Tài liệu Luận án nghiên cứu điều chế và ứng dụng một số sulfoxide trong tổng hợp hữu cơ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUÂN SỰ -------------------------- PHẠM XUÂN THẠO NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ ỨNG DỤNG MỘT SỐ SULFOXIDE TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ Ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 9 44 01 14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS. TS Cao Hải Thường 2. TS Phạm Minh Tuấn Hà Nội-2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUÂN SỰ -------------------------- PHẠM XUÂN THẠO NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ ỨNG DỤNG MỘT SỐ SULFOXIDE TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2023 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả được trình bày trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác, các dữ liệu tham khảo được trích dẫn đầy đủ. Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Tác giả luận án Phạm Xuân Thạo ii LỜI CẢM ƠN Với tất cả sự trân trọng và cảm kích, NCS xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Cao Hải Thường và TS Phạm Minh Tuấn đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tác giả hoàn thành luận án này. NCS xin trân trọng cảm ơn sự quan tâm, tạo điều kiện của Thủ trưởng Viện KH-CN quân sự, Thủ trưởng Viện Hóa học - Vật liệu, Phòng Đào tạo thuộc Viện Khoa học và Công nghệ quân sự trong quá trình học tập và thực hiện luận án. NCS xin chân thành cảm ơn chỉ huy, cán bộ Phòng Vật liệu Cao phân tử/ Viện Hóa học – Vật liệu đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tác giả được học tập và thực hiện luận án. Xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô Bộ môn Phòng Hóa, Khoa Hóa – Lý Kỹ thuật, Học viện Kỹ thuật quân sự đã tạo điều kiện cho tác giả trong suốt quá trình làm thực nghiệm cũng như thực hiện luận án. Cuối cùng xin bày tỏ lòng biết ơn và cảm ơn sâu sắc nhất tới gia đình, những người luôn là nguồn động viên và điểm tựa vững chắc nhất giúp tôi vượt qua mọi khó khăn, hoàn thành luận án. Hà Nội, tháng năm 2023 Phạm Xuân Thạo iii MỤC LỤC Trang DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ........................................ v DANH MỤC CÁC BẢNG ....................................................................... vii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ................................................................. viii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG ................................................... x MỞ ĐẦU ..................................................................................................... 1 I.TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP SULFOXIDE VÀ ỨNG DỤNG SULFOXIDE ........................................................................ 5 1.1. Khái quát chung về sulfoxide ......................................................... 5 1.2. Các phương pháp tổng hợp sulfoxide ............................................. 7 1.2.1. Oxi hóa sulfide .......................................................................................8 1.2.2. Tổng hợp sulfoxide từ một số hợp chất chứa lưu huỳnh khác ........21 1.3. Ứng dụng sulfoxide trong tổng hợp hữu cơ và các chất có hoạt tính sinh học .................................................................................... 26 1.3.1. Ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ.......................................................26 1.3.2. Ứng dụng trong tổng hợp một số hợp chất có hoạt tính sinh học ...30 II.THỰC NGHIỆM ................................................................................... 42 2.1. Hóa chất ........................................................................................ 