và huyết học LDH tăng trong 94% trường hợp-trung bình 450 IU/l, pO2 giảm trong hầu hết trường hợp-Giảm nặng là định hướng tăng tỷ lệ tử vong, thiếu máu trong một số trường hợp. 1.2.2.2 Chẩn đoán hình ảnh  Chụp X-quang: Triệu chứng lâm sàng thấy ở hầu hết các trường hợp. Thường biểu hiện tổn thương cả hai bên phổi: Tổn thương phổi kẽ (hay gặp nhất), đông đặc phế nang chiếm 25%, hình ảnh kính mờ có thể gặp ở 1 số trường hợp, tổn thương dạng nốt trong 10%, tràn dịch màng phổi 30% , tổn thương hạch rốn phổi gặp. 1.2.3. Các phương pháp chẩn đoán nhiễm vi rút CMV Chẩn đoán nhiễm CMV không chắc chắn nếu chỉ dựa vào lâm sàng. 1.2.3.1 Chẩn đoán trực tiếp a. Phƣơng pháp phân lập vi rút: Kể cả nghiên cứu nội bào bao quanh bởi một vòng halo rõ ràng cho thấy nhiều chủng khác nhau (nhuộm Giemsa, Wright, hematoxylin-eosin, Papanicolaou). Điều này cho thấy sự hiện diện hình ảnh mắt cú đặc trưng ("owl's eye"). b. Phương pháp phát hiện nhanh vi rút bằng kỹ thuật phát hiện kháng nguyên, PCR.  Xác định kháng nguyên huỳnh quang sớm: Bệnh phẩm nuôi cấy tế bào sau một đêm ủ cho phản ứng với kháng thể đơn dòng chống lại CMV gắn với huỳnh quang. Phản ứng này với protein sớm và có thể phát hiện nhiễm CMV 3 giờ trong khi nhiễm. Nhuộm thấy đậm độ của hạt nội nhân đáng chú ý.  Xác định kháng nguyên bạch cầu (CMV antigenemia): Kháng nguyên trong máu được xác định khi phát hiện được kháng nguyên CMV pp65 trong bạch cầu. 5 + Nhiễm nhẹ: 1-10/200.000 bạch cầu không có triệu chứng + Nhiễm vừa: 10-49/200.000 bạch cầu có triệu chứng + Nhiễm nặng: > 50/200.000 bạch cầu  Xác định ADN của vi rút trong bệnh phẩm bằng phản ứng khuếch đại chuỗi gen PCR. Phản ứng khuếch đại chuỗi (PCR): PCR là một kỹ thuật phổ biến trong sinh học phân tử nhằm khuếch đại (tạo ra nhiều bản sao) một đoạn ADN mà không cần sử dụng các sinh vật sống như E.coli hay nấm men. PCR CMV hiện nay là phương pháp có giá trị nhất trong chẩn đoán nhiễm CMV.  Thử nghiệm trong vỏ (Shell vial assay) Thử nghiệm trong vỏ (SVA) được thực hiện bằng cách thêm các mẫu bệnh phẩm lâm sàng vào trong một lọ nhỏ chứa các dòng tế bào cho phép với CMV. Các lọ này được đem ly tâm tốc độ thấp và đặt vào trong tủ ấm. Sau 24 và 48 giờ, môi trường nuôi cấy mô bị loại khỏi và lấy các tế bào nhuộm sử dụng chất.  Đánh dấu huỳnh quang kháng thể chống CMV Các tế bào này đọc thông qua kính hiển vi huỳnh quang. Cũng có thể các tế bào nhuộm với kháng thể chống lại CMV, theo đó bởi một loại Ig miễn dịch đánh dấu huỳnh quang. 1.2.3.2 Chẩn đoán huyết thanh học Nhiều kỹ thuật huyết thanh học dùng để xác định kháng thể kháng CMV trong huyết thanh bệnh nhân. Kháng thể IgM được xác định bằng miễn dịch liên kết enzyme hoặc miễn dịch huỳnh quang; kháng thể IgG xác định bằng kỹ thuật ELISA hoặc thử nghiệm ngưng kết hồng cầu thụ động. 1.2.4. Chẩn đoán xác định CMV đã được phát hiện trên nuôi cấy (nguyên bào sợi ở người) bằng kỹ thuật phát hiện kháng thể, kháng nguyên, phát hiện vật liệu di truyền của vi rút và phân tích tế bào học. 1.2.6. Điều