Tài liệu Luận án tiến sĩ nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và benzoxazole

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI ---------------- NGUYỄN THỊ NGỌC MAI LUẬN ÁN TIẾN SĨ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG BENZOTHIAZOLE VÀ BENZOXAZOLE Hà Nội, 12/2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI ---------------- NGUYỄN THỊ NGỌC MAI LUẬN ÁN TIẾN SĨ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG BENZOTHIAZOLE VÀ BENZOXAZOLE Chuyên ngành: Mã số: HÓA HỌC HỮU CƠ 9.44.01.14 Người hướng dẫn khoa học: 1. TS. Dƣơng Quốc Hoàn 2. TS. Trịnh Thị Huấn Hà Nội, 12/2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Tác giả luận án Nguyễn Thị Ngọc Mai i LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới Thầy TS. Dƣơng Quốc Hoàn và Cô TS. Trịnh Thị Huấn là những người Thầy luôn tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy cô Bộ môn Hóa hữu cơ, các Thầy cô Khoa Hóa học – Trường Đại học Sư phạm Hà Nội và Khoa Khoa học tự nhiên – Trường Đại học Hồng Đức – Thanh Hóa đã động viên, giúp đỡ và có những ý kiến đóng góp quý báu cũng như tạo điều kiện về cơ sở vật chất thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án. Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Viện Hóa học và Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên (Viện Hàn lâm KH và CN Việt Nam) đã hết sức nhiệt tình phối hợp, giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để tôi có thể hoàn thành các mục tiêu của luận án. Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ của gia đình, đồng nghiệp, bạn bè trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, tháng 12 năm 2021 Tác giả luận án Nguyễn Thị Ngọc Mai ii Luận án đƣợc thực hiện với sự tài trợ kinh phí của đề tài NCKH cấp bộ mã số B2019-SPH-09 do TS. Dƣơng Quốc Hoàn chủ trì iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT TT Viết tắt 1. DMF Viết đầy đủ N,N-dimetylformamide 2. DMSO Dimethylsunfoxide 3. 4. IR HRMS MS 5. NMR 13 C NMR 1 H NMR HMBC IC50 Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) Phổ khối phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) Phổ khối lượng (ESI MS: Electro Spay Ionization Mass Spectrometry Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Phổ cộng hưởng từ carbon 13 Phổ cộng hưởng từ proton Phổ 2 chiều tương tác gián tiếp C-H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) Phổ 2 chiều tương tác trực tiếp C-H (Heteronuclear Single Quantum Correlation) Nồng độ ức chế tối thiểu của chất có hoạt tính (Minimum Inhibitory concentration) Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử (Inhibitory concentration) ED50 Liều tác dụng tối đa trên 50% đối tượng thử (Effective Dose) SC50 Nồng độ của chất thử mà tại đó trung hòa được 50% các gốc tự do Chỉ số trị liệu (Therapeutic Index) HSQC 6. MIC PI 7. DPPH 1,1-diphenyl-2-picryhydrazyl 8. e.q Đương lượng 9. MW vi sóng 10. oxh Oxi hóa 11. VSVKĐ Vi sinh vật kiểm định 12. δ (ppm) Độ chuyển dịch hóa học (parts per million) 13. J (Hz) Hằng số tương tác 14. TLC Sắc ký bản mỏng (Thin layer chromatography) 15. r.t Nhiệt độ phòng (room temperature) iv MỤC LỤC MỞ ĐẦU .............................................................................................................. 1 1. Lý do chọn đề tài ............................................................................................... 1 2. Mục đích và nhiệm vụ của luận án.................................................................... 1 3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu ..................................................................... 2 4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài .......................................................... 2 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 3 1.1. Tổng quan về dị vòng benzothiazole .......................................................... 3 1.1.1. Phương pháp tổng hợp dị vòng benzothiazole............................................ 3 1.1.2. Hoạt tính sinh học của hợp chất chứa dị vòng benzothiazole..................... 