42 2.2. Thiết bị .......................................................................................... 43 2.3. Phương pháp thực nghiệm ............................................................ 44 2.3.1. Điều chế sulfoxide bằng tác nhân oxi hóa UHP...............................45 2.3.2. Tổng hợp thioamide ............................................................................49 2.3.3. Tổng hợp aminoalcohol ......................................................................60 2.3.4. Tổng hợp triazinane.............................................................................65 III.KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................. 73 iv 3.1. Điều chế sulfoxide sử dụng tác nhân oxi hóa UHP ...................... 73 3.1.1. Điều chế urea - hydrogen peroxide (UHP) .......................................73 3.1.2. Tổng hợp thiosulfinate ........................................................................75 3.1.3. Tổng hợp tert-butyl sulfinyl amide ....................................................80 3.2. Tổng hợp thioamide ...................................................................... 82 3.2.1. Tổng hợp thioamide bằng phản ứng 3 thành phần...........................82 3.2.2. Tổng hợp thioamide từ imine và lưu huỳnh .....................................97 3.3. Tổng hợp aminoalcohol .............................................................. 102 3.4. Tổng hợp Triazinane ................................................................... 112 3.4.1. Tổng hợp xúc tác CuFe2O4 .............................................................. 112 3.4.2. Tổng hợp triazinane bằng xúc tác CuFe2O4 ................................... 115 KẾT LUẬN ............................................................................................. 127 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ ........ 129 TÀI LIỆU THAM KHẢO....................................................................... 130 v DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, chữ viết tắt δ 13 Ý nghĩa Độ chuyển dịch hóa học C NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (13CNuclear Magnetic Resonance). 1 H NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1HNuclear Magnetic Resonance). Bn Benzyl Boc Tert-butyloxycarbonyl Bz Benzoyl DCM Dichloromethane DDMS Didesmethyl sibutramine DET Diethyltartrate DMSO Dimethyl sulfoxide DMTS DMTS Đnc Điểm nóng chảy Dppe 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane DPPP 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane dr Diastereoisomer ee Enantiomeric excess eq. Đương lượng (equivalent) vi H Hiệu suất IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) LiHMDS Lithium bis(trimethylsilyl)amide m-CPBA Meta-chloroperoxybenzoic MTO Methyltrioxorhenium NBS N-Bromosuccimide NCS N-Chlorosuccinimide Ph Phenyl PMB Para-methoxybenzyl rt Nhiệt độ phòng (room temperature) TBHP Tert – butyl hydroperoxide TEMPO Tetramethylpiperidine -1-oxyl THF Tetrahydrofuran Ti(OEt)4 Titanium tetraethoxide UHP Urea hydrogen peroxide VO(acac)2 Vanadyl acethylacetonate vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Ảnh hưởng của tỉ lệ mol và thời gian phản ứng đến hiệu suất UHP ......................................................................................................................... 73 Bảng 3.2. Ảnh hưởng tỉ lệ mol disulfide và UHP đến hiệu suất phản ứng..... 77 Bảng 3.3. Ảnh hưởng của tỷ lệ xúc tác đến hiệu suất phản ứng ..................... 85 Bảng 3.4 Kết quả tổng hợp một số thioamide từ N-tert-butylsulfinyl amide . 87 Bảng 3.5 Kết quả tổng hợp một số thioamide từ một vài amine khác nhau ... 88 Bảng 3.6 Phản ứng tổng hợp imine từ amine và aldehyde ............................. 