Tài liệu Nghiên cứu đồng trùng hợp matacrylic axit-metyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng

Đại học quốc gia Hà nội Viện khoa học và công nghệ Việt Nm Trƣờng Đại học khoa học tự nhiên Viện hóa học NGUYỄN TRUNG ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỒNG TRÙNG HỢP METACRYLIC AXIT-METYL METACRYLAT VÀ THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG Luận văn thạc sĩ Khoa Học Hà Nội – 2013 Đại học quốc gia Hà nội Trƣờng Đại học Khoa học tự nhiên Vviện khoa học và công nghệ Việt nam Vviện hóa học NGUYỄN TRUNG ĐỨC NGHIÊN CỨU ĐỒNG TRÙNG HỢP METACRYLIC AXIT-METYL METACRYLAT VÀ THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG Luận văn thạc sĩ Khoa Học Chuyên ngành: Hoá hữu cơ Mã số: 60. 44. 27 Ngƣời hƣớng dẫn:TS. Nguyễn Thanh Tùng Hà Nội - 2013 MỤC LỤC MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................. 3 1.1 Ứng dụng của polyme dùng trong tá dược. ............................................ 3 1.1.1 Các yêu cầu chủ yếu của tá dược. ........................................................ 3 1.1.2 Độc tính của tá dược. ........................................................................... 4 1.1.3. Các polyme dùng trong tá dược .......................................................... 4 1.1.3.1 Tá dược độn. .................................................................................. 6 1.1.3.2 Tá dược dính................................................................................. 8 1.1.3.3. Tá dược trơn ................................................................................. 9 1.1.3.4. Tá dược bao ................................................................................ 10 1.1.4. Ứng dụng copolyme (MMA-MAA) dùng trong tá dược ................... 11 1.2 Trùng hợp gốc tự do các phương pháp trùng hợp và đồng trùng hợp. ...... 19 1.2.1. Cơ sở lý thuyết phản ứng đồng trùng hợp. ........................................ 19 1.2.2. Trùng hợp khối ................................................................................. 22 1.2.3. Trùng hợp dung dịch ......................................................................... 22 1.2.4. Trùng hợp huyền phù ....................................................................... 23 1.2.5. Trùng hợp nhũ tương. ....................................................................... 24 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đồng trùng hợp. .............................. 25 1.3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ .................................................................... 25 1.3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào. ............................................ 26 1.3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome. ................................................... 26 1.3.4. Ảnh hưởng của dung môi. ................................................................. 26 1.4. Đồng trùng hợp axit metacrylic và metyl metacrylat. .............................. 27 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ...................................................................... 30 2.1 Hóa chất, dụng cụ .................................................................................... 30 2.1.1 Hóa chất. ............................................................................................ 30 2.1.2. Dụng cụ. ........................................................................................... 30 2.2. Phương pháp tiến hành thí nghiệm. ......................................................... 