Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI ...................oaCO so.................... Đ ỗ THỊ LỆ QUYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO C ơ CHẾ BƠM THẨM t h ẤU ( KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 2003 - 2008 ) Người hướng dẫn : TS. Nguyễn Thanh Hải Nơi thực hiện : Bộ môn Công nghiệp Dược Phòng thí nghiệm GMP - Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : Tháng 2/2008 đến tháng 5/2008 Hà Nội - Tháng 5/2008 Lời cám ơn Với lòng Kính trọng và biết ơn sâ u s ắ c tôi xin gửi lời cảm ơn tới Tỉén s ỹ Rgưyễn Thanh lịả i và Dược 5Ỵ Phạm lịả i Yến đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành hhoá ỉuận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới ban giám hiệu nhà trường cùng các íhầy cô giáo cá c bộ môn, đặc bỉệỉ là cá c thầy cô, anh chị hỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Được, bộ môn TịOầ phân ỉích, bộ môn Bào chế, phòng thí nghiệm GĨHP - Trường Đại học Được lịà Hội đã tận tình giảng dạy cho íôi những hiến thức quý báu trong những năm học qua cũng như trong quá trình làm hhoá ỉuận tôì nghiệp. Xin ghi nhận sự giúp đỡ của bạn bè đã gắn bó, chia s ẻ giúp tôi vượt qua những hhó hhăn trong 5UỎÍ thời gian học ỉập, nghiên cứu và thực hiện hhoá ỉưận. Vô cùng biết ơn s ự quan tâm, hhích lệ, động viên và tạo mọi điều hiện ỉhuận lời của gia đình, người thân trong suốt thời gian qua. ĨỊầ Hội, tháng 5 năm 2002 Sinh viên Đỗ Thị Lệ Quyên MỤC LỰC Các chữ viết tắt dùng trong khoá luận ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................. - 1 PHẦN I. TỔNG Q U A N ............................................................................ - 2 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO D À I.......................................... - 2 1.1.1 Khái niệm ...................................................................................................... - 2 1.1.2. Phân loại........................................................................................................ - 2 1.1.3. ư u nhược điểm của thuốc TD K D ................................................................- 3 1.2. VIÊN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO c ơ CHẾ THAM thau ..................- 4 1.2.1. Cấu tạo........................................................................................................... - 4 1.2.2. Quá trình giải phóng dược chấttừ bơm thẩm thấu.................................... - 4 1.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất................................ - 6 1.3. BƠM THẨM THẤU HAI N G Ă N ....................................................................... - 9 1.3.1. Cấu tạo........................................................................................................... - 9 1.3.2. Cơ chế giải phóng dược chất........................................................................ - 10 1.4. NATRI DICLOFENAC ................................................................................... - 10 1.4.1. Công thức hoá học.......................................................................................-11 1.4.2. Tính chất...................................................................................................... -11 1.4.3. Các phương pháp định lượng natri diclofenac.......................................... - 12 1.4.4. Dược động học.............................................................................................