98 Bảng 3.7. Phản ứng tổng hợp imine từ amine và aldehyde .......................... 100 Bảng 3.8 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol Zn-Cu đến hiệu suất phản ứng.............. 103 Bảng 3.9. Ảnh hưởng của tỉ mol BF3.Et2O ................................................... 104 Bảng 3.10. Ảnh hưởng của tỷ lệ mol MeSiCl3 ............................................. 105 Bảng 3.11. Ảnh hưởng của dẫn xuất chlorosilane đến hiệu suất phản ứng tổng hợp aminoalcohol 97a ................................................................................... 105 Bảng 3.12 Kết quả tổng hợp 1,2 - aminoalcohol từ aldehyde và imine. ...... 107 Bảng 3.13 Ảnh hưởng của hàm lượng xúc tác đến hiệu suất phản ứng ....... 117 Bảng 3.14 Ảnh hưởng của tỉ lệ mol đến hiệu suất phản ứng ........................ 117 Bảng 3.15 Hiệu quả tái sử dụng xúc tác trong phản ứng .............................. 117 Bảng 3.16 Tổng hợp một số dẫn xuất của triazinane sử dụng xúc tác CuFe 2O4 ....................................................................................................................... 118 viii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Trang Hình 1.1 Cấu trúc của sulfoxide........................................................................ 5 Hình 1.2. Đồng phân quang học (R) và (S) - methyl phenyl sulfoxide ............ 6 Hình 1.3 Một số sulfoxide quan trọng sử dụng trong dược phẩm .................... 7 Hình 1.4 Cấu trúc xúc tác NBS và NCS sử đụng để oxi hóa sulfide.............. 20 Hình 1.5 Hợp chất chống ung thư Paclitaxel và S-(-)-salsolidin. ................... 37 Hình 2.1 Sơ đồ chế tạo hợp chất CuFe2O4 ...................................................... 66 Hình 3.1 Tinh thể UHP sau khi làm khô ......................................................... 74 Hình 3.2 Phổ IR của urea - hydrogen peroxide .............................................. 74 Hình 3.3 Cấu trúc của phức chất UHP ............................................................ 75 Hình 3.4 Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng .......................... 76 Hình 3.5 Đồ thị ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất phản ứng................... 77 Hình 3.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR và 13C-NMR của 89a ......... 78 Hình 3.7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của 90 ................................. 81 Hình 3.8 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của 90 ................................ 82 Hình 3.9. Ảnh hưởng của xúc tác đến hiệu suất phản ứng ............................. 84 Hình 3.10. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 92a ... 85 Hình 3.11 Phổ 1H NMR của hợp chất 92a ...................................................... 90 Hình 3.12 Phổ 13C NMR của hợp chất 92a ..................................................... 91 1 Hình 3.13 Phổ H NMR của hợp chất 92b...................................................... 92 13 Hình 3.14 Phổ C NMR của hợp chất 92b .................................................... 92 Hình 3.15 Phổ 1H NMR N-cyclohexylbenzothioamide .................................. 94 Hình 3.16 Phổ 13C NMR N-cyclohexylbenzothioamide ................................. 95 Hình 3.17 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của imine 93d ................... 99 Hình 3.18 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của imine 93d.................. 99 ix Hình 3.19 Phổ 1H NMR của hợp chất 92q.................................................... 101 Hình 3.20 Phổ 13C NMR của hợp chất 92q .................................................. 102 Hình 3.21 Cơ chế phản ứng Coupling Pinacol giữa imine và aldehyde ....... 104 Hình 3.22 Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng tổng hợp aminoalcohol 97a .......................................................................................... 106 Hình 3.23 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR aminoalcohol 97a ........... 110 Hình 3.24 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR aminoalcohol 97a .......... 110 Hình 3.25 Giản đồ nhiễu xạ XRD của hạt xúc tác CuFe2O4......................... 113 Hình 3.26 Ảnh SEM của hạt xúc tác CuFe2O4 được nung ở 800 °C ............ 114 Hình 3.27 Đường cong từ hóa của hạt xúc tác CuFe2O4 .............................. 114 Hình 3.28 Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng ...................... 116 Hình 3.29 Phổ IR của triazinane 100e ........................................................... 119 Hình 3.30 Phổ 1H NMR của hợp chất triazinane 100e.................................. 120 Hình 3.31 Phổ 13C NMR của hợp chất triazinane 100e ................................ 120 x DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG Sơ đồ 1.1 Phản ứng chung tổng hợp sulfoxide bằng xúc tác H2O2 .................. 8 Sơ đồ 1.2 Tổng hợp diphenyl sulfoxide sử dụng xúc tác hydrogen peroxide .. 8 Sơ đồ 1.3 Phản ứng oxi hóa sulfide thành sulfoxide và sulfone ....................... 9 Sơ đồ 1.4 Phản ứng tổng hợp sulfoxide sử dụng H2O2 và xúc tác β-cyclodextrin .... 9 Sơ đồ 1.5 Phản ứng oxi hóa di-tert-butyl disulfide ......................................... 10 Sơ đồ 1.6 Oxi hóa sulfide bằng UHP .............................................................. 11 Sơ đồ 1.7 Oxi hóa chọn lọc thioglycoside thành sulfoxide hoặc sulfone ....... 11 Sơ đồ 1.8 Phản ứng tổng hợp sulfoxide bằng xúc tác peroxide hữu cơ ......... 12 Sơ đồ 1.9 Tổng hợp sulfoxide sử dụng TBHP ................................................ 12 Sơ đồ 1.10 Tổng hợp sulfoxide sử dụng Flavin 4a-peroxide ......................... 12 Sơ đồ 1.11 Tổng hợp sulfoxide lập thể sử dụng tâm bất đối MCPBA ........... 13 Sơ đồ 1.12 Tổng hợp bất đối 4-aminocyclopentenones sử dụng tác nhân lập thể o-sulfinyl aniline ............................................................................................. 14 Sơ đồ 1.13 Tổng hợp đồng phân dia 4,5-dihydrooxazole .............................. 14 Sơ đồ 1.14 Tổng hợp sulfoxide từ họ hợp chất β-lactam ................................ 14 Sơ đồ 1.15 Tổng hợp đồng phân bất đối quang của sulfoxide........................ 15 Sơ đồ 1.16 Tổng hợp sulfoxide xúc tác phức Titan ........................................ 15 Sơ đồ 1.17 Tổng hợp sulfoxide bất đối quang bằng xúc tác R(+)-binaphthol 16 Sơ đồ 1.18 Tổng hợp sulfoxide bất đối quang sử dụng oxaziridine bất đối ... 16 Sơ đồ 1.19 Tổng hợp sulfoxide bất đối quang sử dụng sulfonylimine ........... 17 Sơ đồ 1.20 Điều chế sulfoxide lập thể bằng phương pháp tách hỗn hợp racemic ......................................................................................................................... 17 Sơ đồ 1.21 Phân lập 2-naphthyl sulfoxide từ biến thể racemic ...................... 18 Sơ đồ 1.22 Phân lập aryl vinyl sulfoxide lập thể từ biến thể racemic ............ 18 Sơ đồ 1.23 Tổng hợp sulfoxide sử dụng chất oxi hóa chứa Nitơ ................... 19 xi Sơ đồ 1.24 Tổng hợp sulfoxide sử dụng xúc tác TEMPO .............................. 19 Sơ đồ 1.25 Tổng hợp sulfoxide bằng tác nhân quang hóa .............................. 20 Sơ đồ 1.26 Tổng hợp sulfoxide bằng phương pháp điện hóa ......................... 20 Sơ đồ 1.27 Tổng hợp sulfoxide bằng xúc tác iodobenzen .............................. 21 Sơ đồ 1.28 Tổng hợp sulfoxide từ alken và thiol ............................................ 21 Sơ đồ 1.29 Tổng hợp sulfoxide từ thionyl chloride và cơ magie ................... 