trị  Thuốc kháng vi rút Ganciclovir: Ganciclovir là một nucleosid tổng hợp tương tự guanin có cấu trúc giống aciclovir, có tác dụng chống CMV. Ðể có tác dụng, Ganciclovir phải được phosphoryl hóa bởi deoxyguanosin kinase trong tế bào nhiễm CMV thành dạng ganciclovir monophosphat, sau đó chuyển tiếp thành dạng diphosphat và dạng hoạt động triphosphat. Ganciclovir triphosphat ức chế tổng hợp ADN của vi rút bằng cách ức chế polymerase ADN và cũng sát nhập cả vào ADN của vi rút. Quá trình này xảy ra một cách chọn lọc trong các tế bào nhiễm vi rút. 6 CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu - Gồm những trẻ lứa tuổi từ 1 tháng - 15 tuổi được chẩn đoán Viêm phổi điều trị tại khoa Hô hấp - ệnh viện Nhi Trung ương từ 1/2010 đến 12/2012. 2.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:  Ti u c u c đ á vi it ti u c u củ W O + Ho xuất tiết đờm. + Nhịp thở nhanh + Rút lõm lồng ngực, rút lõm cơ liên sườn nặng: khó thở nặng, tím tái, rối loạn nhịp thở, ngừng thở + Nghe phổi: ran ẩm nhỏ hạt, có thể k m ran rít, ran ngáy + X-quang tim phổi: đám mờ to nhỏ không đều, rải rác 2 phổi, tập trung vùng rốn phổi cạnh tim 2 bên, có thể tập trung ở 1 thùy hoặc 1 phân thùy phổi.  Chẩn đoán mức độ n ng của VP - Viêm phổi: ho hoặc khó thở kèm theo thở nhanh theo tuổi, nhưng không có dấu hiệu của VP nặng và rất nặng. - Viêm phổi n ng: ho, khó thở kèm theo rút lõm lồng ngực nhưng không có dấu hiệu nguy hiểm toàn thân. - Viêm phổi rất n ng: triệu chứng chính là ho hoặc khó thở, kèm theo ít nhất một trong các dấu hiệu sau: + Tím tái trung tâm hoặc + Không uống được hoặc + Rút lõm lồng ngực xuất hiện thường xuyên hoặc + Trẻ co giật hoặc ngủ li bì khó đánh thức hoặc + Thở rít khi nằm yên hoặc + Trẻ SDD nặng  Chẩn đoán VP c nhiễm CMV Bệnh nhân viêm phổi có xác định ADN của vi rút CMV trong bệnh phẩm máu bằng phản ứng khuếch đại chuỗi gen PCR.  Đồng nhiễm Thông thường một bệnh nhiễm trùng chỉ do một mầm bệnh gây ra. Khi đồng thời cùng một lúc có hai hay nhiều mầm bệnh cùng phối hợp tác động gây bệnh. Khi đó gọi là nhiễm trùng hỗn hợp hay đồng nhiễm. Tác nhân đồng nhiễm có thể là vi khuẩn hay vi rút khác. 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ - Trẻ dưới 1 tháng tuổi - Bệnh nhân HIV, sau ghép tạng, sau ghép tủy xương, sau điều trị hóa chất. - Những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu nhưng gia đình không đồng ý tham gia. 7 2.4. Địa điểm nghiên cứu - Nghiên cứu lâm sàng được thực hiện tại khoa Hô hấp Bệnh viện Nhi Trung ương. - Nghiên cứu cận lâm sàng được thực hiện tại khoa Sinh hóa, khoa Huyết học, khoa Vi sinh, phòng Sinh học phân tử, khoa Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Nhi Trung ương. 2.1.5. Thời gian nghiên cứu: Nghiên cứu tiến hành từ 1/1/2010 đến 31/12/2012. 