Tài liệu Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số amide chứa dị vòng benzimidazole

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công LỜI MỞ ĐẦU 1. Lí do chọn đề tài Trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học. Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Một trong số những dị vòng nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả là dị vòng benzimidazole. Các dẫn xuất chứa dị vòng benzimidazole đã trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn bởi dược tính, và các ứng dụng khác của chúng. Theo một số báo cáo, một số các hợp chất chứa dị vòng benzimidazole có khả năng kháng khuẩn [12, 13], chống virus [12], chống viêm [12], chống ung thư [24], chống oxy hóa [27] và có khả năng chống HIV [6]…. Bên cạnh đó, benzimidazole còn là thuốc diệt nấm được sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp. Nó được sử dụng lúc trước và sau khi thu hoạch, để kiểm soát một loạt tác nhân gây bệnh cho cây trồng, ngũ cốc, trái cây và rau…Đặc biệt là dẫn xuất 2-methylbenzimidazole – một trong những dẫn xuất quan trọng của benzimidazole – có các tính năng đa dạng được ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm như: kháng khuẩn, côn trùng, thuốc diệt nấm, kháng khuẩn [15]….. Ý nghĩa thực tiễn và tầm quan trọng của các hợp chất chứa dị vòng benzimidazole đã thúc đẩy chúng tôi thực hiện đề tài: “TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG BENZIMIDAZOLE”. 2. Mục tiêu nghiên cứu - Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất của amide chứa dị vòng benzimidazole. - Mục tiêu cụ thể:  Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được qua việc khảo sát các tính chất vật lý và các phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng.  Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất tổng hợp được đối với một số vi sinh vật, bao gồm: Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 vi Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công o Vi khuẩn Gram (-): Echerichia coli, Pseudomonas aeruginosa, o Vi khuẩn Gram (+): Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus subsp o Nấm sợi: Aspergillus niger, Fusarium oxysporum o Nấm men: Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae 3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu - Đối tượng nghiên cứu: một số dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide và N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1Hbenzimidazol-1-yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide. - Phạm vi nghiên cứu: quy trình tổng hợp, tính chất và cấu trúc (xác định qua phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng) của các hợp N-aryl 2{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2ylthio}acetamide và N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4- triazole-3-ylthio}acetamide và hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất trên với vi khuẩn và nấm. 4. Nhiệm vụ đề tài - Xuất phát từ o-phenylenediamine tổng hợp ra 2-methylbenzimidazole rồi tiếp tục chuyển hóa thành hợp chất ester, hydrazide. Từ hydrazide chuyển hóa theo 2 hướng. Hướng thứ nhất: Hydrazide phản ứng với CS2 trong môi trường kiềm tạo thành 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole-2-thiol; sau đó phản ứng với các chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide. Hướng thứ hai: Hydrazide phản ứng 1-isothiocyanto-4-methylbenzene qua 2 giai đoạn tạo thành 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3thiol; sau đó phản ứng với các chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất N-aryl 2{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3ylthio} acetamide. - Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các chất tổng hợp được. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 vii Khóa luận tốt nghiệp - GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khảo sát cấu trúc của N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4oxadiazol-2-ylthio}acetamide và N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1- yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide điều chế được bằng các phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng. - Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol và các amide là dẫn xuất của chúng. 