22 Sơ đồ 1.30 Tổng hợp sulfoxide từ sulfindiamide ........................................... 22 Sơ đồ 1.31 Tổng hợp sulfoxide từ este và sulfinic acid .................................. 22 Sơ đồ 1.32 Tổng hợp sulfoxide quang hoạt từ o-methyl p-toluensulfinate .... 22 Sơ đồ 1.33 Tổng hợp α, β-sulfoxide chưa bão hòa từ alkyl thiosulfinate....... 23 Sơ đồ 1.34 Tổng hợp sulfoxide từ sulfinamide............................................... 23 Sơ đồ 1.35 Tổng hợp sulfoxide từ thiosulfinate.............................................. 23 Sơ đồ 1.36 Tổng hợp dialkyl sulfoxide từ methyl phenyl sulfoxide .............. 23 Sơ đồ 1.37 Tổng hợp diphenyl sulfoxide từ benzen và thionyl chloride ........ 24 Sơ đồ 1.38 Tổng hợp sulfoxide từ phenyl sulfinyl chloride và hợp chất thơm ......................................................................................................................... 24 Sơ đồ 1.39 Phản ứng cộng của sulfinyl chloride với hợp chất không no ....... 24 Sơ đồ 1.40 Tổng hợp allyl p-tolyl sulfoxide từ p-toluenesulfenyl chloride ... 24 Sơ đồ 1.41 Phương pháp thủy phân sulfimine ................................................ 25 Sơ đồ 1.42 Tổng hợp methyl p-tolyl sulfoxide quang hoạt ............................ 25 Sơ đồ 1.43 Tổng hợp dẫn xuất 2-azetidine ..................................................... 26 Sơ đồ 1.44 Tổng hợp (S,S)-PDP từ (S)-tert-butanesulfinyl imine .................. 27 Sơ đồ 1.45 Tổng hợp dẫn xuất 2,5-pyrrolidine ............................................... 27 Sơ đồ 1.46 Tổng hợp (+)-subcosine ................................................................ 28 Sơ đồ 1.47 Tổng hợp allylpiperidine .............................................................. 29 Sơ đồ 1.48 Một số alkaloid được tổng hợp từ allylpiperidine ........................ 29 Sơ đồ 1.49 Tổng hợp (-)-antofine và (-)-tylocrebrine ..................................... 30 xii Sơ đồ 1.50 Tổng hợp (+)-epi-Condyfoline ..................................................... 30 Sơ đồ 1.51 Tổng hợp (S)-N- Acetylcolchinol ................................................. 31 Sơ đồ 1.52 Tổng hợp α-amino acid quang hoạt .............................................. 31 Sơ đồ 1.53 Tổng hợp các dẫn xuất β-amino acid ............................................ 32 Sơ đồ 1.54 Ứng dụng sulfinyl imine điều chế Ethambutol............................. 33 Sơ đồ 1.55 Cộng hợp tác nhân Grignard vào N-sulfinyl imine ...................... 34 Sơ đồ 1.56 Sơ đồ tổng hợp 1,2-aminoalcohol từ levoglucosenone. ............... 34 Sơ đồ 1.57 Tổng hợp aminoalcohol từ cacbonyl và α-silyl amines................ 35 Sơ đồ 1.58 Tổng hợp aminoalcohol từ acyloxymethyl và imine .................... 35 Sơ đồ 1.59 Tổng hợp aminoalcohol bằng phản ứng ghép ngang C-C của sulfinyl imine và aldehyde............................................................................................ 36 Sơ đồ 1.60 Phản ứng tổng hợp aminoalcohol sử dụng xúc tác Zn-Cu ........... 36 Sơ đồ 1.61 Phản ứng tổng hợp của Peterson................................................... 37 Sơ đồ 1.62 Phản ứng tổng hợp của Kauffman ................................................ 38 Sơ đồ 1.63 Phản ứng tổng hợp 1,3,5-triazinane từ N-sulfoamide................... 38 Sơ đồ 1.64 Tổng hợp sulfoxide bằng tác nhân oxi hóa UHP.......................... 39 Sơ đồ 1.65 Tổng hợp thioamide trực tiếp từ amide hoặc amine ..................... 40 Sơ đồ 1.66. Tổng hợp thioamide từ sản phẩm imine ...................................... 40 Sơ đồ 1.67. Tổng hợp aminoalcohol từ 3 hệ xúc tác khác nhau ..................... 40 Sơ đồ 1.68. Tổng hợp 1,3,5-triazinane............................................................ 