BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
BỘ Y TẾ
NGUYỄN THỊ NGỌC HÀ
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
TỔNG HỢP LEVOTHYROXIN
MONONATRI VÀ LIOTHYRONIN
MONONATRI TỪ L-TYROSIN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI, NĂM 2016
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNGăĐẠI HỌCăDƯỢC HÀ NỘI
BỘ Y TẾ
NGUY N THỊ NGỌC HÀ
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH
TỔNG HỢP LEVOTHYROXIN
MONONATRI VÀ LIOTHYRONIN
MONONATRI TỪ L-TYROSIN
LUẬN ÁN TIẾNăSĨăDƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ D ỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 62720402
Ng ời h ớng dẫn khoa học:
1. PGS. TS. Nguy năĐìnhăLuyện
2. TS. Nguy năV năHân
HÀ NỘI,ăN Mă2016
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong
bất kỳ công trình nào khác.
Nguyễn Thị Ngọc Hà
i
Lời cảm ơn
Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến:
PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện
TS. Nguyễn Văn Hân
Những người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi
trong quá trình thực hiện luận án này.
Tôi xin cảm ơn TS. Nguyễn Văn Hải, ThS. Nguyễn Văn Giang
cùng toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp
Dược, Bộ môn Hóa Đại cương Vô cơ đã giúp đỡ tôi trong quá trình
công tác, học tập và thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phòng
Đào tạo Sau đại học, phòng Tổ chức cán bộ, các Bộ môn và Phòng ban
chức năng - trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho
tôi trong thời gian học tập và hoàn thành luận án.
Cảm ơn sự phối hợp và giúp đỡ của các anh chị Phòng cộng
hưởng từ - Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam,
Phòng Phổ khối - Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên - Viện Hàn lâm
Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ba, mẹ, chồng và hai
con, người thân, bạn bè đã luôn là những người động viên là động lực
giúp tôi phấn đấu hoàn thành luận án.
Một lần nữa, xin cảm ơn tất cả những sự giúp đỡ quý báu mà mọi
người đã dành cho tôi.
Nguyễn Thị Ngọc Hà
ii
M CL C
Trang
Lời cam đoan………………………………………………………….... i
Lời c m ơn…………………………………………………………....... ii
M c l c……………………………………………………………......... iii
Danh m c các chữ và các ký hi u vi t tắt ………………………........... vii
Danh m c các b ng…………………………………………………...... x
Danh m c các hình…………………………………………………….. xii
Ch
ĐẶT V N Đ
1
ng 1. T NG QUAN
3
1.1. T ng quan v levothyroxin vƠ liothyronin…..…………............. 3
1.1.1. Levothyroxin……………………………………......................... 3
1.1.2. Liothyronin………………………………………………………. 5
1.1.3. Tác d ng dư c lý của hormon tuy n giáp……………………….. 6
1.2. Các ph
ng pháp t ng h p levothyroxin mononatri và
liothyronin mononatri…………………………………………… 7
1.2.1. Phương pháp tổng h p từ levothyroxin mononatri và liothyronin
mononatri 3,5-diiodo-L-thyronin…..……………………………. 7
1.2.2. Các phương pháp khác…………………………………………... 16
1.3. Các ph
ng pháp t o h p ch t diaryl ether…………………… 18
1.3.1. Phương pháp ghép đôi nhờ xúc tác đồng………………………... 18
1.3.2. Ph n ứng th ái nhân trên nhân thơm……………………………. 26
1.3.3. Ph n ứng oxy hóa t o liên k t diaryl ether………………………. 29
1.3.4. Phương pháp khác……………………………………………….. 30
1.4. Phân tích, l a chọn h ớng nghiên c u…………………………. 34
Ch
ng 2. NGUYÊN LI U, TRANG THI T B VÀ PH
PHÁP NGHIÊN C U
iii
NG
36