- 12 1.4.5. Tác dụng dược lý và chỉ định..................................................................... - 13 1.4.6. Tác dụng không mong muốn..................................................................... - 13 1.4.7. Một số chế phẩm của diclofenaccó trên thị trường.................................. - 14 1.4.8. Một số công trình nghiên cứu về Diclofenac............................................ - 14 - PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT Q U Ả ......................................- 17 2.1.NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỤC NGHIỆM......................- 17 2.1.1.Nguyên liệu và thiết bị................................................................................. - 17 2.1.2.Phương pháp thực nghiệm............................................................................- 1 8 2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT...............................- 22 - 2.2.1. Xây dựng đường chuẩn về mối tương quan giữa nồng độ DS và mật độ quang.......................................................................................................................- 22 2.2.2.Nghiên cứu bào chế viên nén Natri diclofenac.......................................... - 23 2.2.3. Đánh giá khả năng giải phóng hoạt chất của viên chưa bao.........- 24 - 2.2.4.Bào chế viên nén natri diclofenac giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu bằng phương pháp bao màng bán thấm cellulose acetat............................ -2 1 2.2.5. Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng DS từ viên đã bao. - 32 - PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ Tài liệu tham khảo Phụ lục x u ấ t .............................................. - 44 - CHÚ TH ÍC H CHỮ VIẾT TẮT ASTT Á p suất thẳm thấu CA Cellulose acetat CDH Chất diện hoạt CHD Chất hoá dẻo D Đ V N III Dược điển V iệt N am III DĐ TQ Dược điển Trung Quốc DS N atri diclofenac HPM C H ydroxy Propyl M ethyl Cellulose PEG Polyethylen Glycol TDKD Tác dụng kéo dài USP Dược điển M ỹ ( The U nited States Pharm acopeia) ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc tác dụng kéo dài ra đời đã tạo ra một bước ngoặt lớn cho ngành công nghệ dược phẩm. Nhờ phát triển các dạng thuốc tác dụng kéo dài, quá trình điều trị bệnh hiệu quả hơn nhiều, mặt khác cũng tạo nhiều thuận lợi cho người bệnh. Trong số các dạng thuốc uống tác dụng kéo dài, thì dạng thuốc kiểm soát giải phóng bằng cơ chế bơm thẩm thấu có rất nhiều ưu điểm về mặt kiểm soát giải phóng dược chất, chính vì thế nó hay được ứng dụng trong thực tế nghiên cứu và phát triển các dạng thuốc. Hiện tại, các nghiên cứu triển dạng bào chế này trong nước còn ít và chưa được triển khai trong thực tế sản xuất. Natri diclofenac là một thuốc thuộc nhóm chống viêm phi steroid (NSAID), được dùng phổ biến trong điều trị các bệnh thấp khớp, viêm khớp mãn tính. Natri diclofenac thường phải dùng dài ngày, thời gian bán thải sinh học của thuốc ngắn (tị/2 = 1 - 2 h), nhiều tác dụng phụ trên đường tiêu hoá, chính vì thế cần thiết phải bào chế dưới dạng tác dụng kéo dài (trên thế giới, hiện đã có nhiều dạng thuốc tác dụng kéo dài của natri diclofenac được nghiên cứu và sản xuất). Dạng thuốc giải phóng có kiểm soát của natri diclofenac đã được nhiều tác giả trong nước nghiên cứu, kể cả dưới dạng bơm thẩm thấu thế hệ một, tuy nhiên chưa có tác giả nào nghiên cứu bào chế dưới dạng bơm thẩm thấu hai ngăn. Để góp phần phát triển một dạng thuốc phù hợp của diclofenac, đồng thời phát huy các ưu điểm của dạng viên kiểm soát giải phóng theo cơ chế bơm thẩm thấu hai ngăn, chúng tôi đặt vấn đề nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu” với các mục tiêu chính sau: 1. Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu hai ngăn. 2. Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của viên thẩm thấu đã bào chế được. - 1- PHẦN I. TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI [1], [8 ], [28] 1.1.1 Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị một thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh. Thuốc tác dụng kéo dài ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng quy ước. 1.1.2. Phân loại Có nhiều cách phân loại thuốc TDKD, theo nhiều tài liệu người ta phân loại thuốc TDKD như sau (tuy nhiên chỉ mang tính tương đối): - Thuốc giải phóng kéo dài (Sustained-Release, Prolonged-Release..) - Thuốc giải phóng có kiểm soát (Controlled-Release) - Thuốc giải phóng theo chương trình (Programmed-Release) - Thuốc giải phóng nhắc lại (Repeat-Release) - Thuốc giải phóng tại đích (Targeted-Release) Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD gồm 2 loại: loại kéo dài (Extended-Release) và loại tác dụng chậm (Slow-Release). Phân loại theo cấu tạo và cơ chế giải phóng dược chất: - Hệ khuếch tán : Hệ màng bao khuếch tán Hệ cốt trơ khuếch tán - Hệ hoà tan: Hệ màng bao hoà tan Hệ cốt thân nước Hệ cốt sơ nước ăn mòn - Hệ trao đổi ion - Hệ áp suất thẩm thấu. -2- 1.1.3. ưu nhược điểm của thuốc TDKD [1], [28] ưu điểm: - Duy trì ổn định được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh- đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bênh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị. Đặc biệt với những người mắc bệnh mãn tính phải điều trị dài ngày. - Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn hơn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp, tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy đươc tối đa tác dụng của thuốc. - Giảm được lượng thuốc dùng trong cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều thuốc thường cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả liệu trình điều trị sẽ giảm. Nhươc điểm: - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được. - Thuốc TDKD là những dạng thuốc đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao. Khi uống, quá trình giải phóng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố, cả yếu tố kỹ thuật bào chế, cả yếu tố sinh học ở cá thể người bệnh, thay đổi tuỳ theo đáp ứng của từng cá thể. - Không phải dược chất nào cũng bào chế được dưới dạng TDKD. - Khó khăn trong việc điều chỉnh liều phù hợp với từng bệnh nhân vì liều đã được cố định trong một đơn vị phân liều đã dùng trong một lần trong ngày với mọi bệnh nhân -3- 1.2. VIÊN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO c ơ CHẾ THẨM THÂU [1 ], [25 ], [26], [31], [34 ] 1.2.1. Cấu tạo M teiig giải pỉiòug D C M ang bail ttumi V ĩe u 11linn cliứa: - dược cbá( - tác uliáLi tạo á p suát tliam tliau Hình 1.2. Mô hình cấu tạo viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu một ngăn Hệ có cấu tạo gồm 3 thành phần: - Viên Iihân: thường là dạng viên nén, thành phần gồm dược chất, tá dược tạo áp suất thẩm thấu (ví dụ như NaCl, KC1...) và các tá được thuốc viên nén thích hợp khác. - Màng bao bán thấm: viên được bao bằng màng polyme (thường là dẫn chất của cellulose) có đặc tính bán thấm. Màng bao loại này có đặc điểm là chỉ cho nước đi qua để hoà tan dược chất, chất tạo áp suất để tạo sự chênh lệch áp suất giữa hai bên màng, không cho các chất tan phân cực đi qua. - Miệng giải phóng: là nơi dược chất dưới dạng hòa tan được giải phóng ra môi