31 2.3. Các phương pháp phân tích, đánh giá. ..................................................... 31 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN ......................................................... 38 3.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của quá trình phản ứng. .................. 38 3.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian đến hiệu suất của quá trình phản ứng. ............................................................................................................ 38 3.1.2 Ảnh hưởng nồng độ monome đến hiệu suất của phản ứng. ............... 39 3.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến hiệu suất phản ứng. ...... 41 3.2. Nghiên cứu xác định hằng số đồng trùng hợp r1, r2.................................. 42 3.2.1 Xác định thành phần monome trong copolyme. ................................. 42 3.2.2 Xác định các hằng số đồng trùng hợp rMMA, rMAA. ............................. 43 3.3 Xác định khối lượng phân tử của copolyme MAA-MMA bằng phương pháp sắc ký thẩm thấu gel (GPC). .................................................................. 45 3.4 Đặc trưng lý hóa của copolyme (MAA-MMA) ....................................... 47 3.4.1 Phổ hồng ngoại . ................................................................................ 47 3.4.2 Phân tích nhiệt DSC .......................................................................... 50 3.4.3. Ảnh hưởng của tỷ lệ hàm lượng MMA/MAA đến nhiệt độ thủy tinh của copolyme (MMA-MAA) ...................................................................... 52 3.5 Thử nghiệm ứng dụng sản phẩm copolyme (MMA-MAA) ...................... 55 3.5.1 Phân tích chất lượng của sản phẩm .................................................... 55 3.5.2 Nghiên cứu quá trình nhả thuốc Aspirin trên cơ sở tạo viên nén với copolyme (MMA-MAA). ........................................................................... 56 KẾT LUẬN ...................................................................................................... 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................... 58 MỞ ĐẦU Hiện nay thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt Nam. Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với thuốc ngoại nhập.Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước phát triển là hết sức kho khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể. Ngành công nghiệp hóa dược của nước ta còn non trẻ, mức đóng góp cho nền kinh tế chưa cao, qui mô còn nhỏ bé, nghèo nàn về chủng loại sản phẩm. Giá trị sản phẩm của ngành hóa dược còn thấp, sử dụng công nghệ lạc hậu, chậm phát triển, sản lượng của ngành hóa dược không cân xứng với nhu cầu đòi hỏi của ngày càng tăng của xã hội. Năm 2008 giá trị tiền sử dụng thuốc của Việt Nam đạt 1.360 triệu USD [1]. Hiện trên cả nước có khoảng gần 600 cơ sở sản xuất thuốc. Giá trị sản xuất thuốc trong nước năm 2008 đạt 700 triệu USD, ước đạt trên 50% nhu cầu sử dụng, trong khi hầu hết các nguyên liệu để phục vụ cho các cơ sở này đều phải nhập ngoại. Theo thống kê năm 2008 nước ta nhập khẩu nguyên phụ liệu cho ngành dược đạt 160 triệu USD. Cũng theo số liệu thống kê của tổng cục thống kê thì năm 2010 nước ta nhập khẩu 186,555 triệu USD nguyên phụ liệu phục vụ ngành dược và dược phẩm nhập về là 1.242,958 triệu USD [2]. Như vậy nhu cầu về nguyên phụ liệu cho sản xuất thuốc là rất lớn và ngày càng tăng. Ở nước ta, tá dược nói chung và tá dược bao phim nói riêng đã được sử dụng khá phổ biến trong