8 1.2. Tổng quan về dị vòng benzoxazole ........................................................... 16 1.2.1. Phương pháp tổng hợp dị vòng benzoxazole ............................................ 17 1.2.2. Hoạt tính sinh học của hợp chất chứa dị vòng benzoxazole ..................... 20 Tiểu kết chương 1 ............................................................................................... 24 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ....................................................................... 26 2.1. Hóa chất và thiết bị .................................................................................... 26 2.1.1. Hóa chất..................................................................................................... 26 2.1.2. Dụng cụ, thiết bị trong phòng thí nghiệm ................................................. 26 2.1.3. Phương pháp tinh chế các sản phẩm ......................................................... 26 2.1.4. Thiết bị nghiên cứu tính chất và cấu trúc .................................................. 26 2.2. Phƣơng pháp thăm dò hoạt tính sinh học ................................................ 27 2.2.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định ...................................................... 27 2.2.2. Hoạt tính chống oxi hóa ............................................................................ 29 2.2.3. Hoạt tính độc tế bào .................................................................................. 30 2.2.4. Hoạt tính điều hòa sinh trưởng thực vật.................................................... 31 2.3. Tổng hợp các chất ...................................................................................... 32 2.3.1. Sơ đồ tổng hợp chung ............................................................................... 32 2.3.2. Tổng hợp chất chìa khóa…………………………………………………34 v 2.3.3. Tổng hợp dãy benzazole 4A1-4A6 và 4B1-4B13 ..................................... 36 2.3.4. Tổng hợp N-formamide 5A, 5B ................................................................ 37 2.3.5. Tổng hợp dãy ester, acid carboxylic và acid hydroxamic......................... 37 2.3.6. Tổng hợp dãy hydrazide-hydrazone.......................................................... 39 2.3.7. Tổng hợp các benzoxazole từ nitrovanillin ............................................... 41 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................... 44 3.1. Tổng hợp và cấu trúc của hai chất chìa khóa 4A và 4B ......................... 44 3.1.1. Tổng hợp chất chìa khóa 4A và 4B ........................................................... 44 3.1.2. Xác định cấu trúc của hai chất chìa khóa 4A và 4B ................................. 46 3.2. Tổng hợp và xác định cấu trúc của dãy các benzazole 4A1-4A6 và 4B14B13..................................................................................................................... 50 3.2.1. Tổng hợp các benzazole.............................................................................. 50 3.2.2. Xác định cấu trúc của các benzazole ........................................................ 54 3.3. Tổng hợp và cấu trúc N-formamide 5A và 5B ........................................ 65 3.3.1. Tổng hợp N-formamide ............................................................................. 65 3.3.2. Xác định cấu trúc N-formamide ................................................................ 67 3.4. Tổng hợp và cấu trúc của dãy acid carboxylic ........................................ 72 3.4.1. Tổng hợp dãy acid carboxylic ................................................................... 72 3.4.2. Xác định cấu trúc của dãy acid carboxylic .................................................. 73 3.5. Tổng hợp và xác định cấu trúc dãy acid hydroxamic................................ 77 3.6. Tổng hợp và xác định cấu trúc dãy các hydrazide ................................. 