trường bên ngoài, có kích thước thay đổi (thường từ 0,25 - 0,50 mm) được tạo ra bằng phương pháp khoan cơ học hoặc bằng tia laze. Do có cấu tạo như trên nên tốc độ giải phóng dược chất của hệ bơm thẩm thấu được kiểm soát bằng ba loại yếu tố là: thành phần viên nhân (đặc biệt là yếu tố tạo áp suất thẩm thấu); thành phần của màng bao bán thấm; và kích thước của miệng giải phóng dược chất. 1.2.2. Quá trình giải phóng dược chất từ bơm thẩm thấu Quá trình giải phóng dược chất từ hộ trải qua 3 bước như sau: 1) Nước từ môi trường ngoài thấm qua màng bao vào viên 2) Nước hoà tan dược chất và tá dược tạo áp suất lớn bên trong khoang màng bao 3) Dung dịch dược chất được đẩy ra ngoài môi trường bên ngoài qua lỗ giải phóng đến khi áp suất trong và ngoài màng cân bằng Sự giải phóng dược chất từ hệ thống thẩm thấu đường uống được kiểm soát bởi lượng chất lỏng thấm qua màng bán thấm hoà tan dược chất sau đó khuếch tán ra ngoài môi trường. Lượng chất lỏng chảy vào trong bơm thẩm thấu một ngăn được mô tả theo công thức: dt = — •L h • (<7À7Ĩ - À/?) p v y (1 ) Trong đó: dV/dt: lượng chất lỏng chảy vào. A: Diện tích màng, h: Bề dày màng. Lp: hệ số bán thấm hoá học ơ : hệ số phản xạ Ati, Ap là sự chênh lệch ASTT và áp suất thuỷ tĩnh giữa trong và ngoài màng Tỷ lệ giải phóng dược chất dM/dt qua miệng giải phóng được tính theo công thức: -ỏ ^ ^ - C dt dt Trong đó (2) c là nồng độ của chất được phân phối trong một đơn vị thể tích dung dịch. Khi kích thước lỗ giải phóng tăng, áp suất thuỷ tĩnh trong hệ thống giảm đến mức tối thiểu. Khi đó ASTT của môi trường không đáng kể so với ASTT trong viên thuốc n có thể thay thế cho An. Thay Lp, ơ trong biểu thức bằng một hệ số K không đổi và thay thế biểu thức (1) vào biểu thức (2) ta có biểu thức: -5- d M _A dt h ('1\ _ ~— = — - K ' K - C (3 ) Để duy trì sự giải phóng hằng định từ hệ thống thẩm thấu phải có màng bán thấm chọn lọc, tối ưu hoá và duy trì một dung dịch bão hoà của thuốc bên trong cốt. Theo đó có thể đạt được mức độ giải phóng không đổi theo động học bậc 0 từ hệ thống thẩm thấu bằng sự duy trì các yếu tố trongbiểu thức (3) không đổi 1.2.3. Các yếu tô ảnh hưởng tới tốc độ giảiphóng dược chất Như đã trình bày ở phần trên, tốc độ giải phóng dược chất của hệ bơm thẩm thấu phụ thuộc chủ yếu vào: ❖ Màng bao, tính chất bán thấm của màng bao ảnh hưởng lớn đến đặc tính kiểm soát giải phóng của hệ. Các yếu tố ảnh hưởng chính là: loại và đặc tính tự nhiên của polyme tạo màng, bề dày màng và các chất phu gia thêm vào (loại và đặc tính của chất hoá dẻo...)- Tính bán thấm của màng có thể tăng hoặc giảm bằng cách lựa chọn polyme tạo màng, loại và lượng chất hoá dẻo thích hợp. Các loại polyme thường được sử dụng để tạo màng bán thấm gồm: các este của cellulose như: cellulose acetat, cellulose propionat, cellulose acetat butyrat.... Trong thực tế, cellulose acetat được sử dụng rộng rãi nhất do ưu điểm là có khả năng bán thấm tương đối cao và điều chế dễ dàng. Ethyl cellulose, eudragits cũng là nguyên liệu bao màng thông dụng, nhưng ít dùng cho dạng thẩm thấu vì khả năng thấm nước thấp. Các tá dược dùng trong màng bao cũng ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phóng dược chất từ hệ, đặc biệt là loại và lượng các chất hoá dẻo sử dụng (dùng loại tan trong nước (ví dụ PEG) hay dùng loại không tan trong nước (ví dụ dầu thầu dầu). Bề dày màng bao cũng ảnh hưởng lớn tới tốc độ giải phóng, nhìn chung tốc độ giải phóng dược chất từ hệ tỷ lệ nghịch với bề dày màng. Để giải phóng dược chất, hệ cần một khoảng thời gian tiềm tàng (khoảng 1 