những năm gần đây. Sự có mặt của tá dược loại này giúp làm tăng độ ổn định và an toàn của chế phẩm, tăng cường hiệu quả của thuốc dạng uống vốn có thời gian bán thải ngắn, hạn chế việc phải dùng nhiều 1 lần trong ngày gây phiền phức, khó tuân thủ chế độ điều trị, đặc biệt đối với những thuốc có phác đồ điều trị phức tạp (ví dụ như kiểm soát cơn hen về đêm) [3-5]. Tuy nhiên, hầu hết các loại tá dược sử dụng trong bào chế đều nhập khẩu từ nước ngoài. Công nghệ sản xuất các loại tá dược cao cấp (tá dược bao phim) vẫn còn rất mới mẻ ở nước ta. Hàng năm chúng ta vẫn phải nhập khẩu các loại tá dược với số lượng không nhỏ. Việc nghiên cứu để tự sản xuất được các tá dược bao phim đạt chất lượng dược dụng theo tiêu chuẩn dược điển châu Âu đòi hỏi sự nghiên cứu toàn diện, từ quá trình tổng hợp đến xây dựng quy trình, tinh chế sản phẩm là một hướng đầy triển vọng. Trên cơ sở đó, Chúng tôi đã lựa chọn đề tài tốt nghiệp: ‘‘Nghiên cứu đồng trùng hợp metacrylic axit- metyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng” 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1 Ứng dụng của polyme dùng trong tá dƣợc. Vật liệu polyme với nhiều tính chất ưu việt như: độ bền cao, khả năng uốn dẻo tốt, có một số polyme với có những tính chất đặc biệt như nhạy nhiệt, nhạy pH… Vì vậy nó được ứng dụng hầu như trong mọi ngành, mọi lĩnh vực của đời sống con người như ngành công nghiệp, mỹ thuật,… Đặc biệt là ứng dụng trong ngành Hóa dược. Đối với polyme dùng trong ngành hóa dược nó phải có những tiêu chuẩn và yêu cầu chặt chẽ. 1.1.1 Các yêu cầu chủ yếu của tá dược [6]. Ngành dược phẩm hiện nay đang đòi hỏi phải đặt ra các yêu cầu cơ bản cho tá dược khi được sử dụng trong các sản phẩm thương mại. Hiện nay đã có ba yêu cầu thiết yếu về tính chất tá dược được đưa ra so sánh với những tác dụng của tá dược được thể hiện trong hình 1.1. Hai vấn đề cơ bản đáng chú ý là chất lượng và độ an toàn của tá dược khi sử dụng. Yêu cầu cơ bản về hiệu quả điều trị của các loại thuốc nay được thay thế bằng yêu cầu về chức năng của tá dược, được xem như là yêu cầu về “tính chất lý hóa và tính chất sinh học cho dược phẩm” của cùng một loại tá dược. Độ an toàn luôn luôn là yêu cầu quan trọng nhất và được nghiên cứu nhiều nhất khi được sử dụng trong các loại dược phẩm. Trước đây, độc tính của dược phẩm gần như rất ít được quan tâm vì thông thường khi sử dụng chúng thì hầu như các tá dược là trơ và không độc. Tuy nhiên, những nghiên cứu được thực hiện trong các giai đoạn trước đã đưa đến những lưu ý đáng quan tâm và cùng với sự phát triển liên tục của công nghệ dược phẩm, việc sử dụng ngày càng tăng các loại tá dược cho phù hợp hơn đã đưa đến một cái nhìn mới về độc tính của tá 3 dược khi được sử dụng trong dược phẩm. Ba vấn đề có thể ảnh hưởng đến độ an toàn của dược phẩm đó là: (a) sản xuất, phân phối và sử dụng; (b) sự tương tác giữa tá dược - dược phẩm, và (c) độc tính, đó có thể là những nguyên nhân thường xuyên gây ra ảnh hưởng có hại cho cơ thể. Hình 1.1: Yêu cầu chính của tá dược, dược chất 1.1.2 Độc tính của tá dược. Việc xác định độc tính của tá dược trong dược phẩm là một điều khó khăn và phức tạp. Để đơn giản hóa vấn đề, việc đánh giá sẽ được thực hiện như sau: - Đánh giá các ảnh hưởng độc hại gặp phải trong toàn bộ mẫu - Đánh giá các ảnh hưởng độc hại chỉ gặp trong các mẫu cụ thể. Mục đánh giá đầu tiên phụ thuộc vào tất cả ảnh hưởng của tác dụng phụ bởi các hóa chất, là các chất tự nhiên hoặc chất tổng hợp khi vượt quá liều lượng quy định. Nhưng mục đánh giá thứ hai lại là những điều kiện độc lập hoặc chỉ phụ thuộc nhẹ vào liều lượng. Nghĩa là, việc đánh giá có sự liên quan hoặc là với các đặc điểm cụ thể của các đối tượng, chẳng hạn như các bệnh lí di truyền (bệnh 4 biến chất, trong đó phenylketonuria và lactose không được tiếp nhận) hoặc yếu tố di truyền (như bệnh tiểu đường và dị ứng). Về nguyên tắc, các tá dược là các đối tượng bắt buộc cho các nghiên cứu độc tính tương tự như những yêu cầu đã đặt ra, để đảm bảo cho người sử dụng tránh được các tác dụng phụ không mong muốn. Tuy nhiên, đối với nhiều hợp chất khác được sử dụng làm tá dược đã được sử dụng trong nhiều thập kỉ thì chúng có thể được coi là an toàn trong sử dụng và đồng nghĩa với việc sẽ không có tác dụng phụ đối với con người. Các tá dược đã được cho phép được sử dụng như các chất phụ gia thực phẩm đã được đánh giá như là chất độc bởi tổ chức JECFA, một ủy ban quản lý về độc tính từ các chất phụ gia hoặc các chất gây ô nhiễm với thực phẩm. Trong trường hợp của các chất phụ gia, việc sử dụng của chúng là hiển nhiên và là một khâu trong công nghệ. Nhưng trong trường hợp của tá dược, các chất gây ô nhiễm lại là những chất có thể được dùng như là chất dẫn thuốc trong lĩnh vực y sinh, và phân tán gây ô nhiễm trong môi trường. Theo kết luận của JECFA, việc xem xét cụ thể các kết quả của các nghiên cứu độc hại lâu dài, JECFA thường kết thúc các đánh giá độc hại với việc công bố của của một lượng chấp nhận được hàng ngày (ADI), đặc trưng cho liều lượng mà không gây ra các rủi ro cho người dùng nếu được thực hiện hàng ngày trong một thời gian dùng. Liều này được thể hiện bằng mili gram hoặc micro gram cho mỗi kg trọng lượng sản phẩm mỗi ngày. Để xác định tổng liều lượng hàng ngày, chúng ta nên nhân con số này với trọng lượng cơ thể (thường được làm tròn bằng 60kg). Giá trị của ADI được ngoại suy từ những nghiên cứu trong phòng thí nghiệm động vật, phân chia liều lượng cao nhất mà không có tác dụng độc hại bởi một yếu tố an toàn (thường là 100). 5 1.1.3. Các polyme dùng trong tá dược [7] Việc lựa chọn tá dược là một khâu quan trọng trong quá trình dập viên, vì theo quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng (SKD) của viên. Tùy theo mục đích sử dụng trong quá trình dập viên sẽ lựa chọn các loại tá dược khác nhau. Có thể phân tá dược polyme theo một số loại như sau: 1.1.3.1 Tá dược độn. Còn gọi là tá dược pha loãng (diluents), được thêm vào viên để đảm bảo khối lượng cần thiết của viên hoặc để cải thiện tính chất cơ lý của dược chất (tăng độ trơn chảy, độ chịu nén…), làm cho quá trình dập viên được dễ dàng hơn Hiện nay, các dược chất cùng ở liều nhỏ (hàng miligam) ngày càng nhiều. Trong viên nén chứa các dược chất này, tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn và quyết tình chất cơ lý và cơ chế giải phóng dược chất của viên. *Nhóm tan trong nước Lactose: Là tá dược độn dùng khá phổ biến trong viên nén. Lactose dễ tan trong nước, vị dễ chịu, trung tính và ít hút ẩm, phối hợp được với nhiều dược chất. Lactose tồn tại dưới 2 dạng: Khan và ngậm nước (tùy theo điều kiện kết tinh). - Dạng ngậm nước: (α- Lactose. H2O) trên thị trường ở dưới dạng bột mịn có nhiều loại KTTP khác nhau, thường dùng cho viên xát hạt ướt, khi xát hạt ướt, Lactose dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô, viên dễ đảm bỏa độ bền cơ học và khả năng giải phóng dược chất bị ảnh hưởng bởi lục nén. 6 - Dạng khan (chủ yếu là β-Lactose) dễ tan trong nước hơn dạng ngậm nước. Trơn chảy và chịu nén tốt hơn α- Lactose do đó có thể dùng cho viên nén dập thẳng. - Lactose phun sấy được chế từ lactose ngậm nước nhưng do