82 3.6.1. Tổng hợp ................................................................................................... 82 3.6.2. Xác định cấu trúc của hydrazie ................................................................. 83 3.7. Tổng hợp và cấu trúc dãy các hydrazide - hydrazone............................ 89 3.7.1. Tổng hợp các hydrazide - hydrazone ........................................................ 89 3.7.2. Xác định cấu trúc các hydrazide - hydrazone ........................................... 94 3.8. Tổng hợp và cấu trúc của các benzoxazole từ nitrovanillin................. 113 3.8.1. Tổng hợp các o-nitrophenol .................................................................... 113 3.8.2. Tổng hợp o-aminophenol và dẫn xuất .................................................... 120 vi 3.9. Hoạt tính sinh học của một số chất......................................................... 130 3.9.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định..................................................... 130 3.9.2. Hoạt tính chống oxi hóa .......................................................................... 132 3.9.3. Hoạt tính độc tế bào ................................................................................ 133 3.9.4. Hoạt tính điều hòa sinh trưởng thực vật ................................................. 135 KẾT LUẬN ...................................................................................................... 140 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ..................................... 142 TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................. 143 vii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Benzothiazole và một số dẫn xuất có trong tự nhiên và sử dụng trong y học .. 3 Hình 1.2. Một số dẫn xuất của benzothiazole có hoạt tính chống ung thư .................... 9 Hình 1.3. Một số dẫn xuất của benzothiazole có hoạt tính kháng khuẩn .................... 12 Hình 1.4. Một số dẫn xuất của benzothiazole có hoạt tính chống co giật ................... 13 Hình 1.5. Một số dẫn xuất của benzothiazole có hoạt tính kích thích sinh trưởng thực vật .......................................................................................................... 15 Hình 1.6. Benzoxazole và một số dẫn xuất của benzoxazole có trong tự nhiên .......... 16 Hình 1.7. Một số thuốc bán trên thị trường có chứa dị vòng benzoxazole .................. 16 Hình 1.8. Một số dẫn xuất của benzoxazole qua cầu carbon có hoạt tính kháng khuẩn ................................................................................................. 21 Hình 1.9. Một số dẫn xuất của benzoxazole qua cầu dị nguyên tử “N, S” có hoạt tính kháng khuẩn ................................................................................................... 22 Hình 1.10. Một số dẫn xuất của benzoxazole có hoạt tính chống ung thư .................. 23 Hình 1.11. Một số dẫn xuất của benzoxazole có hoạt tính chống co giật.................... 24 Hình 3.1. Một phần phổ 1H NMR của hợp chất 4A ...................................................... 47 Hình 3.2. Một phần phổ HMBC của 4A ........................................................................ 48 Hình 3.3. Phổ hồng ngoại của hợp chất 4B10 .............................................................. 54 Hình 3.4. Phổ 1H NMR của hợp chất 4A6 .................................................................... 55 Hình 3.5. Một phần phổ 2 chiều HMBC của hợp chất 4A6 ......................................... 57 Hình 3.6. Phổ cộng hưởng từ proton của chất 4B3 ...................................................... 60 Hình 3.7. Một phần phổ HMBC của hợp chất 4B3 ...................................................... 61 Hình 3.8. Phổ IR của chất 5A ........................................................................................ 68 Hình 3.9. Phổ cộng hưởng từ proton của chất 5A ........................................................ 69 Hình 3.10. Một phần phổ HMBC của 5A ...................................................................... 