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu - Nghiên cứu mô tả loạt trường hợp bệnh (case series study), theo dõi dọc. Trong đó trường hợp bệnh được xác định là một bệnh nhi được chẩn đoán là Viêm phổi có nhiễm CMV nhập viện điều trị, được theo dõi và điều trị liên tục các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị trong suốt thời gian nằm viện cho đến khi ra viện hoặc tử vong. 2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu nghiên cứu  Cỡ mẫu và cách chọn mẫu cho mục tiêu 1,2: Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu mô tả nhằm ước lượng một tỷ lệ, cỡ mẫu được tính như sau: n Z 21 / 2 × (1  p) p  2 Trong đó: n: Cỡ mẫu tối thiểu cần thiết p: tỷ lệ ước đoán quần thể. Trong nghiên cứu này, chúng tôi ước đoán tỷ lệ mắc CMV ở nhóm bệnh nhi có viêm phổi dự kiến là 48%, cao hơn của tác giả Zampoli M 1%. p= 0,48 q = 1- p = 1- 0,48 = 0,52 α: Mức thống kê, chọn α = 0,05. Z1-α: Hệ số tin cậy, với ngưỡng tin cậy 95% hay hệ số α = 0,05 => Z1-α = 1,96 ε: Độ chính xác tương đối mong muốn. Trong nghiên cứu này chúng tôi mong muốn kết quả của nghiên cứu sai khác không quá 10%. Do vậy chúng tôi lấy ε = 0.1. Thay số vào ta được, cỡ mẫu thu được là n = 417 bệnh nhân. Cách chọn mẫu: Trẻ lứa tuổi từ trên 1 tháng tới15 tuổi, với chẩn đoán ban đầu là VP vào điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương sẽ được giải thích về nghiên cứu sau khi gia đình đồng ý tham gia nghiên cứu sẽ được tiến hành hỏi tiền sử, thăm khám và làm xét nghiệm Real time - PCR CMV xác định ADN của vi rút trong bệnh phẩm máu. Kết hợp giữa lâm sàng và cận lâm sàng các trường hợp được chẩn đoán VP có nhiễm CMV đã được ghi nhận và đưa vào danh sách đối tượng nghiên cứu. Sau đó các đối tượng nghiên cứu được theo 8 dõi dọc cho đến khi ra viện hoặc tử vong về các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng. Thực tế, chúng tôi đã sàng lọc được cho 427 bệnh nhân và xác định được 246 trường hợp VP có nhiễm CMV.  Cỡ mẫu và cách chọn mẫu cho mục tiêu 3: Là 145 bệnh nhân được chọn trên cơ sở như sau: từ 427 bệnh nhân sàng lọc xác định được 246 bệnh nhân VP có nhiễm CMV. Chúng tôi xem xét tải lượng vi rút, giải thích lấy ý kiến đồng ý điều trị của gia đình. Cuối cùng chọn lọc 145 bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu chuẩn điều trị kháng vi rút, gia đình đồng ý điều trị kháng vi rút, tham gia theo dõi và điều trị cho đến khi kết thúc liệu trình điều trị. CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VIÊM PHỔI Ở TRẺ EM CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG NĂM 2010-2012 3.1.1. Một số đặc điểm dịch tễ của viêm phổi có nhiễm Cytomegalovirus điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương 3.1.1.1 Tỷ lệ nhiễm CMV của đối tượng nghiên cứu iểu đồ 3.1. Tỷ lệ nhiễm CMV của đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu sàng lọc trên 427 bệnh nhi VP đến khám và điều trị tại khoa Hô hấp ệnh viện Nhi Trung ương, kết quả xác định được 246 trường hợp bệnh nhân VP có nhiễm CMV. Tỷ lệ nhiễm CMV trong tổng số các bệnh nhân nghiên cứu là 57,6%. 3.1.1.2 Phân bố viêm phổi có nhiễm CMV theo tuổi iểu đồ 3.2. Phân bố theo nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu (n=246) Nhóm bệnh nhân chiếm tỷ lệ cao nhất là nhóm trẻ từ 2 - <6 tháng tuổi với 60,98%. 