41 Sơ đồ 1.69. Tổng hợp 2,4,6 - triazinane.......................................................... 41 Sơ đồ 2.1. Các phản ứng được sử dụng trong luận án .................................... 45 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ tổng hợp UHP ....................................................................... 46 Sơ đồ 2.3 Sơ đồ tổng hợp thiosulfinate ........................................................... 46 Sơ đồ 2.4 Sơ đồ tổng hợp (tert-butyl) 2-methylpropane-2-sulfinothioate ...... 47 Sơ đồ 2.5 Sơ đồ tổng hợp phenyl benzenesulfinothioate................................ 47 Sơ đồ 2.6 Sơ đồ tổng hợp allyl prop-2-ene-1-sulfinothioate .......................... 48 xiii Sơ đồ 2.7 Tổng hợp N-tert -butyl sulfinyl amide............................................ 48 Sơ đồ 2.8 Phương pháp chung tổng hợp thioamide ........................................ 49 Sơ đồ 2.9 Tổng hợp N-(tert-butyl-sulfinyl)-benzothioamide ......................... 50 Sơ đồ 2.10 Tổng hợp N-(tert-butyl-sulfinyl)-4-methylbenzothioamide ......... 50 Sơ đồ 2.11 Tổng hợp N-(tert-butyl-sulfinyl)-4-methylbenzothioamide ......... 51 Sơ đồ 2.12 Tổng hợp N-(tert-butyl-sulfinyl)-4-nitrobenzothioamide ............ 51 Sơ đồ 2.13 Tổng hợp N-(tert-butyl-sulfinyl)-4-(methylthio)benzothioamide 52 Sơ đồ 2.14 Tổng hợp N-(tert-butyl-sulfinyl)-4-( methylsulfonyl)benzothioamide...................................................................... 52 Sơ đồ 2.15 Tổng hợp N-cyclohexylbenzothioamide....................................... 53 Sơ đồ 2.16 Tổng hợp N-(4-methylcyclohexyl)benzothioamide ..................... 53 Sơ đồ 2.17 Tổng hợp N-benzylbenzothioamide ............................................. 53 Sơ đồ 2.18 Tổng hợp (R)-N-(1-phenylethyl)benzothioamide ......................... 54 Sơ đồ 2.19 Tổng hợp N-benzyl-4-methylbenzothioamide.............................. 54 Sơ đồ 2.20 Tổng hợp N-ethylbenzothioamide ................................................ 54 Sơ đồ 2.21 Tổng hợp N-isobutylbenzothioamide ........................................... 55 Sơ đồ 2.22 Tổng hợp morpholino(phenyl)methanethione .............................. 55 Sơ đồ 2.23 Phương pháp chung điều chế imine từ aldehyde và amide .......... 56 Sơ đồ 2.24 Tổng hợp (E)-N-benzylideneaniline ............................................. 56 Sơ đồ 2.25 Tổng hợp (E)-N-(4-methylbenzylidene)aniline............................ 56 Sơ đồ 2.26 Tổng hợp (E)-N-(4-bromobenzylidene)aniline ............................ 57 Sơ đồ 2.27 Tổng hợp N-benzyliden-2-methylpropane-2-sulfinamide ........... 57 Sơ đồ 2.28 Tổng hợp Ethyl-2-((tert-butylsulfinyl)imino)acetate ................... 58 Sơ đồ 2.29. Phương pháp chung điều chế thioamide từ imine và lưu huỳnh . 58 Sơ đồ 2.30 Tổng hợp N-phenylbenzothioamide ............................................. 59 Sơ đồ 2.31 Tổng hợp 4-methyl-N-phenylbenzothioamide ............................. 59 Sơ đồ 2.32 Tổng hợp 4-bromo-N-phenylbenzothioamide .............................. 60 xiv Sơ đồ 2.33 Tổng hợp N-(tert-butylsulfinyl)benzothioamide .......................... 60 Sơ đồ 2.34 Tổng hợp ethyl 2-(1,1-dimethylethylsulfinamido)-2-thioxoacetate ......................................................................................................................... 60 Sơ đồ 2.35. Phản ứng tổng hợp 1,2-aminoalcohol .......................................... 61 Sơ đồ 2.36. Phản ứng tổng hợp 1,2-diphenyl-2-(phenylamino)ethanol ......... 62 Sơ đồ 2.37 Phản ứng tổng hợp 2-phenyl-2-(phenylamino)-1-(p-tolyl)ethanol ......................................................................................................................... 