70 Hình 3.11. Phổ 1H NMR giãn của 8A1 .......................................................................... 73 Hình 3.12. Một phần phổ HMBC của hợp chất 8A1...................................................... 74 Hình 3.13. Phổ IR của hợp chất 9B1 ............................................................................ 78 Hình 3.14. Phổ 1H NMR của hợp chất 9B1 .................................................................. 79 Hình 3.15. Một phần phổ HMBC của hợp chất 9B1 .................................................... 80 viii Hình 3.16. Phổ IR của hợp chất 10B ............................................................................ 83 Hình 3.17. Một phần phổ giãn 1H NMR của hợp chất 10B.......................................... 85 Hình 3.18. Phổ HMBC của hợp chất 10B..................................................................... 86 Hình 3.19. Một số vân hấp thụ hồng ngoại của hợp chất 10A1 ................................... 94 Hình 3.20. Một phần phổ giãn 1H NMR của 10A1 ....................................................... 96 Hình 3.21. Phổ HSQC của hợp chất 10A1.................................................................... 99 Hình 3.22. Phổ HMBC của hợp chất 10A1................................................................. 100 Hình 3.23. Phổ HRMS của hợp chất 10A1 ................................................................. 111 Hình 3.24. Tín hiệu của proton H8 của các chất: 15B1, 15B2, 15B3, 15B4, 15B5, 15B6 và 15B7 ............................................................................................... 115 Hình 3.25. Tín hiệu H-8 của 15B2 ở hai nhiệt độ....................................................... 116 Hình 3.26. Phổ hai chiều HMBC của hợp chất 15B2 ................................................ 117 Hình 3.27. Phổ IR của hợp chất 16B1 ........................................................................ 121 Hình 3.28. Phổ 1H NMR của hợp chất 16B1 .............................................................. 122 Hình 3.29. Phổ NOESY của hợp chất 16B1 ................................................................ 123 Hình 3.30. Phố HMBC của hợp chất 16B1................................................................. 124 Hình 3.31. Phổ 1H NMR của hợp chất 18B1 .............................................................. 127 Hình 3.32. Phổ HMBC của hợp chất 18B1................................................................. 128 ix DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp hai chất chìa khóa 4A và 4B ....................................... 45 Bảng 3.2. Một số vân hấp thụ hồng ngoại của hợp chất 4A và 4B (cm-1)................ 46 Bảng 3.3. Tín hiệu 1H NMR của 4A và 4B (δ (ppm), J (Hz)) ................................... 49 Bảng 3.4. Tín hiệu 13C NMR của 4A và 4B, δ (ppm) ................................................ 49 Bảng 3.5. Dữ liệu phổ MS của hợp chất 4A, 4B ...................................................... 49 Bảng 3.6. Tối ưu hóa năng lượng của lò vi sóng gia đình ....................................... 50 Bảng 3.7. Kết quả tổng hợp dãy benzazole 4A1-4A6 và 4B1-4B13 ......................... 52 Bảng 3.8. Một số vân hấp thụ hồng ngoại của hợp chất 4A2, 4A6 và 4B10 (cm-1) 54 Bảng 3.9. Tín hiệu 1H NMR của 4A1- 4A6 (δ (ppm), J (Hz)) .................................. 58 Bảng 3.10. Tín hiệu 13C NMR của các chất dãy 4A1-4A6 (δ (ppm) ....................... 59 Bảng 3.11. Dữ liệu phổ 1H NMR của 4B1-4B13 ( (ppm), J (Hz)) .......................... 62 Bảng 3.12. Dữ liệu phổ 13C NMR của 4B1-4B13 [ (ppm)] .................................. 63 Bảng 3.13. Kết quả phân tích phổ MS của các benzazole........................................ 64 Bảng 3.14. Điều kiện thực nghiệm tạo N-formamide ............................................... 66 Bảng 3.15. Kết quả tổng hợp N-fomamide 5A, 5B ................................................... 67 Bảng 3.16. Một số vân hấp thụ hồng ngoại của 5A và 5B (cm-1)............................. 