BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC - BỘ MÔN HÓA HỮU CƠ
-------
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT
CỦA PHYLLANTHONE
MỤC LỤC
SVTH: Đỗ Quỳnh Trang
MSSV: K39.106.117
GVHD:
LỜI CẢM
ƠN TS. Dương Thúc Huy
LỜI CẢM ƠN
TP. Hồ Chí Minh, 05/2017
LỜI CẢM ƠN
Trong thời gian 4 năm học tập tại trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí
Minh, với lòng yêu nghề và sự tận tâm giảng dạy của các thầy cô đã giúp em tích lũy
được nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết trong cuộc sống.
Lời đầu tiên em xin chân thành cảm ơn đến:
Thầy Phạm Đức Dũng, người Thầy đã tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện
thuận lợi để em có thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp.
Thầy Dương Thúc Huy, người Thầy đã hết lòng chỉ bảo, đóng góp nhiều ý kiến
quý giá trong suốt quá trình em thực hiện khóa luận.
Thầy Nguyễn Tiến Công, người Thầy đã nhiệt tình giải đáp các câu hỏi của em
trong quá trình hoàn thành khóa luận tốt nghiệp.
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các Thầy, Cô trong Khoa Hóa học –
trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh, đã luôn chỉ bảo, khuyến khích và
hỗ trợ em rất nhiều trong suốt thời gian học tập tại trường, giúp em tiếp thu được rất
nhiều kiến thức và kỹ năng cần thiết để trang bị cho tương lai.
Em xin cảm ơn các anh chị, các bạn, các em sinh viên ở Bộ môn Hóa Hữu Cơ
khóa 38, 39, 40 và bạn Đặng Hữu Toàn đã hỗ trợ, động viên và tận tình giúp đỡ em
trong quãng thời gian vừa qua.
Em xin cảm ơn gia đình – chỗ dựa vững chắc về tinh thần trong suốt thời gian
em theo học và thực hiện đề tài ở trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh.
Tuy nhiên, vì thời gian và khả năng có hạn nên khóa luận này không tránh được
những thiếu sót, em rất mong nhận được sự góp ý chân thành của Thầy Cô và các bạn
để báo cáo khóa luận trở nên hoàn chỉnh hơn.
Cuối cùng, em xin gửi lời chúc sức khỏe và hạnh phúc đến quý Thầy Cô.
Em xin chân thành cảm ơn.
i
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU ................................................ iv
DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU ................................................... v
DANH MỤC PHỤ LỤC ............................................................................................. vii
LỜI MỞ ĐẦU ............................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ...................................................................................... 2
1.1 Đặt vấn đề .............................................................................................................. 2
1.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu và sự cần thiết tiến hành nghiên cứu .......... 2
1.2.1 Các loại phản ứng tạo dẫn xuất của các triterpene thuộc khung sườn ursan
...................................................................................................................................... 5
1.2.2 Các lạo phản ứng tạo dẫn xuất của các triterpene khác tương tự phyllanthol
...................................................................................................................................... 12
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM................................................................................. 15
2.1 Sơ đồ phản ứng ..................................................................................................... 15
2.1.1 Tổng hợp phyllanthone A .................................................................................. 15
2.1.2 Tổng hợp hợp chất B-D ...................................................................................... 15
2.1.3 Tổng hợp hợp chất E .......................................................................................... 16
2.2 Thực nghiệm ......................................................................................................... 15