9 3.1.1.3 Phân bố viêm phổi có nhiễm CMV theo giới ảng 3.1. Phân bố đối tượng theo nhóm bệnh nhân và giới Nhóm CMV (-) Nhóm CMV (+) Giới tính Số lương Tỷ lệ Số lượng Tỷ lệ n=181 Nam Nữ % n=246 % 114 67 181 62,9 170 69,1 37,0 76 30,9 Tổng 42,4 246 57,6 χ2; p-values p=0,185 χ2=1,755 3.1.1.4 Phân bố viêm phổi có nhiễm CMV theo đặc điểm gia đình ảng 3.3. Phân bố ca mắc theo đặc điểm gia đình (n=246) Đ c điểm gia đình Số lƣợng Tỷ lệ (%) Nông thôn 167 67,9 Trung học phổ thông 140 56,91 Trung học phổ thông Nghề nghiệp bố Tự do Nông nghiệp Cán bộ công chức Nghề nghiệp mẹ Tự do Nông nghiệp Cán bộ công chức 130 52,85 91 77 78 36,99 31,33 31,71 97 83 66 39,43 33,74 26,83 Địa chỉ Học vấn bố Học vấn mẹ Tỷ lệ bệnh nhân VP có nhiễm CMV ở khu vực nông thôn là cao nhất với 67,9%. Đa số bố và mẹ của trẻ có trình độ văn hóa trung học phổ thông với nghề nghiệp đa dạng. 3.1.2. Một số yếu tố liên quan của viêm phổi có nhiễm CMV 3.1.2.1 Phân tích hồi quy Logistic về yếu tố tiền sử nuôi dưỡng với VP có nhiễm CMV (phân tích đơn biến) ảng 3.5. Phân tích hồi quy Logistic về yếu tố tiền sử nuôi dưỡng với VP có nhiễm CMV (phân tích đơn biến) Tiền sử nuôi dƣỡng Nhóm CMV(-) Nhóm CMV(+) Số lương n=181 Tỷ lệ % Số lượng n=246 Tỷ lệ % Hỗn hợp 13 7,2 35 13,8 a . Chi-squared test UOR: Unadjusted Odds Ratio (tỷ suất chênh chưa hiệu chỉnh) UOR, 95%CI, p 2,07; (1,1-4,1); 0,03a b. Fisher test 10 Phân tích đơn biến yếu tố nuôi trẻ bằng phương pháp nuôi hỗn hợp mặc dù chiếm tỷ lệ thấp. Tuy nhiên khi phân tích đơn biến yếu tố nuôi trẻ bằng phương pháp nuôi hỗn hợp mặc dù chiếm tỷ lệ thấp nhưng kết quả nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ nhiễm CMV ở trẻ VP có tiền sử nuôi dưỡng bằng phương pháp hỗn hợp cao gấp 2,07 lần so với nhóm không nhiễm (95% CI:1,1-4,1; p=0,03). 3.1.2.2 Phân tích hồi quy Logistic về yếu tố tiền sử bệnh, thời gian bị bệnh với VP có nhiễm CMV (phân tích đơn biến) ảng 3.6. Phân tích hồi quy Logistic về yếu tố tiền sử bệnh, thời gian bị bệnh với VP có nhiễm CMV (phân tích đơn biến) Nhóm CMV (-) Nhóm CMV (+) Tiền sử bệnh OR, 95%CI, p Số lượng Tỷ lệ Số lượng Tỷ lệ n=181 % n=246 % Tiền sử vàng da sơ sinh Có 48 26,5 158 64,2 4,9; (3,2-7,8); 0,000a Không 133 73.5 88 35.8 Thời gian bị bệnh ≥7 ngày <7 ngày Thời gian bị bệnh (ngày) 121 66,8 60 33,2 11,9 ± 10,0 (1-14) 192 78,1 54 21,9 14,3 ± 10,3 (1-15) 1,7; (1,13-2,7); 0,01a 0,0069c c. Mann-Whitney test UOR: Unadjusted Odds Ratio (tỷ suất chênh chưa hiệu chỉnh) Tỷ lệ nhiễm CMV ở trẻ VP có tiền sử vàng da sơ sinh cao gấp 4,9 lần so với trẻ không có tiền sử vàng da sơ sinh (95% CI: 3,2-7,8; p=0,000) Tỷ lệ nhiễm CMV ở trẻ VP có thời gian diễn biến bệnh ≥7 ngày cao gấp 1,7 lần so với nhóm trẻ VP có thời gian diễn biến bệnh dưới 7 ngày (95% CI: 1,13-2,7; p=0,01) Thời gian diễn biến bệnh trung bình của nhóm bệnh nhân VP có nhiễm CMV dài hơn nhóm không nhiễm CMV, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p=0,0069. 3. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG VIÊM P ỔI CÓ N IỄM CMV 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 3.2.1.1 Phân bố bệnh nhân theo lý do vào viện ảng 3.7. Phân bố bệnh nhân theo lý do đến viện và nhóm nghiên cứu Lí do khám bệnh Sốt Khó thở a. Chi – Squared test Nhóm CMV (-) Số lượng Tỷ lệ n=181 % 48 26,5 51 28,2 b. Fisher test Nhóm CMV (+) p Số lượng Tỷ lệ n=246 % 88 35,8 0,043a 45 18,3 0,016a c. Mann-Whitney test 11 Nhóm bệnh VP có nhiễm CMV có số bệnh nhân có lí do khám bệnh là sốt nhiều hơn và tỷ lệ trẻ khó thở ít hơn nhóm không nhiễm CMV, sự khác biệt mặc dù nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. 3.2.1.2 Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng cơ năng và thực thể khi nhập viện ảng 3.8. Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng cơ năng, thực thể khi nhập viện Nhóm CMV (-) Nhóm CMV (+) p Số lượng Tỷ lệ Số lượng Tỷ lệ n=181 % n=246 % Chảy mũi 122 67,4 200 81,3 0,001a Khó thở 169 93,4 242 98,4 0,0072a Rút lõm lồng ngực 172 95,0 244 99,2 0,007a Tím tái 106 58,6 192 78,0 0,000a Thở rên 74 40,9 139 56,5 0,001a a. Chi – Squared test b. Fisher test Phân tích các triệu chứng cơ năng và thực thể xác định yếu tố liên quan cho thấy các yếu tố như chảy mũi, khó thở, rút lõm lồng ngực, tím tái, thở rên là những yếu tố có liên quan tới tình trạng nhiễm CMV của đối tượng nghiên cứu. 3.2.1.3 Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng thực thể tại phổi khi nhập viện ảng 3.9. Đặc điểm về các triệu chứng thực thể tại phổi theo nhóm nghiên cứu Nhóm CMV (-) Nhóm CMV (+) p Triệu chứng Số lượng Tỷ lệ Số lượng Tỷ lệ n=181 % n=246 % Ran ẩm 160 88,4 232 94,3 0,028a a. Chi – Squared test b. Fisher test Phân tích các triệu chứng thực thể tại phổi xác định yếu tố liên quan cho thấy phổi có ran ẩm là yếu tố có liên quan tới tình trạng nhiễm CMV của đối tượng nghiên cứu. 3.2.1.4 Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng ngoài phổi khi nhập viện ảng 3.10. Đặc điểm các triệu chứng ngoài phổi theo nhóm nghiên cứu Triệu chứng Triệu chứng Ban trên da Bỏ bú Quấy khóc Gan to Nhóm CMV (-) Số lượng Tỷ lệ n=181 % 9 5,0 24 13,3 140 77,3 22 12,2 Nhóm CMV (+) Số lượng Tỷ lệ n=246 % 33 13,4 75 30,5 212 86,2 78 31,7 p 0,004a 0,000a 0,018a 0,000a Lách to 5 2,8 42 17,1 0,000a Da xanh 40 22,1 105 42,7 0,000a a. Chi Squared test b. Fisher test Phân tích một số triệu chứng ngoài phổi xác định yếu tố liên quan kết quả cho thấy các yếu tố như có ban trên da, bỏ bú, quấy khóc, gan to, lách to, da xanh là những yếu tố có ảnh hưởng tới tình trạng nhiễm CMV của đối tượng nghiên cứu. 12 3.2.1.5 Phân bố bệnh nhân theo nhóm có bệnh kết hợp ảng 3.11. Tỷ lệ có bệnh kết hợp ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu Nhóm CMV (-) Nhóm CMV (+) Số lượng Tỷ lệ Số lượng Tỷ lệ p Bệnh kết hợp n=181 % n=246 % Có bệnh kết hợp 65 35,9 139 56,5 0,000a a. Chi-squared test b. Fisher test Phân tích bệnh kết hợp cho thấy, có bệnh kết hợp cũng là một yếu tố liên quan tới tình trạng nhiễm CMV của đối tượng nghiên cứu p<0,05. 