2.1. Nguyên li u………………………………………………………... 36
2.2. Trang thi t b ………………………………………....................... 38
2.3. Nội dung vƠ ph
ng pháp nghiên c u………………………….. 40
2.3.1. Nội dung nghiên cứu……………………………......................... 40
2.3.2. Phương pháp nghiên cứu………………………………………… 41
Ch
ng 3. TH C NGHI M VÀ K T QU NGHIÊN C U
44
3.1. T ng h p hóa học………………………………………………… 44
3.1.1. T ng h p O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
ester……………………………………………………………… 44
3.1.1.1. Phương pháp mới tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-Lthyronin ethyl ester -
ng dụng phương pháp tạo ether Ullmann 45
3.1.1.1.1. Tổng h p N-acetyl-3,5-diiodo-L-tyrosin ethyl ester ………... 45
3.1.1.1.2. Tổng h p O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
ester theo phương pháp t o ether Ullmann…………………... 50
3.1.1.2. Tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
ester theo phương pháp c a J. R. Chalmers và P. Bracco…... 53
3.1.1.2.1. Tổng h p 3,5-dinitro-L-tyrosin ..……………………………. 54
3.1.1.2.2. Tổng h p 3,5-dinitro-N-acetyl-L-tyrosin …..……………….. 55
3.1.1.2.3. Tổng h p 3,5-dinitro-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester …...…… 56
3.1.1.2.4. Tổng h p 3,5-dinitro-O-(p-methoxyphenyl)-N-acetyl-Ltyrosin ethyl ester …..………………………………………. 58
3.1.1.2.5. Tổng h p 3,5-diamin-O-(p-methoxyphenyl)-N-acetyl-Ltyrosin ethyl ester …..………………………………………. 60
3.1.1.2.6. Tổng h p O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
ester …….……….…………………………………............... 62
3.1.1.3. Tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
ester theo phương pháp c a G. Hillmann………...................... 65
iv
3.1.1.3.1. Tổng h p 4,4’-dimethoxydiphenyliodoni iodid ……………
65
3.1.1.3.2. Tổng h p O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
ester …………………….…………………………………… 66
3.1.2. T ng h p 3,5-diiodo-L-thyronin ……………………………… 67
3.1.3. T ng h p và tinh ch levothyroxin mononatri …….………… 68
3.1.3.1. Tổng hợp monolevothyroxin …….…………………………… 68
3.1.3.2. Tinh chế levothyroxin ……...………………………………… 69
3.1.3.3. So sánh và lựa chọn phương pháp tổng hợp levothyroxin …. 70
3.1.3.4. Tạo muối levothyroxin mononatri …………………………… 73
3.1.4. T ng h p và tinh ch liothyronin mononatri ………………… 75
3.1.5. Triển khai quy trình t ng h p levothyroxin mononatri và
liothyronin mononatri ….……………...……………………… 86
3.1.5.1. Triển khai tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin từ L-tyrosin…… 88
3.1.5.2. Triển khai tổng hợp levothyroxin mononatri từ 3,5-diiodoL-thyronin ……………...…………………………………… 93
3.1.5.3. Triển khai tổng hợp liothyronin mononatri từ 3,5-diiodo-Lthyronin ………………..…………………………………… 95
3.1.6. Kiểm tra ch t l
ng s n phẩm theo tiêu chuẩn d
c
điển…............................................................................................ 97
3.2. Đánh giá độ n đ nh vƠ xác đ nh tu i thọ c a levothyroxin
mononatri và liothyronin mononatri ....................................... 98
3.3. Đánh giá độc tính c p c a levothyroxin mononatri và
liothyronin mononatri………………………………………… 106
Ch
ng 4. BÀN LUẬN
109
4.1. T ng h p hóa học………………………………………………… 109
4.2. Khẳng đ nh c u trúc……………………………………………... 126
4.3. Độ n đ nh………………………………………………………… 132
v
4.4. Độc tính c p………………………………………………………. 132
K T LUẬN VÀ Đ XU T
DANH M C CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN
QUAN Đ N Đ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LI U THAM KH O
DANH M C PH L C
PH L C
vi
134
DANH MỤC CÁC CH
Ch đầy đủ hoặc nghĩa ti ng Vi t
Ch vi t t t
13
C-NMR
VÀ KÝ HI U VI T T T
Phổ cộng h ởng từ hạt nhân carbon-13 (Carbon13- Nuclear
Magnetic Resonance)
1
H-NMR
Phổ cộng h ởng từ hạt nhân proton (Proton- Nuclear
Magnetic Resonance)
Ac
Acetyl (CH3CO-)
Acac
Acetyl acetonat
ACN
Acetonitril
bh
Bão hòa
Bn
Benzyl
Boc
Butyloxycarbonyl
Bu
Butyl
Cbz
Carboxybenzyl
DIT
3,5-diiodo-L-tyrosin
DMAP
4-dimethylaminopyridin
DMF
Dimethylformamid [HCON(CH3)2]
DMSO
Dimethyl sulfoxid [(CH3)2S=O]
EI
Ion hóa va chạm điện tử (electron impact)
eq
Đ ơng l ợng (equivalent)
In situ
Tại chỗ
ESI
Ion hóa phun mù điện tử (electrospray ionization)
Et
Ethyl (C2H5-)
HPLC
Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-performance liquid
chromatography)
HSP
Hiệu suất phản ứng
vii
IR
Phổ hồng ngoại (Infrared Spectrophotometer)
kl/tt
Khối l ợng / thể tích
KLSP
Khối l ợng sản phẩm
L
Phối tử (ligand)
Me
Methyl (CH3-)
MIT
3-iodo-L-tyrosin
MS
Phổ khối l ợng (Mass Spectrometry)
NMP
N-methyl pyrrolidon
nt
Nh trên
OECD
Tổ chức Hợp tác và Phát triển Kinh tế (Organization for
Economic Co-operation and Development)
Pr
Propyl
Rf
Hệ số l u giữ (retention factor)
SKLM
Sắc ký lớp mỏng
SP
Sản phẩm
T2
Diiodothyronin (3,5-diiodo-thyronin)
T3
Triiodothyronin, liothyronin (3,5,3’-triiodo-thyronin)
T3 Na
Liothyronin mononatri
T3 diNa
Liothyronin dinatri
T4
Tetraiodothyronin, levothyroxin (3,5,3’,5’-tetraiodothyronin)
T4 Na
Levothyroxin mononatri
T4 diNa
Levothyroxin dinatri
tonc
Nhiệt độ nóng chảy
TBS
tert-Butyldimethylsilyl
TMHD
2,2,6,6-tetramethylheptan-3,5-dion
TRH
Yếu tố giải phóng thyrotropin (thyrotropin-releasing
viii
hormone)
Ts
Tosyl (p-CH3-C6H4-SO2-)
TSH
Hormon kích thích tuyến giáp (thyroid-stimulating hormone,
hay thyrotropin)
TsOH
Acid p-toluensulfonic
ix
DANH MỤC CÁC B NG
Số b ng
Tên b ng
1.1
Ph n ứng Ullmann đối với các hợp chất tự nhiên có liên kết
diaryl ether không ph i là các aminoacid……………………
1.2
Trang
19
Ph n ứng Ullmann đối với các hợp chất tự nhiên có liên kết
diaryl ether là các aminoacid………………………………...
22
1.3
Ph n ứng Ullmann với các acid arylboronic [X=B(OH)2]…..
25
1.4
Các hợp chất có cấu trúc diaryl ether Xiaoyan Liu và cộng
sự đã tổng hợp thành công…………………………………...
1.5
30
Các aryl halogenid và phenol ph n ứng t o liên kết diaryl
ether của Ying-Peng Zhang và cộng sự……………………...
33
2.1
Hóa chất, dung môi dùng trong thực nghiệm………………..
36
2.2
Trang thiết bị dùng trong thực nghiệm………………………
39
3.1
Kết qu kh o sát nh hưởng của các yếu tố đến hiệu suất t o
O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester theo
phương pháp Ullmann……………………………………….
52
3.2
nh hưởng của dung môi đến hiệu suất ph n ứng khử (n=3).
61
3.3
So sánh các phương pháp tổng hợp levothyroxin..…………..
72
3.4
So sánh các điều kiện ph n ứng tổng hợp liothyronin và
levothyroxin từ 3,5-diiodo-L-thyronin………………………
79
3.5
Kết qu kh o sát tổng hợp các chất trung gian và s n phẩm...
80
3.6
B ng dữ liệu phổ IR của các chất trung gian và s n phẩm…..
81
3.7
B ng dữ liệu phổ MS của các chất trung gian và s n phẩm…
82
3.8
B ng dữ liệu phổ 1H-NMR của các chất trung gian và s n
phẩm………………………………………………………….
3.9
B ng dữ liệu phổ 13C-NMR của các chất trung gian và s n
x
82
phẩm………………………………………………………….