trơn chảy và chịu nén tốt hơn lactose nên được dùng để dập thẳng. Trên thị trường có có nhiều loại lactose phun sấy của các nhà sản xuất khác nhau có KTTP khác nhau, do đó có mức độ trơn chảy và chịu nén không giống nhau ( Tablactose, Foremost,…). Lactose là đường khử, do đó tương kỵ với dược chất có nhóm amin như acid amin, pyrilamin, phenylephrin HCl, salicylamid,… làm cho viên bị sẫm màu. *Nhóm không tan trong nước Tinh bột: Là tá dược rẻ tiền, dễ kiếm do đó hay được dùng nhiều ở nước ta hiện nay. Tuy nhiên, tinh bột trơn chảy và chịu nén kém. Hút ẩm và viên bở dần và dễ bị nấm mốc trong quá trình bảo quản. Khi dùng tinh bột, thường phải phối hợp với khoảng 30% bột đường để đảm bảo độ chắc của viên. Tinh bột biến tính: Là tinh bột đã qua xử lý bằng các phương pháp lý hóa thích hợp nhằm thủy phân và thay thế từng phần rồi tạo hạt. Tinh bột biến tính chịu nén và trơn chảy tốt hơn tinh bột, hòa tan từng phần trong nước tùy theo mức độ thủy phân. Trên thị trường có nhiều loại tinh bột biến với các tên thương mại khác nhau: Starch 1500, Lycatab, Primmojel, Eragel… Cellulose vi tinh thể: Là tá dược dùng ngày càng nhiều, nhất là trong viên nén dập thẳng, do đó có nhiếu ưu điểm: Chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm cho viên dễ rã. Trên thị trường có nhiều loại cellulose vi tinh thể dùng làm tá dược với tên 7 thương mại khác nhau như: Avicel, Emcocell, Paronen…trong đó hay dùng nhất là Avicel. Viên dập với Avicel dễ đảm bảo độ bền cơ học, độ mài mòn thấp, không cần dùng lực nén cao. Avicel dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô. Dược chất dùng ở liều thấp và chất màu dễ phân bố đều trong khối hạt và trong viên. Acicel là tá dược dập thẳng được dùng nhiều nhất. Tuy nhiên viên chứa nhiều Avicel khi bảo quản ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi do hút ẩm. Có thể khắc phục bằng cách kết hợp với tá dược trơn chảy ít hút ẩm như Fast – Flo lactose. Không nên dùng cho các dược chất sợ ẩm như: aspirin, penicillin, vitamin. Trên thị trường hiện nay thường dùng hai loại Avicel: PH 101 kích thước hạt trung bình 50 mcm và PH 102 có kích thước 90 mcm. 1.1.3.2 Tá dược dính Là tác nhân liên kết các tiểu phân để tạo thành viên, đảm bảo độ chắc của viên * Nhóm tá dược dính lỏng Tá dược dính lỏng dùng trong phương pháp xát hạt ướt, có nhiều loại tá dược dính lỏng có mức độ kết dính khác nhau: Hồ tinh bột: Là tá dược thông dụng hiện nay. Hồ tinh bột dễ kiếm, giá rẻ, dễ trộn đều với bột dược chất, ít có xu hướng kéo dài thời gian phân rã của viên. Thường dùng loại hồ tinh bột từ 5-15%, trộn với bột dược chất khi hồ còn nóng. Nên điều chế dùng ngay để tránh bị thấm mốc. Có thể cho thêm hồ vào các chất bảo quản thích hợp (nipagin, nipasol…) 8 Dịch thể gelatin: Gelatin trương nở và hòa tan trong nước, tạo nên dịch thể có khả năng dính mạnh, thường dùng cho viên ngậm để kéo dài thời gian phân rã, hoặc dùng cho dược chất ít chịu nến. Hay dùng dịch thể 5-10%, trộn với bột dược chất khi tá dược còn nóng, có thể kết hợp với hồ tinh bột để tăng khả năng dính cho hồ. Dịch nước gelatin có độ nhớt lớn, khó trộn đều với bột dược chất, hạt khó sấy khô, ví vậy hiện nay người ta hay dùng dịch thể gelatin trông cồn. Ngoài ra so với dịch nước dịch cồn còn hạn chế được sự thủy phân của một số dược chất và làm cho hạt dễ sấy khô. Dịch cồn gelatin có thể thủy phân bằng acid hay kiềm. Dung dịch polyvinyl pyrolidon (PVP): Dính tốt, ít ảnh hưởng tới thời gian rã của viên, hạt dễ sấy khô. Với dược chất sơ nước, ít tan trong nước, PVP có khả năng cải thiện tính thấm