3.2.1.6 Phân tích hồi quy Logistic về 1 số yếu tố lâm sàng có liên quan đến tình trạng nhiễm CMV ảng 3.12. Phân tích hồi quy Logistic về 1 số yếu tố lâm sàng có liên quan đến tình trạng nhiễm CMV Các yếu tố Hồi quy đơn biến UOR, 95%CI, p Vàng da sơ sinh 4,9; (3,2-7,8); 0,000a Quấy khóc 1,8; (1,1-3,0); 0,018 Hồi quy đa biễn AOR, 95%CI a 4,4; (2,83-6,98); 0,000 2,2; (1,21-3,87); 0,01 a 2,6; (1,7-4,1); 0,000 2,2; (1,01-4,72); 0,047 UOR=Unadjusted Odds Ratio (tỷ suất chênh chưa hiệu chỉnh) AOR=Adjusted Odds Ratio (tỷ suất chênh hiệu chỉnh) OR trong mô hình được hiệu chỉnh cho từng yếu tố sau khi phân tích hồi quy đa biến. Kết quả cho thấy: chỉ xác định được yếu tố vàng da sơ sinh, tình trạng quấy khóc và da xanh là những yếu tố liên quan có giá trị trong chẩn đoán tình trạng nhiễm CMV. 3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng 3.2.2.1 Đặc điểm X-quang phổi ảng 3.13. Đặc điểm về hình ảnh XQ phổi theo nhóm nghiên cứu Da xanh Hình ảnh XQ Nhóm CMV (-) Số lượng Tỷ lệ n=181 % 81 44,8 145 80,1 41 22,7 151 83,4 Nhóm CMV (+) Số lượng Tỷ lệ n=246 % 194 78,9 240 97,6 114 46,3 232 94,3 p Tổn thương phổi kẽ 0,000a Đông đặc phế nang 0,000a Hình ảnh kính mờ 0,000a Tổn thương dạng nốt 0,000a a. Chi-Squared test Tổn thương dạng kẽ; Đông đặc phế nang; hình ảnh kính mờ và tổn thương dạng nốt của nhóm có nhiễm CMV đều cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không nhiễm CMV với p<0,01. 13 3.2.2.2 Đặc điểm huyết học ảng 3.14. Đặc điểm biến đổi huyết học theo nhóm nghiên cứu Nhóm CMV (+) p (n=246) 3 Bạch cầu (nghìn/mm ) 14,3 ± 7,1 0,0008c ình thường 24 (9,8%) 0,002a Tăng 309 (84,9%) 0,002a BC LP (%) 49,8 ± 16,7 0,024c BC EO (%) 2,5 ± 9,4 0,012c 3 Tiểu cầu (nghìn/mm ) 347,2 ± 151,8 0,02c 3 Giảm (<100 nghìn/mm ) 8 (3,2) Hemoglobin (g/l) 93,6 ± 36,2 0,018c ình thường 73 (29,7%) 0,067a Giảm nặng 34 (13,8%) 0,049a a. Chi-squared test c. Mann-Whitney test Số lượng Bạch cầu trung bình của nhóm nhiễm CMV cao hơn, số lượng tiểu cầu và hemoglobin trung bình của nhóm nhiễm CMV thấp hơn so với nhóm không nhiễm CMV, p<0,05. 3.2.2.3 Đặc điểm sinh hóa ảng 3.15. Đặc điểm xét nghiệm sinh hoá máu theo nhóm nghiên cứu Chỉ tiêu Nhóm CMV (-) (n=181) 12,2 ± 6,4 37 (20,4%) 132 (72,9%) 46,6 ± 14,5 3,4 ± 7,2 386,9 ± 173,9 5 (2,8%) 100,8 ± 28,4 69 (38,1%) 14 (7,7%) Nhóm CMV (-) Nhóm CMV (+) (n=181) (n=246) p ± SD ± SD X X ALT 70,2 ± 110,3 75,5 ± 70,0 0,007c AST 38,9 ± 62,7 54,2 ± 88,9 0,0019c a. Chi-squared test c. Mann-Whitney test Nồng độ men ALT, AST trung bình của nhóm nhiễm CMV cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không nhiễm CMV, p<0,05. 