68 Bảng 3.17. Số liệu cộng hưởng từ proton, carbon của hợp chất 5A và 5B .............. 71 Bảng 3.18. Dữ liệu phổ MS của 5A và 5B ................................................................ 71 Bảng 3.19. Kết quả tổng hợp các acid carboxylic 8A1, 8B1, 8B2 ........................... 73 Bảng 3.20. Dữ liệu phổ 1H NMR của 8A1, 8B1, 8B2 ( (ppm), J (Hz)) ................... 75 Bảng 3.21. Dữ liệu phổ 13C NMR của 8A1, 8B1, 8B2 ( (ppm)) .............................. 76 Bảng 3.22. Kết quả phân tích phổ MS của 8A1, 8B1, 8B2 .......................................... 76 Bảng 3.23. Kết quả tổng hợp các acid hydroxamic 9B1, 9A2 và 9B2 ......................... 77 Bảng 3.24. Một số vân hấp thụ hồng ngoại của hợp chất 9B1 và 9A2 (cm-1) .............. 78 Bảng 3.25. Dữ liệu phổ 1H NMR của 9B1, 9A2 và 9B2 δ (ppm), J (Hz) .................... 81 Bảng 3.26. Tín hiệu 13C NMR của 9B1, 9A2 và 9B2, δ (ppm) ..................................... 81 Bảng 3.27. Dữ liệu phổ MS của 9B1, 9A2 và 9B2 ...................................................... 82 Bảng 3.28. Kết quả tổng hợp các hydrazide10A, 10B, 11A và 11B............................. 83 Bảng 3.29. Một số vân hấp thụ hồng ngoại của các hydrazide 10A, 10B, 11A, 11B (cm-1)84 Bảng 3.30. Dữ liệu phổ 1H NMR của 10A, 10B, 11A 11B (δ (ppm); J (Hz)) ........... 87 Bảng 3.31. Dữ liệu phổ 1H NMR của 10A, 10B, 11A 11B; δ (ppm) ........................ 88 Bảng 3.32. Dữ liệu phổ MS của 10A, 10B, 11A, 11B ............................................... 88 x Bảng 3.33. Kết quả tổng hợp các hydrazide - hydrazone 10A1-10A8 ..................... 89 Bảng 3.34. Kết quả tổng hợp các hydrazide - hydrazone 10B1-10B8 ..................... 90 Bảng 3.35. Kết quả tổng hợp các hydrazide - hydrazone 11A1-11A16 ................... 91 Bảng 3.36. Kết quả tổng hợp các hydrazide - hydrazone 11A1-11A16 ................... 93 Bảng 3.37. Một số vân phổ hồng ngoại của dãy hydrazide - hydrazone (cm-1) ....... 95 Bảng 3.38. Dữ liệu phổ 1H NMR của dãy hydrazide - hydrazone 10A1-10A8 (δ (ppm); J (Hz)) ..................................................................................... 98 Bảng 3.39. Dữ liệu phổ 13C NMR của dãy hydrazide - hydrazone 10A1-10A8 (δ (ppm)) .......................................................................................................... 101 Bảng 3.40. Dữ liệu phổ 1H NMR của dãy hydrazide - hydrazone 10B1-10B8 (δ (ppm);J (Hz))................................................................................................... 103 Bảng 3.41. Dữ liệu phổ 13 C NMR của dãy hydrazide - hydrazone 10B1-10B8(δ (ppm))………………………………………………………………….….104 Bảng 3.42. Tín hiệu cộng hưởng của H2  H16 dãy hydrazide - hydrazone 11A111A16, δ (ppm), J (Hz)...................................................................... 105 Bảng 3.43. Tín hiệu cộng hưởng từ của các proton ở hợp phần ngưng tụ của 11A111A16, δ (ppm), J (Hz)..................................................................... 106 Bảng 3.44. Tín hiệu cộng hưởng của C1-C16 ở 11A1-11A16; δ (ppm)................ 107 Bảng 3.45. Tín hiệu cộng hưởng của C17-C23 ở 11A1-11A16; δ (ppm)............... 108 Bảng 3.46. Dữ liệu phổ 1H NMR của các hydrazide - hydrazone 11B1-11B8(δ (ppm); J (Hz)) ................................................................................... 109 Bảng 3.47. Dữ liệu phổ 13C NMR của dãy hydrazide - hydrazone 11B1-11B8 (δ (ppm))110 Bảng 3.48. Dữ liệu phổ(+) HRMS của 10A1, 10B2, 11A2 và (-) HRMS của 11B1112 Bảng 3.49. Dữ liệu phổ ESI MS của các hydrazide - hydrazone ........................... 112 Bảng 3.50. Kết quả tổng hợp dãy chất 15B1-15B7 ................................................ 114 Bảng 3.51. Tín hiệu phổ 1H NMR ở hợp phần gốc [δ (ppm), J (Hz)] .................... 118 Bảng 3.52. Tín hiệu 13C NMR ở phần gốc [δ (ppm)] ............................................. 118 Bảng 3.53. Tín hiệu 1H NMR của phần vòng thơm [δ (ppm), J (Hz)].................... 119 Bảng 3.54. Tín hiệu 13C NMR ở phần vòng thơm [δ (ppm)] .................................. 