2.2.1 Hóa chất .............................................................................................................. 15
2.2.2 Cách tiến hành.................................................................................................... 15
2.2.2.1 Tổng hợp phyllanthone A ................................................................................. 16
2.2.2.2 Tổng hợp hợp chất B, C, D .............................................................................. 17
2.2.2.3 Tổng hợp hợp chất E ........................................................................................ 17
2.3 Xác định cấu trúc .................................................................................................. 17
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................ 18
3.1 Cơ chế phản ứng ................................................................................................... 18
3.2 Kết quả................................................................................................................... 18
3.3 Biện luận cấu trúc ................................................................................................. 19
ii
3.3.1 Hợp chất B .......................................................................................................... 19
3.3.2 Hợp chất C .......................................................................................................... 21
3.3.3 Hợp chất D .......................................................................................................... 22
3.3.4 Hợp chất E .......................................................................................................... 23
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................ 26
4.1 Kết luận ................................................................................................................. 26
4.2 Đề xuất ................................................................................................................... 26
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................................... 27
PHỤ LỤC .................................................................................................................... 31
iii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU
Ac
:
acetone
AcOH
:
acetic acid
13
:
carbon nuclear magnetic resonance
d
:
mũi đôi (doublet)
dd
:
mũi đôi đôi
DCM
:
dichloromethane
DDQ
:
2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinon
DMF
:
dimethylformamide
EA
:
ethyl acetate
Et
:
ethanol
1
:
proton nuclear magnetic resonance
H
:
n-hexane
HMBC
:
heteronuclear multiple bond coherence
HSQC
:
heteronuclear single quantum correlation
IC50
:
nồng độ ức chế 50% đối tượng thử
J
:
hằng số tương tác spin-spin
m
:
mũi đa (multiplet)
m
:
multi (hình dạng mũi)
PCC
:
pyridinium chlorochromate
ppm
:
part per million
py
:
pyridine
r.t
:
nhiệt độ phòng (room temperature)
s
:
mũi đơn (singlet)
t
:
mũi ba (triplet)
THF
:
tetrehydrofuran
C-NMR
H-NMR
iv
DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU
HÌNH ẢNH
Hình 1.1: Phyllanthone và dẫn xuất từ tự nhiên
Hình 1.2: Các loại phản ứng điều chế dẫn xuất thực hiện trên vòng A của các
triterpene tương tự phyllanthol
SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1:Sinh tổng hợp của phyllanthol từ α-amyrin
Sơ đồ 1.2:Tổng hợp dẫn xuất ester từ α-amyrin
Sơ đồ 1.3: Tổng hợp các hydrazone từ α-amyrin
Sơ đồ 1.4: Tổng hợp dẫn xuất ester từ ursolic acid
Sơ đồ 1.5: Tổng hợp các dẫn xuất trên vòng A của ursolic acid tại vị trí C-2
Sơ đồ 1.6: Tổng hợp dẫn xuất 2,3-dihydroxy từ ursolic acid
Sơ đồ 1.7: Tổng hợp dẫn xuất benzylidine từ ursolic acid
Sơ đồ 1.8: Tổng hợp một số dẫn xuất đứt mạch carbon trên vòng A của ursolic
acid
Sơ đồ1.9: Tổng hợp một số dẫn xuất với sự thay đổi đặc điểm cấu trúc tại C-1C-2 trên vòng A chuyển hóa từ oleanoic acid