3.2.2.4 Đặc điểm vi sinh ảng 3.17. Căn nguyên gây đồng nhiễm (n=246) Chỉ tiêu Vi khuẩn E. Coli K.pneumoniae C.albican P.aeruginosa S. pneumoniae Số lƣợng (n=71) 7 13 8 8 15 Tỷ lệ % 9,9 18,3 11,3 11,3 21,1 Vi rút Rhinovirus Adenovirus CúmA Cúm B RSV Số lƣợng (n=108) 57 19 2 5 39 Tỷ lệ % 80,3 26,8 2,8 7,0 54,9 14 ảng 3.19. Đặc điểm tải lượng vi rút của bệnh nhân (n=246) Tải lƣợng vi rút trong máu < 5000 bản sao/ml 5000 -<1000 bản sao/ml ≥ 10.000 bản sao/ml Số bệnh nhân 22 28 196 Tỷ lệ (%) 8,9 11,4 79,7 ảng trên cho thấy, tải lượng vi rút trong máu của bệnh nhân cao chủ yếu ≥ 10.000 bản sao/ml máu chiếm tỷ lệ 79,7%. ảng 3.20. Tải lượng vi rút trung bình của bệnh nhân theo bệnh phẩm và nhóm tuổi Nh m tuổi < 2 tháng 2-<6 tháng 6-<12 tháng >12 tháng Tải lượng vi rút trong 55,4 44,65 20,2 29,85 máu (103 bản sao/ml, (15,95-161) (14,1-120) (8,2-65) (10,05-88,8) Trung vị (IQR) Tải lượng vi rút trong dịch 130 217 125 125,5 nội khí quản (103 bản (16-1.120) (30,45-800) (50-266) (13,1-1000) sao/ml, Trung vị (IQR) Tải lượng vi rút trung bình của bệnh nhân trong bệnh phẩm dịch hô hấp cao hơn hẳn bệnh phẩm máu. Riêng tải lượng vi rút trung bình trong máu của bệnh nhân giảm dần khi tuổi bệnh nhân tăng. 3.2.2.6 Đặc điểm về yếu tố thời gian của đối tượng nghiên cứu ảng 3.22. Đặc điểm về các yếu tố thời gian theo nhóm nghiên cứu Chỉ tiêu Thời gian nằm viện Thời gian hết khó thở Hết rút lõm lồng ngực a. Chi-Squared test Nhóm CMV (-) (n=181) Nhóm CMV (+) (n=246) X ± SD 16,9 ± 13,4 (n=181) 14,3 ± 13,3 (n=144) 11,6 ± 11,8 (n=181) X ± SD 23,1 ± 14,5 (n=246) 16,4 ± 12,4 (n=230) 15,3 ± 11,8 (n=246) c. Mann-Whitney test p 0,0000c 0,0074c 0,000c d. T-student test Đánh giá về thời gian nằm viện, thời gian nằm viện trung bình của nhóm nhiễm CMV (23,1 ngày), thời gian hết rút lõm lồng ngực (15,3 ngày), thời gian hết sốt (4,14 ngày) của nhóm nhiễm CMV dài hơn so với nhóm không nhiễm CMV với p<0,05. 15 Bảng 3.23 Đặc điểm về các yếu tố thời gian theo tải lượng vi rút của VP có nhiễm CMV Tải lƣợng vi rút (bản sao/ml) Chỉ tiêu < 5000 5000 -<1000 ≥ 10.000 p Thời gian nằm viện Thời gian hết RLLN Ngày thở oxy (n=22) 19,05 ± 19,3 (4-78) 10,8 ± 15,7 (2-76) 5,3 ± 3,5 (1-14) (n=28) 20,2 ± 10,9 (6-51) 14,8 ± 8,9 (3-35) 10,1 ± 6,4 (2-26) (n=196) 24,02 ± 14,2 (4-83) 15,9 ± 11,6 (2-64) 12,9 ± 12,0 (1-63) 0,0075a 0,0018 a 0,007 a 3.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA N ÓM BỆN N ÂN NG IÊN CỨU 3.3.1 Một số đặc điể c u g củ ó bệ â được điều trị k á g vi rút 3.3.1.1 Tỷ lệ đồng nhiễm iểu đồ 3.5. Tỷ lệ đồng nhiễm của nhóm bệnh nhân được điều trị kháng vi rút (n=145) Kết quả cho thấy trong số 145 bệnh nhân được điều trị có 99 trường hợp không đồng nhiễm vi rút/vi khuẩn chiếm tỷ lệ 68,3%. 3.3.1.2 Đặc điểm của nhóm điều trị theo nhóm tuổi ảng 3.25. Một số đặc điểm của nhóm được điều trị theo nhóm tuổi (n=145) Nh m tuổi Số bệnh nhân (nam/nữ) Tải lượng vi rút trong máu (103 bản sao, Trung vị (IQR) SpO2 khi nhập viện, Trung vị (IQR) Thời gian sử dụng oxy Trung vị (IQR) Thời gian điều trị kháng vi rút, Trung vị (IQR) < 2 tháng 41(26/15) 2-<6 tháng 93(65/28) 6-<12 tháng 8(6/2) 20,2 (12,5-58,48) >12 tháng 3(0/3) 15,1 (5-133) 89(41,6-200) 60(30-173) 89(85-92) 90(86-93) 96(92-98) 91(90-93) 8(5,5-15) 10(5-17) 14,5(8-20) 5 14(12-16) 14(10-17) 14(10,5-14) 21(7-21) Đa số bệnh nhân là nam, tải lượng vi rút trong máu giảm dần theo tuổi. Nhưng thời gian