3.10
Hiệu suất các mẻ điều chế 3,5-dinitro-O-(p-methoxyphenyl)N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester ………………………
3.11
90
Kết qu các ph n ứng khử hóa điều chế 3,5-diamino-O-(pmethoxyphenyl)-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester……...………
3.12
84
Kết qu
91
các ph n ứng điều chế O-methyl-N-acetyl-3,5-
diodo-L-thyronin ethyl ester…..……………………………..
92
3.13
Kết qu các ph n ứng điều chế 3,5-diiodo-L-thyronin………
93
3.14
Kết qu các ph n ứng điều chế levothyroxin mononatri….…
95
3.15
Kết qu các ph n ứng điều chế liothyronin mononatri………
96
3.16
Tiêu chuẩn kiểm nghiệm liothyronin mononatri theo USP 34
97
3.17
Tiêu chuẩn kiểm nghiệm levothyroxin mononatri theo BP
2010………………………………………………………….
98
3.18
Kết qu thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 1……………….
99
3.19
Kết qu thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 2……………….
99
3.20
Kết qu thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 3……………….
100
3.21
Kết qu thử nghiệm dài h n mẫu số 1……………………….
100
3.22
Kết qu thử nghiệm dài h n mẫu số 2……………………….
101
3.23
Kết qu thử nghiệm dài h n mẫu số 3……………………….
101
3.24
Kết qu thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 1a……………...
103
3.25
Kết qu thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 2a……………...
103
3.26
Kết qu thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 3a……………...
103
3.27
Kết qu thử nghiệm dài h n mẫu số 1a………………………
104
3.28
Kết qu thử nghiệm dài h n mẫu số 2a………………………
104
3.29
Kết qu thử nghiệm dài h n mẫu số 3a………………………
105
3.30
Số chuột chết ở các lô trong vòng 72 giờ……………………
107
3.31
Mô t tình tr ng chuột ở các lô trong vòng 7 ngày…………..
107
xi
DANH MỤC CÁC HÌNH
Số hình
Tên hình
Trang
1.1
Công th c cấu tạo c a levothyroxin…………………………..
3
1.2
Công th c cấu tạo c a levothyroxin mononatri hydrat……….
4
1.3
Công th c cấu tạo c a liothyronin…………………………….
5
1.4
Công th c cấu tạo c a liothyronin mononatri hydrat…………
5
1.5
Sơ đồ tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin
mononatri từ 3,5-diiodo-L-ththyronin ………………………..
1.6
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp c a
C. R. Harington………………………………………….........
1.7
15
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin từ levothyroxin theo P.
Z. Anthony…………………………………………………….
1.15
14
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp c a
J. R. Chalmers…………………………………………………
1.14
13
Sơ đồ tổng hợp muối 4,4’-dimethoxydiphenyliodoni bromid
theo phương pháp c a J. T. Plati……………………………...
1.13
13
Sơ đồ tổng hợp muối 4,4’-dimethoxydiphenyliodoni iodid
theo phương pháp c a F. M. Beringer…………………...........
1.12
12
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp c a
G. Hillmann…………………………………………………...
1.11
10
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp c a
W. Siedel……………………………………………………...
1.10
10
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester theo
phương pháp c a J. H. Branes…………………………...........
1.9
9
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp c a
A. David……………………………………………………….
1.8
7
Sơ đồ tổng hợp levothyroxin và liothyronin theo phương pháp
xii
16
c a Salamonczyk……………………………………………...
17
1.16
Sơ đồ tổng hợp levothyroxin theo con đường oxy hóa……….
18
1.17
Sơ đồ phản ng tổng quát tạo liên kết diaryl ether……………
19
1.18
Sơ đồ phản
ng tạo liên kết diaryl ether trong tổng hợp
vancomycin aglycon…………………………………………..
24
1.19
Sơ đồ phản ng tạo cấu trúc diaryl ether với acid arylboronic..
26
1.20
Sơ đồ phản
ng tạo cấu trúc diaryl ether trong tổng hợp
kháng sinh nhóm glycopeptid…………………………………
27
1.21
Các dẫn chất thế ái nhân dạng ph c kim loại…………………
27
1.22
Sơ đồ các phản ng tạo cấu trúc diaryl ether trong tổng hợp
vancomycin……………………………………………………
1.23
27
Sơ đồ phản ng đóng vòng tạo cấu trúc diaryl ether trong
tổng hợp teicoplanin…………………………………………..