63 Sơ đồ 2.38 Phản ứng tổng hợp 1-(4-bromophenyl)-2-phenyl-2- (phenylamino)ethanol ..................................................................................... 64 Sơ đồ 2.39 Phản ứng tổng hợp 1-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl-2- (phenylamino)ethanol ..................................................................................... 64 Sơ đồ 2.40 Phản ứng tổng hợp 1,2 -diphenyl-2-(tert-butylsulfinyl)-.............. 65 Sơ đồ 2.41 Phản ứng tổng hợp 1-phenyl-2-(ethoxycarbonyl)-2- (tertbutylsulfinyl)amino ethanol ..................................................................... 65 Sơ đồ 2.42 Phương pháp chung tổng hợp 1,3,5triazinane .............................. 67 Sơ đồ 2.43 Phản ứng tổng hợp 1,3,5-triazinane .............................................. 67 Sơ đồ 2.44 Phản ứng tổng hợp 1,3,5-tri-p-tolyl-1,3,5-triazinane ................... 68 Sơ đồ 2.45 Phản ứng tổng hợp 1,3,5-tri-m-tolyl-1,3,5-triazinane .................. 68 Sơ đồ 2.46 Phản ứng tổng hợp 1,3,5-tris(4-flourphenyl)-1,3,5-triazinane ..... 69 Sơ đồ 2.47 Phản ứng tổng hợp 1,3,5-tris(4-chlorophenyl)-1,3,5-triazinane... 69 Sơ đồ 2.48 Phản ứng tổng hợp 1,3,5-tris(4-bromophenyl)-1,3,5-triazinane .. 70 Sơ đồ 2.49 Phản ứng tổng hợp 1,3,5-trioctyl-1,3,5-triazinane ....................... 70 Sơ đồ 2.50 Phản ứng tổng hợp 1,3,5-tris(tert-butylsulfinyl)-1,3,5-triazinane 70 Sơ đồ 2.51 Tổng hợp 1,3-bis(tert-butylsulfinyl)-5-octyl-1,3,5-triazinane...... 71 Sơ đồ 2.52 Phản ứng tổng hợp 1-octyl-3,5-bis(phenylsulfonyl)-1,3,5-triazinane ......................................................................................................................... 71 Sơ đồ 2.53 Phản ứng tổng hợp 1-octyl-3,5-ditosyl-1,3,5-triazinane .............. 71 xv Sơ đồ 2.54 Tổng hợp 1,3-bis((4-(tert-butyl)phenyl)sulfonyl)-5-octyl-1,3,5triazinane ......................................................................................................... 72 Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tổng hợp tert -butyl thiosulfinate.......................................... 75 Sơ đồ 3.2. Điều chế tert-butyl sulfinothioate .................................................. 80 Sơ đồ 3.3. Cơ chế phản ứng clo hoá bởi SO2Cl2............................................. 81 Sơ đồ 3.4 Tổng hợp benzothioamide và (N-sulfunyl)benzothioamide ........... 83 Sơ đồ 3.5 Tổng hợp N-tert-butyl-sulfinyl benzothioamide ............................ 84 Sơ đồ 3.6 Cơ chế phản ứng tổng hợp thioamide bằng phản ứng 3 thành phần ......................................................................................................................... 86 Sơ đồ 3.7 Tổng hợp 1,2-diphenyl-2-anilinoethanol ...................................... 103 Sơ đồ 3.8 Phản ứng tổng hợp triazinane bằng xúc tác CuFe2O4................... 115 Sơ đồ 3.9. Tổng hợp triazinane từ formaldehyde, octylamine and sulfinamide và sulfonamides ............................................................................................. 122 1 MỞ ĐẦU 1. Tính cấp thiết của đề tài luận án Hiện nay trên thế giới, hóa học nói chung và tổng hợp hữu cơ nói riêng đang phát triển rất mạnh mẽ. Nhiều phương pháp tổng hợp mới hiệu quả được nghiên cứu, phát triển và được ứng dụng rộng rãi. Đặc biệt là trong tổng hợp toàn phần các hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học, các hoạt chất dùng làm thuốc. Một trong những phát hiện quan trọng đó là trong cấu trúc của rất nhiều hoạt chất dùng làm thuốc đều chứa nhóm sulfoxide. Điển hình như: esomeprazole, một dạng của omeprazole, được sử dụng để chữa lành và làm giảm các triệu chứng loét dạ dày hoặc tá tràng, được tính trong số dược phẩm được bán nhiều nhất trên thế giới. Thuốc Nuvigil thành phần chính là hoạt chất armodafinil là đồng phân