và độ tan của dược chất (barbituric, acid salicylic,..). Tuy nhiên PVP háo ẩm, viên chứa nhiều PVP dễ thay đổi thể chất trong quá trình bảo quản. 1.1.3.3. Tá dược trơn Tá dược trơn là nhóm tá dược gần như luôn luôn phải dùng đến trong công thức viên nén, bởi vì tá dược trơn có nhiều tác dụng trong quá trình dập viên: - Chống ma sát (antifiriction): chủ yếu là ma sát giữa viên và thành cối sinh ra khi dập viên. Trong quá trình dập viên, dưới tác dụng của lực nén, các tiểu phân của dược chất và tá dược trong viên nén bị ép sát vào thành cối, lớp tiểu phân bề mặt bị biến dạng, tạo thành lớp liên kết giữa viên và lớp kim loại của bề mặt thành cối, làm cho viên dính vào thành cối. Nếu lực liên kết viên – 9 thành cối quá lớn, khi đẩy viên ra khỏi cối viên dễ bị vỡ, sứt mạnh. Tá dược trơn làm cho lực nén phân bố đều trong viên, giảm ma sát liên bề mặt, giúp cho đẩy viên ra khỏi thành cối dễ dàng hơn. - Chống dính: (anti-adherence): khi dập viên, dưới tác động của lực nén, viên có thể dính vào bề mặt chày trên. Hiện tượng dính chày thường xẩy ra khi viên chứa dược chất háo ẩm (cao thực vật, urotropin,…), khi hạt sấy chưa khô, khi độ ẩm trong phòng dập viên quá cao hoặc khi chày có rãnh, có khắc chữ, logo,…Tá dược trơn bao bề ngoài hạt, làm giảm tiếp xúc của dược chất với đầu chày, do đó làm giảm hiện tượng dính chày trên. Ngoài ra còn có nhiều loại tá dược trơn khác như Avicel, PEG 4000 và 6000, PEG monostearat, natri laurylsulfat, natri benzoat, Veegum,…Với viên nén cần hòa tan ( viên pha dung dịch, viên sủi bọt,…) nên chọn loại tá dược trơn dễ tan trong nước. Nhiều khi trong một viên nén người ta phối hợp nhiều loại tá dược trơn để tạo nên tác dụng toàn diện hơn cho hỗn hợp (chống dính, chống ma sát, điều hòa sự chảy,…). 1.1.3.4. Tá dược bao HPMC (hydroxypropylmethyl cellulose): Là tá dược bao sử dụng nhiều trong bao bảo vệ do có nhiều ưu điểm: Bền với các yếu tố ngoại môi ( như nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm và va chạm cơ học,…), không có mùi vị riêng, dễ phối hợp với chất nhuộm màu. Trên thị trường có loại độ nhớt thấp và độ nhớt cao, khi bao cần chú ý để lựa chọn dung môi và tỷ lệ thích hợp. Có loại hỗn dịch bao pha sẵn với tên thương mại là Pharmacoat (hãng Shin-EtSu, Nhật Bản). HPC (hydroxypropyl cellulose): Tan trong nước và dung môi hữu cơ phân cực, thường phối hợp với chất bao khác để tăng độ bền của màng. 10 EC (ethylcellulose): Không tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ, bền với ngoại môi, thường dùng làm tá dược bao cho viên tác dụng kéo dài (hay phối hợp với chất làm dẻo sơ nước như diethyl phthalat, ancol cetylic, dầu thầu dầu,..). Có thể phối hợp ở tỷ lệ nhất định vào màng bao HPMC để giảm độ tan trong nước của màng bao. Trên thị trường có chế phẩm thương mại Aquacoat (hãng FMC, Mỹ) là hỗn dịch bao trong nước. HPMCP: Là este của HPMC với axit phtalic, dùng bao ở trong ruột. thường dùng dưới dạng hỗn hợp nước. Shellac: Là loại nhựa cánh kiến tinh chế. Trên thị trường có nhiều loại có loại có cấp độ tinh khiết khác nhau. Shellac tan được trong môi trường kiềm, do đó có thể dùng bao tan ở ruột. Tuy nhiên vỏ bao chỉ tan ở cuối đường tiêu hóa và lão hóa khá nhanh khi bảo quản nên hiện nay ít dung. 1.1.4. Ứng dụng copolyme (MMA-MAA) dùng trong tá dược Theo tiêu chuẩn dược điển châu âu (2005) copolyme của axit metacrylic (MAA) và metyl metacrylat (MMA) dùng trong tá dược có khối lượng phân tử trung bình khoảng 135.000g/mol. Tỷ lệ nhóm cacboxylic so với nhóm este là khoảng 1:1. Sản phẩm chứa không ít hơn 46% và không quá 50,6% khối