28
1.24
Phản ng tạo cấu trúc diaryl ether trong tổng hợp OF-4949-III
29
2.1
Sơ đồ tổng quát các phản ng hóa học thực hiện trong luận án
40
3.1
Sơ đồ tổng hợp N-acetyl-3,5-diiodo-L-tyrosin ethyl ester........
45
3.2
Phản ng tạo O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl
ester theo phương pháp Ullmann……………………………...
3.3
50
Sơ đồ tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin
ethyl ester theo phương pháp c a J. R. Chalmers và P.
Bracco…………………………………………………………
3.4
53
Sơ đồ tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin
ethyl ester theo phương pháp c a G. Hillmann và cộng sự …..
65
3.5
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin….…………………….
67
3.6
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp mới
-
3.7
ng dụng phương pháp tạo ether Ullmann………………….
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin qua dẫn chất nitro theo
xiii
71
phương pháp c a J. R. Chalmers và P. Bracco………………..
3.8
71
Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin qua muối iodoni c a G.
Hillmann………………………………………………………
72
3.9
Sơ đồ phản ng tạo liothyronin mononatri……………………
76
3.10
Sơ đồ phản
ng tổng hợp levothyroxin mononatri và
liothyronin mononatri…………………………………………
3.11
86
Sơ đồ quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri và
liothyronin mononatri…………………………………………
87
3.12
Đồ thị ngoại suy tuổi thọ c a levothyroxin mononatri (mẻ 2)..
102
3.13
Đồ thị ngoại suy tuổi thọ c a liothyronin mononatri (mẻ 1)….
105
4.1
Sơ đồ cơ chế phản ng tạo cấu trúc diaryl ether giữa phenol
và aryl halogenid……………………………………………...
111
4.2
Cơ chế phản ng ester hóa với SOCl2………………………
117
4.3
Cơ chế phản ng tạo cấu trúc diaryl ether trong phương pháp
c a J. R. Chalmers và P. Bracco………………………………
118
4.4
Sơ đồ quá trình demethyl hóa…………………………………
121
4.5
Sơ đồ cơ chế phản ng tạo levothyroxin và liothyronin từ 3,5diiodo-L-thyronin……………………………………………..
4.6
Quá trình tạo muối mononatri c a levothyroxin và liothyronin
qua muối dinatri…………………….…………………………
4.7
127
Đỉnh hấp thụ c a các nhóm NH2, C=Ocarboxylat và C-I trong
phổ đồ IR c a levothyroxin mononatri…..……………………
4.10
127
Đỉnh hấp thụ c a nhóm NH3+ và c a nhóm COO- trong phổ
đồ IR c a 3,5-diodo-L-thyronin…..…………………………...
4.9
123
Đỉnh hấp thụ c a nhóm C-Oether trong phổ đồ IR c a Omethyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester…..……….
4.8
122
Phổ khối lượng tương ng với [M+H]+ và [M+Na]+ trên phổ
xiv
128
đồ MS c a 3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester….……..
4.11
Trích các phần phổ 1H-NMR dãn rộng c a chất 5 tại H-2’’,
H-3’’, H-7’’…………………………………………………...
4.12
129
130
Trích các phần phổ 1H-NMR dãn rộng c a chất 5 tại H-10’’,
H-3a, H-11’’…………………………………………………..
xv
131
Đ TV NĐ
Levothyroxin và liothyronin là các hormon được tiết ra b i tuyến giáp.
Các hormon này có hai vai trò chính là làm tăng cư ng các ph n ng trao đổi
chất và kích thích tăng trư ng đ i với trẻ em. Thiếu các hormon này gây ra b nh
suy giáp, dẫn đến những hậu qu nặng nề: ngư i m t m i, tăng cân mặc dù ăn
u ng kém, vận động chậm ch p, trí nhớ gi m, phù niêm m c, suy tim…, thậm
chí có thể gây hôn mê và t vong.