5. Phương pháp nghiên cứu - Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan. - Tiến hành tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol2-thiol; 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole3-thiol; sau đó thực hiện phản ứng thế nucleophile của các chất này với các N-aryl chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất amide thế tương ứng. - Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua các phổ hồng ngoại (FTIR), phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR), phổ khối lượng (MS). - Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole và 1,2,4-triazole tổng hợp được. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 viii Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Benzimidazole 1.1.1 Đặc điểm cấu tạo Dị vòng benzimidazole là dị vòng ngưng tụ có chứa một vòng benzene kết hợp với một vòng imidazole. H H 4 N H N H H H 5 3 N 2 6 7 N H 1 N N H Các nhà hóa học nghiên cứu về benzimidazole đã khám phá ra 5,6dimethylbenzimidazole nằm trong thành phần cấu trúc của vitamin B12. Trong lịch sử, dị vòng benzimidazole được tìm ra năm 1872 bởi Hoebrecker [10]. Ông đã thu được 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole bằng phản ứng khử 4-methyl-2-nitroacetanilide. Một vài năm sau đó, Ladenburg [10] cũng thu được một hợp chất tương tự qua phản ứng ngưng tụ của 3,4-diaminotoluen với acid acetic. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 1 Khóa luận tốt nghiệp H3C GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công NH2 + CH3COOH -H2O NH2 H3C NH2 -H2O H N H3C CH3 NHCOCH3 N Những hợp chất loại này được hình thành từ sự mất nước nên được gọi là những base khan nước. Benzimidazole được biết đến là như là benzoglyoxaline. Chúng cũng được đặt tên từ những dẫn xuất của o-phenylenediamine. Khi đó 2-methylbenzimidazole sẽ được gọi là ethenyl-o-phenylenediamine. Chúng cũng được đặt tên như dẫn xuất của nhóm chức trong vòng imidazole. Ví dụ: Benzimidazole cũng được gọi là ophenylformamidine. 2(3H)-Benzimidazolone (1) và 2(3H)-benzimidazolethione (2) lần lượt được gọi là o-phenyleneurea và o- phenylenethiourea. H N H N O S N H N H (1) (2) 1.1.2 Hiện tượng tautomer hóa ở dị vòng benzimidazole Benzimidazole chứa nguyên tử hydrogen liên kết với nitrogen ở vị trí số 1 dễ bị tautomer hóa. Điều này được miêu tả như sau [10]: N H N N H N Sự tautomer hóa này tương tự như trong imidazole và amidine. Mặc dù, có 2 công thức được viết ra nhưng đó chỉ là một chất. Điều này cũng đúng và đã được chứng tỏ với 5-methylbenzimidazole (hoặc 6-methylbenzimidazole). H3C 5 6 H3C N 3 4 1 N H 7 2 (3) Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 6 5 H N 1 7 2 3 N 4 (4) 2 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 5-Methylbenzimidazole (3) đã được chứng minh là một dạng tautomer của 6methylbenzimidazole (4) và cả 2 cấu trúc (3 và 4) là của cùng 1 hợp chất. 1.2. Giới thiệu chung về 2-methylbenzimidazole 1.2.1. Đặc điểm cấu tạo Cấu trúc phân tử của 2- methylbenzimidazole được mô tả như sau [28]: N (1) CH3 N (3) H Trong công thức trên có thể xem vòng thơm như là một nhóm thế lớn ở vòng imidazole gây hiệu ứng kỵ nước. Trong khi đó, phân tử lại có sự tồn tại của hai nhóm nitrogen ưa nước (1) và (3). Các yếu tố này có ảnh hưởng mạnh mẽ đến khả năng hòa tan của chất. Tính tan còn phụ thuộc vào khả năng hình thành liên kết hydro giữa các phân tử 2-methylbenzimidazole (N–H…N) với nhau và giữa 2-methylbenzimidazole với dung môi. Xu hướng hình thành liên kết hydro trên được quan tâm trong các quá trình hóa học và dược lý. 1.2.2. Phương pháp tổng hợp 2- methylbenzimidazole a. Từ o-phenylenediamine và anhydric acid Phản ứng của anhydride acid và o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole. Không phải tất cả các anhydride acid đều tham gia phản ứng này. Thực nghiệm đã chứng minh chỉ có anhydride acetic là tổng hợp được benzimidazole. Ophenylenediamine khi đun hồi lưu vài giờ với anhydride acetic sẽ chuyển hoàn toàn thành 2-methylbenzimidazole [23]. b. Từ o-phenylenediamine và aldehyde Trong điều kiện thích hợp, aldehyde có thể phản ứng với o-phenylenediamine tạo thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 3 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công NH2 N=CHR -H2 + RCHO NH2 H N R N NH2 Phản ứng này tốt nhất nên thực hiện khi có mặt tác nhân oxi hóa. Quá trình oxi hóa này có thể thực hiện ngoài không khí hoặc thuận lợi hơn là sử dụng các tác nhân oxi hóa khác như đồng acetate. Phản ứng này được thực hiện đầu tiên bởi Weidenhagen [14]. c. Từ o-phenylenediamine và nitrile Nitrile khi được đun nóng với o-phenylene diamine hydrochloride tạo thành 2alkylbenzimidazole theo sơ đồ sau [23]: HCl NH NH2 NH2 + + RCN NH2 NH2 RCCl NH2 NH2 NH2 HCl N NH4Cl R + N H NHCR NH Phản ứng được thực hiện thường ở khoảng 200oC, ở nhiệt độ này amoni clorua sẽ phân hủy để tạo thêm hydro chloride. Thực nghiệm cho thấy, phản ứng sẽ đạt hiệu suất cao hơn trong điều kiện khan. 1.3. Giới thiệu chung về 1,3,4-oxadiazole 1.3.1. Đặc điểm cấu tạo Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như sau: Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 4 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công N N O Về mặt cấu trúc, góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole được mô tả như ở bảng 1.1 [25]: Bảng 1.1. Độ dài liên kết và góc liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole a 4 N E e 5 D d N 3 A b B C O 1 2 c a Độ dài liên kết (pm) 139,9 b 129,7 B 113,4 c 134,8 C 102,0 d 134,8 D 113,4 e 129,7 E 105,6 Liên kết Góc Góc liên kết (o) A 105,6 1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm. Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi hai phòng thí nghiệm độc lập [26]. Từ đó, 1,3,4oxadiazole đã thu hút được sự quan tâm đáng kể của nhiều nhà khoa học bởi ứng dụng da dạng của chúng trong sinh học và trong hóa dược như: chống viêm [20], kháng khuẩn [7], chống lao phổi [30]….. Gần đây, có nghiên cứu đề cập đến việc sử dụng dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole để thay thế các thuốc có gốc nucleoside nhằm ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV-I [4]. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 5 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 1.3.2. Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole Năm 1965, Ainsworth đã thu được 1,3,4-oxadiazole khi nhiệt phân ethyl formate hydrazine ở áp suất khí quyển [26]. Các hợp chất 2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazole có thể được tổng hợp bằng cách oxy hóa tạo vòng các hợp chất N-acylpyrazolylaldehyde hydrazone khi có mặt của xúc tác iodobenzene diacetate ở nhiệt độ phòng [26]. Ar Ar N N O PhI(OAc)2, CH2Cl2 Stirring at room temprature N NH Ph O N N N N Ar' Ar' Ph Phản ứng của hydrazide với arylisothiocyanate tạo thành thiosemicarbazide. Đây có thể xem là sản phẩm trung gian trong tổng hợp dị vòng oxadiazole. Theo tài liệu [26], N-4-(4-flourophenyl)thiosemicarbazide đã được chuyển hóa thành dị vòng 1,3,4-oxadiazole qua phản ứng với (a) Thủy ngân oxit (HgO) trong ethanol hoặc (b) I2/KI trong NaOH. Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole thuận tiện nhất là vòng hoá các dẫn xuất hydrazin với sự tách loại phân tử H2O khi có mặt tác nhân dehydrat hóa. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 6 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Chẳng hạn, tương tác của diacyl hydrazin với POCl3 hay SOCl2 hoặc H2SO4 khi đun nóng, dẫn tới sự tạo vòng 1,3,4-oxadiazole [5]. Gần đây, các dẫn xuất 2,5-dialkyl-1,3,4-oxadiazole được tổng hợp theo phương pháp “một giai đoạn” bằng cách đun nóng acid carboxylic và hydrazine chlohydrat với POCl3; tiếp theo chưng cất phân đoạn hỗn hợp phản ứng. Tuy nhiên, phương pháp này rất khó đạt được hiệu suất tốt [5]. N 2RCOOH + N2H4.2HCl POCl3 R N R O Quá trình này có lẽ đã diễn ra qua giai đoạn tạo thành chloride acid của acid carboxylic, rồi acyl hóa hydrazin chlohydrat đến dẫn xuất diacylhidrazine. Sau đó phản ứng trở lại như được mô tả ở phương pháp trên. 2-Hydroxybenzohydrazide khi đun nóng với carbon disulfide trong môi trường KOH/C2H5OH tạo thành 5-(2-hydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-oxadiazole [17]. OH CONHNH2 OH CS2 N N SH O EtOH Năm 2012, Rahul V. Patel đã tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole và chức amide theo sơ đồ sau [22]: Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 7 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công NH2 N 90% HCOOH NH2 N ClCH2COOOC2H5 N H N NH2NH2.H2O N N N CS2/KOH O N SH N CH2COOC2H5 CH2CONHNH2 N R NHCOCl N N O S N CH2CONH R N Những hợp chất amide tạo thành có khả năng kháng khuẩn cao cụ thể như kháng lại 8 loại vi khuẩn (Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiell pneumoniae, Salmonella typhi, Proteus vulgaris, Shigella flexneri) và 4 loại nấm (Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Candida albicans) [22]. Do carbon disulfide là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi trường, hơn nữa phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy, Lưu Văn Bôi và cộng sự [1] đã tiến hành tổng hợp 