Sơ đồ 1.10: Tổng hợp một số dẫn xuất với sự thay đổi đặc điểm cấu trúc tại C1-C-2 trên vòng A chuyển hóa từ oleanoic acid
Sơ đồ 1.11: Tổng hợp một số dẫn xuất với sự thay đổi đặc điểm cấu trúc tại C1-C-2 trên vòng Achuyển hóa từ oleanoic acid
Sơ đồ 2.1: Tổng hợp phyllanthone A từ phyllanthol
Sơ đồ 2.2: Tổng hợp hợp chất B-D từ phyllanthone A
Sơ đồ 2.3: Tổng hợp hợp chất E từ phyllanthone A
Sơ đồ 3.1: Cơ chế phản ứng cộng nucleophile vào carbon carbonyl AN (C=O)
của phyllanthone A
Sơ đồ 3.2: Cấu dạng syn và anti của dẫn xuất hydrazone
Sơ đồ 3.3: Đồng phân hỗ biến “keto” và “enol” của dẫn xuất hydrazone
v
BẢNG BIỂU
Bảng 1.1: Hoạt tính kháng đường cao trong máu của vài dẫn xuất ester từ αamyrin
Bảng 1.2: Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất từ ursolic acid
Bảng 1.3: Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất benzylidine từ ursolic
acid
Bảng 1.4: Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất từ oleanoic acid
Bảng 3.1: Hiệu suất phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của phyllanthone B - E
Bảng 3.2: Dữ liệu phổ HMBC, HSQC của hợp chất B
Bảng 3.3: Dữ liệu phổ HMBC của hợp chất C
Bảng 3.4: Dữ liệu phổ HMBC, HSQC của hợp chất D
Bảng 3.5: Dữ liệu phổ 1H - NMR, 13C – NMR của các hợp chất A – E (từ C1 –
C30) (CDCl3)
vi
DANH MỤC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR của hợp chất A (CDCl3, 500 MHz)
Phụ lục 2: Phổ 13C-NMR của hợp chất A(CDCl3, 125 MHz)
Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR của hợp chất B (CDCl3, 500 MHz)
Phụ lục 4: Phổ 13C-NMR của hợp chất B (CDCl3, 125 MHz)
Phụ lục 5: Phổ HSQC của hợp chất B (CDCl3)
Phụ lục 6: Phổ HMBC của hợp chất B (CDCl3)
Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR của hợp chất C (CDCl3, 500 MHz)
Phụ lục 8: Phổ 13C-NMR của hợp chất C (CDCl3, 125 MHz)
Phụ lục 9: Phổ HMBC của hợp chất C (CDCl3)
Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR của hợp chất D (CDCl3, 500 MHz)
Phụ lục 11: Phổ HSQC của hợp chất D (CDCl3)
Phụ lục 12: Phổ HMBC của hợp chất D (CDCl3)
Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR của hợp chất E (CDCl3, 500 MHz)
Phụ lục 14: Phổ 13C-NMR của hợp chất E (CDCl3, 125 MHz)
vii
LỜI MỞ ĐẦU
Những năm gần đây, các hợp chất triterpene được quan tâm nghiên cứu vì
chúng sở hữu các hoạt tính sinh học đa dạng như kháng ung thư, kháng vi rút, kháng
khuẩn, chống lại sự nhân bản của vi rút, chống viêm loét dạ dày, chống suy nhược,
trầm cảm và kháng viêm, …Từ đó mở ra những triển vọng trong việc điều chế các hợp
chất dẫn xuất nhằm điều trị ung thư và các bệnh mãn tính liên quan đến ức chế
enzyme.Triterpene thuộc khung ursane là nhóm hợp chất phổ biến với hoạt tính ức chế
các loại enzyme hay hoạt tính gây độc tế bào. Phyllanthol là một dẫn xuất triterpene
thuộc khung ursane. Quá trình nghiên cứu cây chùm ruột Phyllanthus acidus cho thấy
phyllanthol là một thành phần chính của loài chùm ruột này. Với mong muốn tổng hợp
một số dẫn xuất của phyllanthol, là những hợp chất mới với hoạt tính sinh học đáng kì
vọng, chúng tôi tiến hành oxi hóa phyllanthol và tổng hợp các dẫn xuất của
phyllanthone. Các phản ứng tổng hợp dẫn xuất của phyllanthol cho đến nay ít được
nghiên cứu do nguồn cung cấp còn hạn chế của phyllanthol từ tự nhiên. Trong đề tài
này, chúng tôi thực hiện tổng hợp dẫn xuất của phyllanthone dựa trên phản ứng cộng
thân hạch của nó.
8
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 Đặt vấn đề
Triterpene thuộc khung ursane là nhóm hợp chất phổ biến với đa dạng các loại
hoạt tính sinh học, đặc biệt là hoạt tính gây độc tế bào và hoạt tính ức chế một số loại
enzyme. Kết quả nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất tổng hợp được từ các triterpene
thuộc khung ursane như ursolic acid, α-amyrin hay boswellic acid có sự gia tăng đáng
kể hoạt tính sinh học so với hợp chất ban đầu.