điều trị kháng vi rút của nhóm bệnh nhân lớn tuổi dài mặc dù tải lượng vi rút có ít hơn so với nhóm nhỏ tuổi. 16 3.3.2. Kết quả điều trị chung ảng 3.26. Kết quả điều trị theo tình trạng đồng nhiễm Không đồng Đồng nhiễm Kết quả Chung nhiễm (n=46) điều trị Khỏi Đỡ Tử vong Tổng a. Số lượng n=99 Tỷ lệ % Số lượng n=46 Tỷ lệ % Số lượng n=145 Tỷ lệ % 90 6 3 99 90,9 6,1 3,0 68,3 40 4 2 46 86,9 8,7 4,4 31,7 130 10 5 145 89,6 6,9 3,45 100 p 0,66 Fisher test Phân tích kết quả điều trị cho thấy, tỷ lệ khỏi và đỡ là 96,5%. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm đồng nhiễm với cả vi khuẩn và các vi rút khác và không đồng nhiễm (p=0,66). ảng 3.27 Kết quả điều trị theo tình trạng sạch vi rút Kết quả điều trị Sạch vi rút Không sạch vi rút Tổng n 137 3 140 Số bệnh nhân % 93,84 6,16 100% Tỷ lệ sạch vi rút trong máu 93,84%. 3.3.3 Sự thay đổi tải lượng vi rút trong quá trình điều trị iểu đồ 3.6. Sự thay đổi về tải lượng vi rút trong quá trình điều trị (n=145) iểu đồ trên thể hiện giá trị trung bình tải lượng vi rút giảm rất nhanh sau khi điều trị kháng vi rút (đặc biệt sau 1 tuần điều trị). 3.3.4 Sự thay đổi các chỉ số huyết học, sinh hóa trong quá trình điều trị 17 ảng 3.31 Sự thay đổi về huyết học trước và sau điều trị Chỉ tiêu Trƣớc điều 1 tuần 2 tuần 3 tuần trị nghiên cứu Không 16,1±6,9 12,0 ± 4,5 12,4± 10,8 12,7±2,9 Bạch Đồng nhiễm 13,8±6,6 12,5 ± 5,1 13,8±15,6 12,4±1,5 cầu c c c p-values 0,058 0,547 0,986 0,86d Không 345,7±150,9 320,1±137,9 383,3±162,2 482,2±163,5 Tiểu Đồng nhiễm 316,9±140,8 388,4±181,2 362,2±173,8 369,3±12,3 cầu p-values 0,542c 0,057c 0,613d 0,266d Không 99,9±29,6 101,7±24,8 105,9±43,8 99,6±29,1 99,3±4,3 98,9±22,9 81,3±63,3 Hb Đồng nhiễm 94,2±39,7 c c c p-values 0,765 0,266 0,885 0,664c c. Mann-Whitney test d. T-student test Số lượng Bạch cầu trung bình giữa 2 nhóm đồng nhiễm và không đồng nhiễm ở các thời điểm theo dõi trước điều trị, sau điều trị 1 tuần, 2 tuần và 3 tuần là khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Xu hướng Bạch cầu là giảm đi theo thời gian điều trị. Số lượng Tiểu cầu trung bình, hemoglonbin trung bình giữa 2 nhóm đồng nhiễm và không đồng nhiễm ở các thời điểm theo dõi trước điều trị, sau điều trị 1 tuần, 2 tuần và 3 tuần là khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. ảng 3.32. Đặc điểm biến đổi sinh hoá máu theo tình trạng đồng nhiễm và trước sau điều trị Chỉ tiêu nghiên cứu Trƣớc 1 tuần 2 tuần 3 tuần Không 80,1±82,5 74,2±45,6 75,6±52,1 55,5±28,9 72,7±47,9 83,3±82,8 70,6±27,9 72,7±33,7 ALT Đồng nhiễm c c c p-values 0,717 0,993 0,795 0,391c Không 56,6±106,0 53,8±57,3 47,2±32,5 42,8±34,9 54,1±61,3 48,9±42,6 83,6±159,9 86,7±70,2 AST Đồng nhiễm p-values 0,559c 0,931c 0,444c 0,141d c. Mann-Whitney test d. T-student test Nồng độ men gan ALT, AST trung bình giữa 2 nhóm đồng nhiễm và không đồng nhiễm ở các thời điểm theo dõi trước điều trị, sau điều trị 1 tuần, 2 tuần và 3 tuần là khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. 3.3.5 Các biện pháp điều trị kết hợp