lượng đơn vị axit metacrylic (tính theo hợp chất khô). Sản phẩm có dạng bột chảy tự do, màu trắng, không tan trong nước, tan trong etanol và isopropanol, không tan trong etyl axetat. Nó tan tốt trong dung dịch NaOH 40g/l. Hiện nay trên thị trường sản phẩm copolyme(MMA-MAA) của hãng Rohm Pharma (Đức) với tên thương mại là Eudragit. Đây đều là các huyền phù nước hoặc dung dịch (dung môi hữu cơ) các copolyme tổng hợp gồm axit metacrylic và este của nó. Các copolyme này có khả năng hoà tan trong các môi trường pH 11 khác nhau, tuỳ thuộc tỷ lệ nhóm cacboxy và este trong thành phần polyme. Ngoài khả năng nhạy pH, các copolyme này cũng có tốc độ hoà tan khác nhau. Tính chất này giúp thu được viên nén với lớp vỏ có khả năng kiểm soát vị trí, tốc độ, cũng như cả vị trí và tốc độ hiệu quả của dược chất [8]. Bảng 1.1: Tên thương mại của vật liệu bao phim Eudragit Tên thương mại Eudragit E Eudragit S100 Tính chất chính Gốc copolyme - NH3+ -H+ của lớp vỏ Đặc điểm đặc biệt Chỉ tan trong môi Giải phóng thuốc trường axit trong dạ dày Tan ít ở pH = 7,0 Giải phóng thuốc trong đại tràng Eudragit L100 -H+ Tan dễ dàng ở pH Giải phóng thuốc > 6,0 trong ruột, từ ruột non tới hồi tràng Eudragit RS - NH3+ và –N+ khuếch tán ở mọi kéo dài trong toàn Eudragit RL Eudragit L30-D55 Trương, cho phép Giải phóng thuốc -H+ pH bộ GIP Tan ở pH>5,5-6,0 Giải phóng thuốc trong duodenum Và L100-55 Eudragit E30-D Không có nhóm Độ thấm và thủy Độ thấm và thủy bazơ phân hạn chế phân hạn chế Đặc biệt, Eudragit E là một bazơ yếu và có thể sử dụng để thu được lớp 12 bao tan trong dạ dày. Copolyme thuộc nhóm Eudragit L cung cấp khả năng giải phóng dược chất tại những phần khác nhau của ruột : Eudragit L100-55 và Eudragit L30-D-55 tan trong duodenum, Eudragit L-100 giải phóng thuốc trong vùng từ ruột non tới hồi tràng, và Eudragit S100 tan ở pH 6,0-7,5, đặc trưng cho vùng đại tràng. Thuốc uống với khả năng giải phóng không phụ thuộc pH cũng có thể sử dụng các copolyme Eudragit thuộc nhóm RL, RS và NE. Sử dụng các copolyme Eudragit có thể tạo ra điều kiện tối ưu cho các hợp chất gốc có cấu trúc và định hướng tác dụng khác nhau. Aphale Sanjtvani và cộng sự [9] đã tiến hành nghiên cứu hệ dẫn thuốc vi cầu rỗng với nhiều loại vật liệu như Polycacbonat, Canxi silicat rỗng, HPMC Phtalen, Eudragit S100, Eudragit L 100. Để dẫn nhiều loại thuốc khác nhau và giải phóng chậm trong dạ dày. Tác giả đã tiến hành nghiên cứu khả năng tương thích của polyme Eudragit với thuốc bằng cách trộn tỷ lệ thuốc /polyme là 1:1 để ở nhiệt độ phòng trong thời gian 3 tháng. Bằng Phương pháp phổ hồng ngoại đã chỉ ra ra rằng giữa tá dược và polyme có sự tương hợp. Khi nghiên cứu lượng thuốc giải phóng ra thấy rằng khi tăng nồng độ polyme thì lượng thuốc giải phóng ra giảm. Lượng thuốc giả phóng ra sau 8 giờ đối với hệ S2 là 72,8%, với hệ RS2 là 74,14%. Và đối với hệ dẫn thuốc này tồn tại trong môi trường dạ dày trung bình khoảng 12 giờ. Gonzalex và cộng sự [10] đã tiến hành nghiên cứu sử dụng hệ polyme Eudragit L-100 and L-30D-55 để bao bọc nano axetyl salicylic axit dẫn vào trong ruột. Quá trình giải phóng ASA đã được khảo sát và đưa ra kết quả, ở thời gian ban đầu đến 120 phút thì lượng ASA giải phóng ra từ 15-20%. Từ 120 phút đến 140 phút lượng ASA giải phóng ra khoảng 90%, tốc độ giả phóng thuốc thay đổi không đáng kể cho đến thời gian khoảng 240 phút. 13 Hosseinali Tabandeh [10] đã tiến hành nghiên cứu đã nghiên cứu chế tạo viên nén trên cơ sở nền etylcellulose, Eudragit RS100 và Eudragit S100 được nén trực tiếp để dẫn thuốc Aspirin. Sau đó