Phyllanthol là một dẫn xuất triterpene thuộc khung ursane với sự hiện diện của
cấu trúc cyclopropane khá hiếm tại vị trí C-13 và C-14. Phyllanthol được tìm thấy
trong các loài cây thuộc chi Phyllanthus như Phyllanthus polyanthus, Phyllanthus
sellowianus, Phyllanthus sellowianus, Phyllanthus acidus, … Có thể do hàm lượng
phyllanthol được tìm thấy từ các nguồn tự nhiên còn hạn chế nên các công bố về điều
chế các dẫn xuất từ phyllanthol cũng như hoạt tính sinh học của nó vẫn chưa được tìm
thấy.
Trong một nghiên cứu gần đây về thành phần hóa học của cây chùm ruột của
nhóm nghiên cứu, phyllanthol hiện diện với hàm lượng tương đối trong cao chiết
hexane từ lá và rễ cây chùm ruột Phyllanthus acidus thu hái tại miền Nam Việt Nam.
Ngoài ra kết quả khảo sát hoạt tính ức chế enzyme xanthine oxidase của phyllanthol
cho thấy nó có hoạt tính mạnh với IC50 20.0 µg/mL. Phyllanthone là sản phẩm được
nhóm nghiên cứu oxide hóa từ phyllanthol. Dựa trên hoạt tính sinh học đa dạng vốn có
của triterpene thuộc khung ursane, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tổng hợp
một số dẫn xuất của phyllanthone”.
1.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu và sự cần thiết tiến hành nghiên cứu
Triterpene là nhóm hợp chất tự nhiên khá phổ biến với nhiều loại hoạt tính sinh
học và dược học. Đó là hoạt tính kháng ung thư, kháng vi rút, kháng khuẩn, chống lại
sự nhân bản của vi rút, chống viêm loét dạ dày, chống suy nhược, trầm cảm và kháng
viêm, … [1–2]. Các dẫn xuất triterpene thuộc khung oleanane và ursane có tiềm năng
kháng ung thư, kháng viêm. Ngoài ra, người ta đề xuất mối quan hệ cấu trúc – hoạt
9
tính giữa triterpene thuộc khung sườn oleanane và ursane với hoạt tính gây độc tế bào
của chúng [3].
Triterpene thuộc khung ursane là nhóm hợp chất phổ biến với hoạt tính sinh học
phong phú, đặc biệt là độc tính tế bào và ức chế các loại enzyme. Một số dẫn xuất của
triterpene thuộc khung ursane được thử nghiệm cho hoạt tính ức chế các loại enzyme
như α-amylase [4], enzyme PTP1B [5], 5-lipoxygenase [6], DNA polymerase β-lyase
[7], cyclooxygenase-2 [8] hay hoạt tính gây độc tế bào [9]. Ursolic acid và các dẫn
xuất tổng hợp thuộc khung ursane cũng được đánh giá như một nhóm hợp chất có hoạt
tính kháng ung thư cao [10]. Các dẫn xuất từ các triterpene thuộc khung oleanane [11]
cũng được tổng hợp và cho thấy có sự gia tăng đáng kể hoạt tính kháng viêm và khả
năng hồi phục vết thương so với hợp chất ban đầu.
Hợp chất phyllanthol là một triterpene thuộc khung sườn ursane với sự hiện
diện của cấu trúc cyclopropyl khá hiếm tại vị trí C-13 và C-14. Trong giới hạn tìm
kiếm của chúng tôi, cho đến nay chỉ có khoảng 5 hợp chất chứa hợp phần cyclopropyl
tại C-13/C-14 được tìm thấy trong tự nhiên. Các triterpene sở hữu thành phần
cyclopropyl chiết xuất từ các cây bậc cao thường thuộc khung sườn cycloartenol với vị
trí của hợp phần cyclopropyl tại C-9 và C-10 [12–13].