Kho ng 3 - 5% dân s Vi t Nam bị suy tuyến giáp. B nh gặp
nhiều l a
tuổi và nhiều đ i tượng. Trẻ em bị suy giáp sẽ chậm lớn và kém phát triển trí
tu . B nh cũng hay gặp
phụ nữ có thai, gây hậu qu nghiêm trọng đến thai nhi
[1]. Ngoài s ít trư ng hợp suy giáp do dùng thu c kháng giáp có thể hồi phục
khi ngưng thu c, còn đa s các trư ng hợp khác đều ph i điều trị bằng hormon
giáp tr ng c đ i. Trong đó levothyroxin được dùng để điều trị suy giáp
phần
lớn các trư ng hợp. Levothyroxin sau khi hấp thu vào máu sẽ đều đặn biến đổi
thành liothyronin và sự biến đổi này được điều hòa hợp lý b i mô cơ thể. Ðiều
này làm cho hormon tuyến giáp ổn định hơn và chỉ cần dùng levothyroxin một
lần trong ngày. Trong khi đó, liothyronin tác dụng m nh hơn nhưng ngắn hơn
levothyroxin, ch yếu được dùng trong trư ng hợp hôn mê do suy giáp.
Hi n nay, nhu cầu s dụng levothyroxin và liothyronin
nước ta trong điều
trị b nh là khá lớn mà vi c s n xuất nguyên li u trong nước chưa thực hi n
được. Con đư ng tổng hợp levothyroxin và liothyronin ch yếu đi t L-tyrosin,
nguyên li u này có thể điều chế bằng phương pháp th y phân các nguồn keratin
khác nhau như s ng, tóc… Quy trình tổng hợp levothyroxin và liothyronin đã
được nhiều nhà khoa học trên thế giới xây dựng và đưa vào s n xuất công
nghi p nhưng đều khó áp dụng
điều ki n Vi t Nam. Chúng ta cần nghiên c u
xây dựng quy trình tổng hợp levothyroxin và liothyronin phù hợp với điều ki n
hi n có trong nước để ch động được nguồn nguyên li u.
1
Quyết định s
61/2007/QĐ-TTg c a Th
tướng Chính ph
ngày
07/05/2007 về vi c phê duy t “Chương trình nghiên c u khoa học công ngh
trọng điểm qu c gia phát triển công nghi p hóa dược đến năm 2020” nhằm thực
hi n mục tiêu quan trọng là tăng cư ng tự s n xuất nguyên li u làm thu c, tiến
tới ch động s n xuất thu c trong nước.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên c u xây dựng quy trình tổng
hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri từ L-tyrosin” với các
mục tiêu sau:
1.
Xây dựng được quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin
mononatri t L-tyrosin
2.
quy mô phòng thí nghi m.
Đánh giá được độ ổn định và độc tính cấp c a s n phẩm.
2
Ch
ng 1. T NG QUAN
1.1. T ng quan v levothyroxin và liothyronin
1.1.1. Levothyroxin
I
HO
I
I
O
COOH
NH2
I
1
Hình 1.1. Công th c cấu t o c a levothyroxin
Tên khoa học:
Acid (2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-
diiodophenyl] propionic.
Công th c phân t : C15H11I4NO4
Phân t lượng: M = 776,87
Thành phần: C: 23,19%; H: 1,43%; I: 65,34%; N:1,80%; O: 8,24% [24].
Tính ch t
Tính chất vật lý: Tinh thể hình kim, màu trắng, không mùi vị. Không tan trong
nước và các dung môi hữu cơ. Khó tan trong alcol, tan được trong các dung dịch
hydroxyd kiềm loãng. Nhi t độ nóng ch y: 235-236oC (d ng t
tuyền).
Levothyroxin tự nhiên: [α]25546 = -3,2o (0,66 g trong 6,07 g dung dịch NaOH
0,5N và 13,03 g alcol), [α]20D = -4,4o (C = 3%, trong NaOH 0,13N pha trong
EtOH 70%) [88].
Tính chất hoá học: Hóa tính c a levothyroxin bao gồm hóa tính c a một amino acid; hóa tính c a hợp chất iod hữu cơ; hóa tính c a nhóm -OH phenol và
hóa tính c a nhân thơm [2]. Cụ thể:
- Cho chế phẩm vào nước, lắc không tan. Thêm dung dịch natri hydroxyd
loãng, lắc hòa tan hoàn toàn.
- Chế phẩm sau khi vô cơ hóa cho ph n ng đặc trưng c a ion iodid (I-).
- Tác dụng với thu c th ninhydrin t o màu tím (định tính amin).
3
- Xem thêm -