119 Bảng 3.55. Dữ liệu phổ ESI MS của 15B1-15B7 ................................................... 120 Bảng 3.56. Kết quả tổng hợp các chất 16B1, 18B1, 18B2 ..................................... 121 Bảng 3.57. Một số v n phổ hồng ngoại của hợp chất 16B1, (cm-1) ....................... 122 Bảng 3.58. Số liệu phổ cộng hưởng từ 1H NMR, 13C NMR của chất 16B1........... 125 xi Bảng 3.59. Kết quả phân tích phổ của hợp chất 18B1 ........................................... 129 Bảng 3.60. Kết quả phân tích phổ của hợp chất 18B2 ........................................... 130 Bảng 3.61. Kết quả thử họat tính kháng vi sinh vật kiểm định của một số chất .... 131 Bảng 3.62. Kết quả thử hoạt tính chống oxi hóa của một số chất ......................... 133 Bảng 3.63. Hoạt tính độc tế bào của 8B1, 9A2, 9B1 và 9B2 trên dòng KB ........... 134 Bảng 3.64. Hoạt tính độc tế bào của 5A, 5B, 9B2 trên 4 dòng A549, HepG2, MCF7 và HGC-27 ........................................................................................ 134 Bảng 3.65. Kết quả chiều cao c y trung bình và độ dài rễ trung bình của các giống cây ngô ở giai đoạn 10 ngày và 15 ngày dưới tác dụng của 9A2 .... 136 Bảng 3.66. Kết quả chiều cao c y trung bình và độ dài rễ trung bình của các giống cây ở giai đoạn 10 ngày và 15 ngày dưới ảnh hưởng của 9B2 ........ 137 Bảng 3.67. Kết quả chiều cao c y trung bình và độ dài rễ trung bình của giống lúa BACTHOM7 ở giai đoạn 10 ngày và 15 ngày dưới tác dụng của 9A2 ..... 139 Bảng 3.68. Kết quả chiều cao c y trung bình và độ dài rễ trung bình của các giống lúa OM18 ở giai đoạn 10 ngày và 15 ngày dưới tác dụng của 9B2 139 xii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Các hướng tổng hợp benzothiazole ............................................................ 4 Sơ đồ 1.2. Tổng hợp benzothiazole từ aldehyde ......................................................... 4 Sơ đồ 1.3. Các hướng tổng hợp benzoxazole ............................................................ 17 Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tổng hợp các chất từ 4-hydroxybenzaldehyde ............................... 32 Sơ đồ 2.2. Sơ đồ tổng hợp các chất từ vanillin .......................................................... 33 Sơ đồ 2.3. Sơ đồ tổng hợp benzoxazole từ nitrovanillin ........................................... 33 Sơ đồ 2.4. Sơ đồ tổng hợp chất chìa khóa ................................................................. 34 Sơ đồ 2.5. Sơ đồ tổng hợp dãy benzazole ................................................................. 36 Sơ đồ 2.6. Sơ đồ tổng hợp N-formamide 5A, 5B…………………………………..36 Sơ đồ 2.7. Sơ đồ tổng hợp dãy ester .......................................................................... 37 Sơ đồ 2.8. Tổng hợp dãy acid carboxylic .................................................................. 38 Sơ đồ 2.9. Tổng hợp dãy acid hydroxamic ................................................................ 38 Sơ đồ 2.10. Sơ đồ tổng hợp dãy hydrazide ................................................................ 39 Sơ đồ 2.11(a). Tổng hợp dãy hydrazide - hydrazone 10A1-10A8 ............................ 39 Sơ đồ 2.11(b). Tổng hợp dãy hydrazide - hydrazone 10B1-10B8 ............................ 40 Sơ đồ 2.11(c). Tổng hợp dãy hydrazide - hydrazone 11A1-11A16 .......................... 40 Sơ đồ 2.11(d). Tổng hợp dãy hydrazide - hydrazone 11B1-11B8 ............................ 41 Sơ đồ 2.12. Tổng hợp dãy o-nitrophenol từ nitrovanillin ......................................... 41 Sơ đồ 2.13. Tổng hợp o-aminophenol 16B1……………………………….…….41 Sơ đồ 2.14. Tổng hợp benzoxazole 18B1, 18B2 ....................................................... 43 Sơ đồ 3.1. Cơ chế đóng vòng benzothiazole ............................................................. 44 Sơ đồ 3.2. Cơ chế tạo thành các benzazole ............................................................... 51 Sơ đồ 3.3. Cơ chế tạo thành N-formamide 5A và 5B ................................................ 