Phyllanthol được tìm thấy trong các loài cây thuộc chi Phyllanthus như
Phyllanthus polyanthus [13], Phyllanthus sellowianus [14], Phyllanthus acidus [15].
Triterpene này được sinh tổng hợp từ α-amyrin (sơ đồ 1.1).
Về phản ứng điều chế dẫn xuất của phyllanthol, hiện nay chỉ có một công bố về
sự chuyển hóa của phyllanthol thành 3-acetylphyllanthol [13].
Tuy nhiên, có khá nhiều công bố quốc tế về điều chế dẫn xuất của các hợp chất
tương tự phyllanthol hay các triterpene khác thuộc khung sườn ursane. So sánh với các
hợp chất tương tự thuộc cùng khung carbon, phyllanthol chỉ chứa một tâm hydroxyl
hoạt động tại C-3 của vòng A. Vì vậy, chúng tôi hệ thống các phản ứng điều chế dẫn
xuất từ triterpene thuộc khung ursane chứa nhân A tương tự phyllanthol và một vài
triterpene khác tương tự về cấu trúc, đồng thời hệ thống hoạt tính sinh học của các dẫn
xuất này khi so sánh với các chất ban đầu của chúng (Hình 1.1, 1.2).
10
Sơ đồ 1.1: Sinh tổng hợp của phyllanthol từ α-amyrin
Hình 1.1: Phyllanthone và dẫn xuất từ tự nhiên
Hình 1.2: Các loại phản ứng điều chế dẫn xuất thực hiện trên vòng A của các
triterpene tương tự phyllanthol
11
1.2.1 Các loại phản ứng tạo dẫn xuất của các triterpene thuộc khung sườn ursane
Narender và cộng sự. 2009 đã điều chế các dẫn xuất của α-amyrin để hình thành
mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính kháng đường cao trong máu [16]. Khi khảo sát
sơ bộ cho thấy 3-acetyl-α-amyrin có hoạt tính ngang với thuốc thương mại để trị bệnh
đái tháo đường metformin. Một số dẫn xuất ester 4, 8 và 12 cho hoạt tính mạnh hơn
trong khi các dẫn xuất hidrazide N-thế 14 và 15 làm giảm hoạt tính của hợp chất ban
đầu. (Sơ đồ 1.2, 1.3 và bảng 1.1).
Năm 2008, Soldi và cộng sự cũng điều chế các dẫn xuất của triterpene amyrin
thông qua các phản ứng ester hóa và phản ứng oxide hóa (Sơ đồ 1.4) [17]. Kết quả
nghiên cứu hoạt tính giảm đau cho thấy các hợp chất ester tổng hợp được có tác dụng
cao hơn so với aspirin.
NH
O
R
N
OH
DCC-DMAP
DCM, r.t, 4h
HO
1
NH2
metformin
O
R
N
H
NH
O
O
2 H3C
8
5 MeO
O
3
Cl
O2N
N
HN
12
9
6
Me
N
Me
4
11
3
10
7
Me
Me
Me
Br
Sơ đồ 1.2: Tổng hợp dẫn xuất ester từ α-amyrin
12
HN
NH2
NO2
PCC/DCM
12h reflux
NO2
EtOH, InCl3,
reflux, 12h
O
HO
13
1
N
NH
NO2
O2N
NO2 N
N
NO2 N
N
S
15
14
S
HN
O2N
HN
O2N
Ar-NCS/ NaH
DMF/ 0OC/r.t
O2N
Sơ đồ 1.3: Tổng hợp các hydrazone từ α-amyrin
O
PCC/DCM
12h reflux
(t-BuO)2CrO2
HO
O
1
13
(AcO)2O/AcOH,
CHCl3 6h reflux O
16
(AcO)2O/AcOEt
RCOCl/Py/reflux
O
O
R
(t-BuO)2CrO2
O
O
2
O
(AcO)2O/AcOH, AcO
CHCl3 6h reflux
Sơ đồ 1.4: Tổng hợp dẫn xuất ester từ ursolic acid
13
17
Bảng 1.1: Hoạt tính kháng đường cao trong máu của vài dẫn xuất ester từ α-amyrin
Hoạt tính kháng đường cao trong máu (%)
5h
24h
18.4
17.6
2
13.8
27.6
4
18.2
27.6
8
24.9
20.2
12
23.5
26.5
Metformin
Hợp chất
Năm 2008, Chadalapaka và cộng sự. đã tổng hợp một số dẫn xuất của ursolic
acid tại vị trí C-2 thông qua trung gian enolate [18]. Các dẫn xuất –iodo 18, -cyanon
19 và triifluoromethyl 20 được thử nghiệm độc tính tế bào đối với các dòng tế bào
bàng quang và tụy. Các hợp chất 19 và 20 thể hiện sự gia tăng hoạt tính rất mạnh đối
với các dòng tế bào 253JB-V, KU7, Panc-1, Panc-2 khi so sánh với chất ban đầu trong
khi ursolic acid không có hoạt tính hoặc có hoạt tính yếu hơn (Bảng 1.2).