nghiên cứu quá trình nhả thuốc của viên nén đó. Từ kết quả nghiên cứu tác giả đã chỉ ra rằng khi sử dụng chất nền etylxenlulozo, Eudragit RS100 và Eudragit RS100 (Với các hàm lượng 10, 20 và 30% Eudragit RS100) để tạo viên nén với thuốc Aspirin. Đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS100 10% sau thời gian 2 giờ thì hàm lượng thuốc được nhả khoảng 38 %, sau 4 giờ là 70% và sau 8 giờ là 95%. Còn đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS100 20% thì sau thời gian 2 giờ lượng thuốc nhả ra 30%, sau 4 giờ là 55% và sau 8 giờ là 70%. Đối với viên nén có hàm lượng Eudragit RS100 30% thì lượng thuốc nhả ra sau 2 giờ là 22%, sau 4 giờ là 38% và sau 8 giờ là 55%. Vikas Jain và Ranjit Singh [11] đã nghiên cứu phát triển và đặc tính của Eudragit RS 100 tạo vi cầu xốp và sử dụng Polysaccarit tự nhiên để giải phóng thuốc ở trong ruột. Trong nghiên cứu này tác giả đã nghiên cứu paracetamol mang trên vi hạt Eudragit và sản phẩm này được chế tạo bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương. Tính tương hợp của thuốc với chất nền đã được nghiên cứu ở các công thức khác nhau. Hình thái bề mặt của vi hạt được nghiên cứu bằng phương pháp chụp ảnh SEM. Quá trình nhả thuốc của các công thức khác nhau đã được nghiên cứu và kết quả được đánh giá bằng động học của quá trình. Trong thời gian đầu lượng thuốc nhả ra từ vi hạt khoảng 17-30%, lượng thuốc giải phóng ra sau thời gian 8 giờ là khoảng 54-83%. Ambrogi cùng với nhóm tác giả [12] đã tiến hành nghiên sử dụng Eudragit và hydrotalcite như là hệ anion clay composit để dẫn diclofenac trong ruột. Trong nghiên cứu này tác giả đã nghiên cứu tạo vi cầu rỗng của MgAl- 14 hydrotalcite (HTlc) và hệ polyme Eudragit- S hoặc Eudragit-L để dẫn thuốc diclofenac (DIK) trong ruột. Các vi hạt được chuẩn bị bằng phương pháp bay hơi dầu – trong – dầu, với tỷ lệ HTlc-DIK/polyme là 1/5 hoặc 1/10. Để cải thiện tính chất của vi cầu rỗng, bổ sung 7-13 ml axeton – etanol vào hợp phần HTlcDIK/polyme ở trên. Tiến hành thí nghiệm để kiểm tra lượng thuốc giải phóng ra từ vi cầu hạt tác giả rút ra rằng: Đối với vi cầu rỗng chỉ sử dụng Eudragit thì, lượng (DIK) giải phóng ra khoảng 26-35 %, trong thời gian 25-30 phút, tại pH = 6.8. Còn đối với vi cầu rỗng sử dụng hệ HTlc-DIK/polyme thì lượng (DIK) giải phóng ra khoảng 70%, sau thời gian 6-8 h, tại pH = 7,5. Angela Lopedota cùng nhóm tác giả [13] đã tiến hành nghiên cứu chế tạo hệ Eudragit RS 100/cyclodextrin kích thước nano để làm màng bọc glutathione peptit. Với mong muốn là phát triển và mô tả hệ nano mới trên cơ sở Eudragit RS 100 và cyclodextrin (CDs). Để làm màng bọc Glutathione peptit (GSH). Với mục đích này, các hạt nano với đặc tính kết dính của Eudragit RS 100 và tăng độ thấm, và bảo vệ peptit. Các CDs đã được tổng hợp và đánh giá. Các CDs được tổng hợp bằng phương pháp phân tán nhũ tương, sử dụng NPs ở dạng tự nhiên và biến tính hóa học (HP-β-CD và Me- β-CD), các hạt đồng nhất, kích thước hạt từ 99-156 nm. Hiệu quả bao bọc peptit vào khoảng 14,8 đến 24 %. Kết quả chỉ ra rằng đường kính trung bình, điện tích bề mặt, khả năng mang thuốc, không ảnh hưởng bởi CDs. Trong khi đó lại xuất hiện ảnh hưởng của khả năng nhả thuốc và khả năng hấp thụ của peptit. Cuối cùng, qua nghiên cứu tác giả đã chỉ ra rằng hệ Eudragit RS 100/cyclodextrin có thể được sử dụng làm màng hấp thụ của glutathione peptit (GSH) mà không gây độc tính cho con người. Dan Li [14] đã nghiên cứu dùng polyme Eudragit 100 để bọc dược chất và Protein. Mục tiêu của nghiên cứu là tìm ra một phương pháp bọc phù hợp với 15