67 Sơ đồ 3.4. Cơ chế tạo thành benzoxazole 18B1 và 18B2 ....................................... 126 xiii BẢNG CÔNG THỨC CÁC CHẤT, PHỔ NGHIÊN CỨU VÀ HOẠT TÍNH ĐƢỢC THỬ NGHIỆM DÃY A: chất đầu là 4-hydroxybenzaldehyde DÃY B: chất đầu là vanillin STT Phổ nghiên cứu Hoạt tính đƣợc thử nghiệm IR, 1H NMR, 13C NMR, HMBC, MS Chống oxh IR, 1H NMR, MS Chống oxh H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, MS Chống oxh Ký hiệu và CTCT 1 S OH N 4A 2 NH2 OCH3 S OH N 4B 3 NH2 S 1 O N 4A1 N OH 4 S 1 H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, MS Chống oxh 1 H NMR, 13C NMR, MS - 1 H NMR, 13C NMR, MS - 1 H NMR, 13C NMR, MS - IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC Chống oxh O N 4A2 OCH3 N OH 5 S O N N 4A3 6 S O N 4A4 N CH3 7 S O N N 4A5 OCH3 8 S N 4A6 O OCH3 N OCH3 9 OCH3 1 H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, MS S O N 4B1 N xiv - 10 OCH3 S O N 4B2 1 H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, MS N CH3 11 - OCH3 1 S O N - H NMR, 13C NMR, HMBC, MS - H NMR, 13C NMR , HMBC, MS Kháng VSVKĐ N 4B3 12 H NMR, 13C NMR, HMBC, MS Cl OCH3 1 S O N N 4B4 Cl 13 OCH3 1 S O N 4B5 14 NO2 N OCH3 S 1 O N 4B6 H NMR, MS - 1 H NMR, 13C NMR, MS - 1 H NMR, 13C NMR, MS - 1 H NMR, 13C NMR, MS - IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, MS - N NO2 15 OCH3 S O N 4B7 N OH 16 OCH3 S O N 4B8 17 OH N OCH3 S O N 4B9 N OCH3 18 OCH3 S O N N 4B10 Br 19 OCH3 S O N 4B11 1 OCH3 N OH Br xv H NMR, 13C NMR, MS - 20 OCH3 S 1 O N N 4B12 21 OCH3 H NMR, 13C NMR, MS - OCH3 1 H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, MS - IR, 1H NMR, 13C NMR, HMBC, MS Chống oxh, độc tế bào, VSVKĐ IR, 1H NMR, 13C NMR, HMBC, MS Chống oxh, độc tế bào, VSVKĐ S O N N 4B13 22 N S OH N NH 5A O H 23 OCH3 S OH N NH 5B O H 24 O 1 H NMR, 13C NMR, HMBC - 1 H NMR, 13C NMR, MS Độc tế bào KB, VSVKĐ 1 H NMR, 13C NMR, MS - IR, 1H NMR, 13C NMR, HMBC, MS Độc tế bào KB, VSVKĐ S O O H N NH 8A1 25 O OCH3 O S O O H N NH 8B1 26 O OCH3 O S O O H N 8B2 27 OCH3 O S O N NH HO NH O 9B1 28 O 1 O N NH HO 9A2 29 OCH3 O S O N NH HO 1 9B2 30 O O HN NH2 O 10A HN xvi Độc tế bào KB, VSVKĐ, kích thích sinh trưởng thực vật Độc tế bào, kích H NMR, C NMR, MS thích sinh trưởng thực vật 13 IR, 1H NMR, 13C NMR, MS S N 13 IR, H NMR, C NMR, MS S VSVKĐ 31 O OCH3 S O HN NH2 O N HN 10B 32 O S O HN NH2 N IR, 1H NMR, 13C NMR, HMBC, MS VSVKĐ IR, 1H NMR, 13C NMR, HMBC, MS VSVKĐ IR, 1H NMR, 13C NMR, MS VSVKĐ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, HRMS VSVKĐ 11A 33 OCH3 O S O HN NH2 N 11B 34 O HC O HN N O S N 10A1 35 HN O HC O HN N O S N HC O HN N O 10A3 HC O HN N O O O 39 H NMR, 13C NMR, MS VSVKĐ 1 H NMR, 13C NMR, MS - O HC O HN N O S 1 H NMR, 13C NMR, MS VSVKĐ 1 H NMR, 13C NMR, MS - 1 H NMR, 13C NMR, MS VSVKĐ 1 H NMR, 13C NMR, MS - 1 H NMR, 13C NMR, MS - IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, HRMS - O HN 10A6 O HC O HN N O S N 10A7 CH3 N CH3 HC HN N HN N OH HN O HC O HN N O S N 10A8 OCH3 O HC O HN N O S 10B1 OCH3 HN N 43 Cl O S 10A5 42 1 HN N 41 Br O S 10A4 40 - HN N 38 H NMR, 13C NMR, MS O S N 37 1 HN 10A2 36 NO2 NO2 HN OCH3 O HC O HN N O S N 10B2 HN xvii 44 OCH3 N OCH3 10B4 CH3 OCH3 O HC O HN N O N 47 - 1 H NMR, 13C NMR - N 1 H NMR, 13C NMR - 1 H NMR, 13C NMR - 1 H NMR, 13C NMR - CH3 CH3 HN OCH3 O HC O HN N O S N O HN 10B6 48 H NMR, 13C NMR HN S 10B5 1 O HC O HN N O S N 46 Br HN 10B3 45 O HC O HN N O S OCH3 O HC O HN N O S N 10B7 49 OH HN OCH3 O O O N 10B6 O HC HN N S 1 H NMR, 13C NMR - IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, MS - HN 50 OCH3 O S O HC HN N OCH3 N 11A1 51 OCH3 O HC HN N S O OH N 1 H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, HRMS - 11A2 52 O S O HC HN N 1 H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, MS VSVKĐ 1 H NMR, 13C NMR, MS - OH 1 H NMR, 13C NMR, MS - NO2 1 H NMR, 13C NMR, MS - 1 H NMR, 13C NMR, MS - 1 H NMR, 13C NMR, MS - OCH3 N 11A3 53 O HC HN N S O Br N 11A4 54 OCH3 O HC HN N S O N Br 11A5 55 S O O HC HN N N 11A6 56 O S O HC HN N O N 11A7 57 O S O N HC HN N 11A8 xviii