Bảng 1.2: Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất từ ursolic acid
CO2CH3
CO2CH3
R
HO
18 R= I
19 R= CN
20 R= CF3
O
Hợp chất
Dòng tế bào (µM)
253JB-V KU7 Panc-1 Panc-2
1
-
-
14.9
-
41
6.1
9
11.8
10.6
18
4.9
6
6.9
13.5
19
0.2
0.3
0.5
1
20
0.2
0.5
0.7
1.1
14
Kondo et al, Ma et al., Baglin và cộng sự dựa trên các phản ứng ester hóa,
ngưng tụ, formyl hóa,… để tổng hợp các dẫn xuất của chất nền ursolic acid 35 [19–
21].
Năm 2016, Spivak và cộng sự đã đề nghị phương pháp hiệu quả để hình thành
các nhóm chức glycoside tại vị trí C-2 trên triterpene ursolic acid (Sơ đồ 1.5) [22].
Nelson và cộng sự cũng tổng hợp một số dẫn xuất chứa 2,3-dihydroxy của
ursolic acid để thử nghiệm hoạt tính kháng viêm. Kết quả cho thấy các dẫn xuất này
cho hoạt tính mạnh hơn các hợp chất ban đầu (Sơ đồ 1.6) [23].
Sơ đồ 1.5: Tổng hợp các dẫn xuất trên vòng A của ursolic acid tại vị trí C-2
Điều kiện sơ đồ 1.5 (a) t-BuOK, propargyl bromide, DME – THF (1:1) r.t., Ar, 1h.
15
Sơ đồ 1.6: Tổng hợp dẫn xuất 2,3-dihydroxy từ ursolic acid
Dar và cộng sự đã thực hiện các phản ứng ngưng tụ giữa tâm ketone tại C-3 của
ursolic acid để tổng hợp 16 dẫn xuất benzylidine và được thử nghiệm độc tính tế bào
đối với dòng tế bào A-549, MCF-7, HCT-116, THP-1 và tế bào lành tính [24] (Sơ đồ
1.7).
Sơ đồ 1.7: Tổng hợp dẫn xuất benzylidine từ ursolic acid
16
Kết quả cho thấy tất cả các hợp chất đều có sự gia tăng hoạt tính vượt trội so
với các chất ban đầu 33 và 34 trong đó hợp chất 37a là hợp chất tiềm năng, có cơ chế
gây chết tế bào theo chương trình thông qua con đường ti thể trong điều trị ung thư
biểu mô tá tràng (Bảng 1.3).