5-(5-acetamido-2hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole bằng phản ứng thiocarbamoyl hóa 5-acetamido-2-hidroxybenzoyl hydrazide với tác nhân tetramethylthiuram disulfide: OH OH N N CONHNH2 + SH (CH3)2NCSSCN(CH3)2 S S 3-4h O -H2S, -S NHCOCH3 NHCOCH3 Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 8 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Chất trên được tiếp tục chuyển hóa thành một số dẫn xuất. Khi cho 5-(5acetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-α-chloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%, ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu được sản phẩm 2arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole: Theo tài liệu [1], do các yếu tố trong quá trình phản ứng như nồng độ kiềm, nhiệt độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng cũng có thể xảy ra theo sơ đồ sau: Nhóm tác giả [1] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định theo phương pháp của Vanden Berghen và Vlliet Linh (1994) tiến hành trên bản vi lượng 96 giếng có so sánh với các chất kháng sinh chuẩn: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline. Các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuẩn Gram (-): E.coli, P.aereuginosa; vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men: C.albicans, S.cerevisiae. Kết quả thử nghiệm cho thấy, phần lớn các chất điều chế được đều có hoạt tính chống vi khuẩn Gram (+) ở nồng độ 12,5 g/ml. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 9 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Năm 2013, tác giả Adel A.H Abdel-Rahman [6] và cộng sự đã tổng hợp theo quy trình sau: Các cấu trúc của sản phẩm đều được xác định bởi các phương pháp phân tích quang phổ khác nhau và một số hợp chất tổng hợp được cho thấy khả năng kháng khuẩn tốt trên các chủng vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) cũng như khả năng kháng nấm trên một số loại nấm như sau: Chất S.Aureus B.Subtilis E.Coli C. Albicans A.niger 1 - + - - - 2 - + - - - 3 + + + - - 4 ++ + + +++ +++ 6 - +++ +++ + - 7 + - - + - Ghi chú: + Đường kính vô khuẩn 10 mm; ++ Đường kính vô khuẩn 20 mm; +++ Đường kính vô khuẩn 20-25 mm; - Không có sự kháng khuẩn. Việc nghiên cứu các hợp chất thiol đang thu hút sự quan tâm nhiều nhà khoa học do nhóm -SH có khả năng hoạt động hóa học cao được dùng làm phụ gia, chống lão hóa polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại [4] và các hợp chất này còn dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [1]. Tuy phương pháp tổng Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 10 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công hợp từ carbon disunfide còn một số hạn chế nhưng đây vẫn là phương pháp thường được sử dụng để tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol trong thực tế hiện nay bởi tính phổ biến và giá trị về mặt kinh tế. 1.4. Giới thiệu chung về 1,2,4-triazole 1.4.1. Đặc điểm cấu tạo 1,2,4-Triazole là một dị vòng thơm năm cạnh tạo bởi 2 nguyên tử carbon và 3 nguyên tử nitrogen với công thức cấu tạo như sau: Hợp chất này có thể tồn tại ở hai dạng cấu trúc hỗ biến là 1,2,4-triazole-4H (I) và 1,2,4-triazole-1H (II). 4-Aryl-1,2,4-triazole-3-thione (III) và 4-aryl-1,2,4-triazole-3-thiol (IV) là hai dạng đồng phân hỗ biến (tautomer) của nhau [21]. Các hợp chất 4-aryl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu bởi những đặc tính quý báu của chúng như: khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng vi sinh cao và kháng virut đáng kể, thậm chí được sử dụng như thuốc chống trầm cảm và ức chế quá trình protein vận chuyển cholesteryl ester . Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 11 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công 1.4.2. Phương pháp tổng hợp dị vòng1,2,4-triazole Các hợp chất 4-aryl-1,2,4-triazole-3-thiol thường được tổng hợp từ các dẫn xuất thiosemicarbazide khi xử lý với NaOH hoặc KOH [21]. Oxy hóa thiosemicarbazone bằng FeCl3 có thể thu được cả vòng 1,2,4-triazoline và vòng 1,3,4-thiadiazoline [21]. Thiosemicarbazone cũng có thể tạo vòng 1,2,4-triazolidinethione nhờ năng lượng của các photon, sau đó được oxy hóa để tạo vòng 1,2,4-triazoline [21]. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 12 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Năm 2002, nhóm tác giả [16] đã điều chế 1-(4-metylphenyl)-4-pyridoyl thiosemicarbazide từ các đồng phân pyridohydrazide, sau đó sử dụng các chất này như là những chất chìa khóa trung gian để tổng hợp các hợp chất dị vòng. Nghiên cứu cho thấy thiosemicarbazide sẽ tạo thành vòng 1,3,4-thiadiazole (xúc tác acid) và 1,2,4triazole (xúc tác base). Tiếp theo đó, nhóm tác giả đã thu được các dẫn xuất S-thế khi cho các hợp chất 1,2,4-triazol-3-thiol lần lượt phản ứng với methyl iodide, iodide ethyl, benzyl clorua và acid monochloroacetic. Năm 2010, nhóm tác giả ở trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh [2] đã tổng hợp dị vòng 3-mercapto-5-(4-methylcoumarin-7-yloxymethyl)-4-aryl-1,2,4triazole từ hydrazide thông qua hợp chất trung gian 1-(4-methylcoumarin-7Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 13 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công yloxyacetyl)-4-arylthiosemicarbazide. Bằng việc rút ngắn thời gian phản ứng, nhóm tác giả đã thực hiện được việc khép vòng 1,2,4-triazole trong môi trường kiềm mà không gây phá hủy vòng lacton của dị vòng coumarin. Năm 2011, tác giả K.F. Ansari [18] đã tổng hợp một số dẫn xuất benzimidazole có chứa dị vòng 1,2,4-triazole xuất phát từ hợp chất 2-methylbenzimidazole theo sơ đồ ở hình dưới. Các hợp chất tổng hợp đã được khảo sát hoạt tính kháng vi sinh vật trên các chủng vi khuẩn và nấm khác nhau. Kết quả cho thấy các chất với một nhóm thế ở vị trí para có hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn so với nhóm thế ở vị trí ortho. Về khả năng kháng S. aureus thì các dẫn xuất 4-OH và 4-Cl có hoạt tính kháng tương đương với ampicillin; về kháng nấm, các dẫn xuất này cho thấy khả năng kháng tương đương với amphotericin B. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 14 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Trong lĩnh vực nghiên cứu, benzimidazole là một cấu trúc hữu ích cho việc nghiên cứu và phát triển các phân tử được mới đã nhận được rất nhiều sự chú ý trong thập kỷ qua. Một số hoạt tính của benzimidazole được quan tâm như: kháng sinh [29], chống lao [8, 9] và chống ung thư [9]. Hơn nữa, lâu nay người ta đã biết rằng các hợp chất mang dị vòng 1,3,4-oxadiazole chiếm một vị trí nổi bật trong hóa dược do đặc tính sinh học quan trọng của chúng chẳng hạn như kháng sinh, chống lao, chống ung thư [22]. Bên cạnh đó, hợp chất di vòng 1,2,4-triazole cũng đem đến những hoạt tính sinh học quan trọng và hiệu quả, với một loại các hoạt tính như: chống viêm, thuốc an thần, kháng khuẩn, kháng nấm… [21]. Kết quả tổng quan trên cho thấy hệ thống benzimidazole-oxadiazole và hệ thống benzimidazole-triazole hứa hẹn sẽ tạo ra những hợp chất có hoạt tính sinh học cao. Cuốn hút bởi hoạt tính sinh học phong phú của các dị vòng và những ứng dụng của chúng trong thực tiễn, chúng tôi chọn đề tài: “TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG BENZIMIDAZOLE” Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 15 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1. Sơ đồ thực nghiệm 2-Methylbenzimidazole được tổng hợp từ o-phenylendiamine rồi tiếp tục được chuyển hóa lần lượt thành ester, hydrazide. Hydrazide được chuyển hóa theo 2 hướng. - Hướng thứ nhất – Tạo các dẫn xuất chứa vòng 1,3,4-oxadiazole: Hydrazide phản ứng với CS2 trong môi trường kiềm tạo thành 5-[(2-methyl-1Hbenzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole-2-thiol; sau đó phản ứng với các chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1Hbenzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide. - Hướng thứ hai – Tạo các dẫn xuất chứa vòng 1,2,4-triazole: Hydrazide được xử lý với 1-isothiocyanto-4-methylbenzene qua 2 giai đoạn để tạo thành 5-[(2methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol; sau đó phản ứng với các chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất N-aryl 2{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3ylthio}acetamide. Quá trình tổng hợp và chuyển hóa các chất được thực hiện theo sơ đồ sau: Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 16 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công NH2 NH2 CH3COOH HCl 4N, 12h N CH3 N H ClCH2COOC2H5 (1) K2CO3, Aceton, 8h N CH3 N (2) CH2COOC2H5 H2N NH2 C2H5OH, 6h N CH3 N (3) CH2CONHNH2 N CS2/KOH, 10h CH3 N X N (4) N NCS H3C X N SH N CH3 N NH C O CH2Cl CH3 N N N NH X X= H (5a), Br (5b) O SCH2 C NH X= H (7a), Br (7b) CH3 Quá trình chuyển hóa này được chúng tôi xây dựng phỏng theo các quá trình chuyển hóa được mô tả trong các tài liệu [6,13]. Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 SH CH3 O O SCH2 C N N N N N (6) O N CH3 N Aceton, 4h Aceton, 6h NH C O CH2Cl N EtOH/ NaOH, 3h 17 X