lập thể cấu hình (R)-modafinil, thuốc có tác dụng điều trị rối loạn giấc ngủ. Hoạt chất OPC-29030, chất ức chế sự kết dính tiểu cầu; aprikalim, chất kích hoạt kali; oxisurane, một chất ức chế miễn dịch; dẫn xuất pyrazolotriazine, có hiệu quả trong điều trị tăng acid uric máu; hoặc ustiloxins, hoạt tính chống lại dòng tế bào ung thư vú và ung thư ở người... Mặc dù được ứng dụng khá rộng rãi trên thế giới nhưng các hợp chất sulfoxide racemic cũng như đồng phân lập thể sulfoxide chưa được nghiên cứu và ứng dụng nhiều tại Việt Nam. Việc sử dụng sulfoxide trong tổng hợp hữu cơ nói chung và đặc biệt là trong tổng hợp bất đối xứng các hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học, các hoạt chất dùng làm thuốc dùng trong khám chữa bệnh hứa hẹn mở ra hướng nghiên cứu mới, hiệu quả ở nước ta. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu điều chế và ứng dụng một số sulfoxide trong tổng hợp hữu cơ” mang tính khoa học, thực tiễn và cấp thiết cao. 2. Mục tiêu nghiên cứu - Tổng hợp các sulfoxide từ các chất dễ kiếm phù hợp với điều kiện nghiên 2 cứu trong nước. - Ứng dụng sulfoxide trong tổng hợp hữu cơ và tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học. 3. Đối tượng, phạm vi nghiên cứu * Đối tượng nghiên cứu: - Phương pháp tổng hợp sulfoxide đơn giản và hiệu quả cao. - Các hợp chất hữu cơ và các hợp chất có hoạt tính sinh học có dạng sulfoxide. * Phạm vi nghiên cứu: - Các vấn đề liên quan đến tổng hợp sulfoxide sử dụng các loại xúc tác khác nhau và phương pháp ứng dụng sulfoxide trong tổng hợp hữu cơ và các chất có hoạt tính sinh học. 4. Nội dung nghiên cứu - Tổng quan về sulfoxide: các phương pháp chế tạo và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ và các hợp chất có hoạt tính sinh học. - Các phương pháp điều chế, phân lập đồng phân của sản phẩm sulfoxide. - Nghiên cứu điều chế sulfoxide bằng một số loại xúc tác. - Ứng dụng sulfoxide để điều chế một số hợp chất hữu cơ và hợp chất có hoạt tính sinh học như: thioamide, triazinane, aminoalcohol. 5. Phương pháp nghiên cứu Thu thập các nguồn dữ liệu khác nhau: thư viện, thư viện điện tử, internet và các nguồn cung cấp thông tin khác. Nhằm tổng quan tình hình nghiên cứu đã được công bố trong nước và nước ngoài, từ đó xác định phương pháp chế tạo sulfoxide một cách dễ dàng và đem lại hiệu quả cao. 3 - Sử dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ để tổng hợp một số sulfoxide và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ và tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học. - Khảo sát tối ưu hóa các điều kiện phản ứng, tìm ra điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp. - Kết hợp các kỹ thuật phân tích hóa lý hiện đại để nghiên cứu cấu trúc và tính chất của vật liệu như: XRD, SEM, IR, NMR, MS để đánh giá cấu trúc của sản phẩm. 6. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn * Ý nghĩa khoa học: - Đưa ra các phương pháp mới tổng hợp sulfoxide và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ và tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học. - Phương pháp sử dụng các hệ xúc tác như: CuFe2O4, Zn-Cu, Zn/NH4Cl để tổng hợp các sulfoxide và các hợp chất aminoalcohol hay triazinane có thể được sử dụng để tổng hợp nhiều họ hợp chất hữu cơ và các chất có hoạt tính sinh học khác nhau. * Ý nghĩa thực tiễn: - Kết quả của luận án có ý nghĩa thực tiễn trong việc chủ động chế tạo các chất có hoạt tính sinh học, các chất trung gian dùng làm thuốc như: thioamide, aminoalcohol, triazinane... - Luận án đã ưu tiên sử dụng các loại xúc tác đơn giản và dung môi nước. Góp phần mang lại lợi ích cho hóa học xanh, bảo vệ môi trường và tiết kiệm chi phí. 7. Bố cục của luận án Ngoài các phần mở đầu, kết luận, luận án được bố cục thành 3 chương