Bảng 1.3: Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất benzylidine từ ursolic acid
Dòng tế bào,
Hợp
chất
IC50 (µM)
A-549
HCT-116
MCF-7
THP-1
FR-2
35
33
42
37
9.1
31
36
15
2.3
56
13
24
37a
0.55
<0.1
5.5
0.9
0.2
37b
<0.9
<0.9
4.0
9.1
35
37c
0.5
2.1
5.0
0.9
8.6
37d
0.65
2.1
12
16
38
Năm 2016, Mendes và cộng sự dùng các phản ứng oxy hóa liên tiếp nhau để
làm đứt mạch carbon trên nhân A của ursolic acid [25]. Tiếp theo bằng các phản ứng
ester hóa, amide hóa và khử hóa điều chế 15 dẫn xuất khác (Sơ đồ 1.8). Các hợp chất
thu được từ sự chuyển hóa ursolic acid này được thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào
đối với một số dòng tế bào ung thư. Trong nghiên cứu này, các dẫn xuất của ursolic
acid được tổng hợp và được sàng lọc hoạt tính kháng u trên các dòng tế bào ung thư
phổi không tiểu bào bằng hệ thống mô hình nuôi cấy 2D và 3D.
17
Sơ đồ 1.8: Tổng hợp một số dẫn xuất đứt mạch carbon trên vòng A của ursolic acid
Điều kiện phản ứng sơ đồ 1.8: (a) Selectfluor®, dioxane, nitromethane, 80 oC,
24 h; (b) tác chất Jones, acetone, đá; (c) acid acetic băng, acid sulfuric, NaN3, 65 oC; ii.
e 30oC, 5 h; (d) m-CPBA 77%, CHCl3, r.t., 120 h. (e) acid p-toluenesulfonic
monohydrate, CH2Cl2, r.t., 24 h; (f) (i) oxalyl chloride, CH2Cl2, r.t., 15 h; (ii) dung
dịch ammonium 25% lạnh, THF khan, 2 h; (g) R1NH2, THF khan, Et3N, T3P (50 wt%
trong THF), ice; (h) T3P (50 wt% trong THF), THF/EtOAc, Et3N, 77oC, 5 h.
Các hợp chất sự đứt mạch trên vòng A và chứa các amide mang dây
hydrocarbon ngắn (45g-i) là những hợp chất có hoạt tính mạnh nhất. Các hợp chất này
có tác dụng trên cả hai mô hình nuôi cấy, với rất ít thay đổi về giá trị IC50 của chúng.
Cơ chế tiền đề cho thấy hợp chất 45i có khả năng kích hoạt gây chết tế bào thông qua
18
sự hoạt hoá của caspase-8, caspase-7, cắt PARP và làm biến động Bcl-2 trong các
dòng tế bào ung thư phổi không tiểu bào. Sự tự thực bào cũng được kích hoạt bởi hợp
chất 45i và có thể là hệ quả của việc giảm Bcl-2, vì protein này ức chế Beclin-1, một
yếu tố điều hoà quan trọng trong sự hoạt hoá tự thực bào. Hoạt tính và cơ chế tác động
của hợp chất 45i này hứa hẹn cho việc phát triển các thuốc kháng ung thư mới dùng
cho ung thư phổi không tiểu bào.
1.2.2 Các loại phản ứng tạo dẫn xuất của các triterpene khác tương tự phyllanthol
Năm 2011, Sporn M. B. và cộng sự thông qua các phản ứng oxy hóa, formyl
hóa, dehydrate hóa để biến đổi và tạo nhóm chức mới tại vị trí C-2 trên nhân A của
hợp chất acid oleanolic (Sơ đồ 1.9) [11].
Sơ đồ 1.9: Tổng hợp một số dẫn xuất với sự thay đổi đặc điểm cấu trúc tại C-1-C-2
trên vòng A chuyển hóa từ oleanoic acid
Honda T. và cộng sự đã sử dụng đa dạng các phản ứng hóa học nhằm thay thế
các nhóm thế trên vòng A của triterpene oleanoic acid (Sơ đồ 1.10) nhằm xây dựng
mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính ức chế sự sản sinh NO trên mô hình chuột [26].
19
- Xem thêm -