giờ) để nước thấm qua màng, hoà tan và bơm dược chất ra ngoài với lượng vừa đủ để hấp thu cho tác dụng điều trị. -6- ❖ Độ tan của dược chất ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu. Mức độ giải phóng tỷ lệ thuận với độ tan của dược chất trong nhân. Nhìn chung cả những thuốc, bản thân có khả năng tan trong nước cao và thấp đều không thích hợp để bào chế dưới dạng viên thẩm thấu. Các dược chất ít tan (độ tan < 100mg/ml ) không tạo ra được áp suất thẩm thấu đủ mạnh để giải phóng dược chất đạt đến nồng độ điều trị. Các dược chất có độ tan quá lớn thì khó kéo dài được tác dụng điều trị và tốc độ giải phóng không ổn định. Kết quả thực nghiệm cho thấy dược chất tan từ 100 - 300 mg/mỉ nước là thích hợp nhất. Nếu dược chất dùng ở liều thấp, không tạo ra được áp suất thẩm thấu đủ mạnh để giải phóng dược chất thì người ta cho thêm vào hệ các chất dễ tan để tạo ra áp suất thẩm thấu. Các chất này được gọi là các tác nhân tạo áp suất thẩm thấu, được sử dụng để tăng cường tốc độ giải phóng dược chất. Các tá dược tạo áp suất thẩm thấu thường dùng là KC1, NaCl, manitol.... Với các dược chất ít tan, thường sử dụng một số phương pháp làm thay đổi độ tan như: - Kết hợp với các tá dược để điều chỉnh độ tan của dược chất trong nhân ( kết hợp với các polyme, các tác nhân tạo phức, chất diện h o ạ t....) - Bào chế nhân dưới dạng hệ phân tán rắn. - Sử dụng các dẫn chất, các dạng thù hình dễ tan của dược chất ít tan. ❖ Miệng giải phóng dược chất cũng ảnh hưởng lớn tới tốc độ giải phóng dược chất. Nếu đường kính miệng giải phóng quá nhỏ thì khó giải phóng đủ lượng dược chất để gây ra tác dụng điều trị. Đường kính miệng giải phóng quá lớn thì sự giải phóng dược chất khó duy trì ở mức hằng định. Do đó đường kính miệng giải phóng phải thoả mãn hai điều kiện: + Phải nhỏ hơn kích thước tối đa (Amax) để giảm tối đa lượng dược chất giải phóng khỏi hệ do sự khuếch tán qua miệng phân phối. + Đồng thời phải có diện tích lớn hơn kích thước tối thiểu (Amin) với mục đích để giảm tối đa áp suất thuỷ tĩnh bên trong hệ thống (vì nó làm cho dược chất giải phóng theo động học bậc không). Đường kính của miệng giải phóng dược chất thường từ 0,250 - 0,500 mm là thích hợp với nhiều loại dược chất. Một số các phương pháp để có thể tạo lỗ trên màng - Khoan bằng các phương pháp khác nhau như: khoan cơ học, khoan bằng tia laze - Tự tạo thành trong cấu trúc màng bao. Với loại này, màng bao là một hỗn hợp của polyme tạo màng bán thấm được trộn với các tá dược có thể hòa tan trong nước (PG, PEG, NaCl, HPMC...), khi tiếp xúc với môi trường, nước sẽ hòa tan các tá dược tạo ra các lỗ nhỏ đóng vai trò là các miệng giải phóng dược chất. ❖ Áp suất thẩm thấu: Tốc độ giải phóng dược chất từ hệ tỷ lệ thuận với ASTT được hình thành trong nhân. Nếu áp suất thẩm thấu trong hệ đạt giá trị hằng định thì dược chất giải phóng theo động học bậc không. Muốn áp suất thẩm thấu hằng định thì ta phải duy trì nồng độ bão hoà của chất tạo áp suất thẩm thấu trong viên. Với những dược chất không tạo ra được ASTT đủ mạnh phải thêm vào công thức các chất tạo ASTT. Một số chất hay được sử dụng để tăng ASTT được nêu trong bảng. Một số tác nhân tạo áp suất thẩm thấu thường dùng, ghi trong bảng 1.1 và bảng 1.2. Bảng 1.1. Một số chất hay được sử dụng để tăng áp suất thẩm thấu ví dụ Tác nhân tạo A STT Muối tan trong nước của các Magnesi chlorid hoặc sulfat, Natri hoặc kali chlorid, natri hoặc kali sulfat, natri hoặc kali hydrophosphat... acid vô cơ Muối tan trong nước của acid Natri và kali acetat, magnesi succinat, natri benzoat, natri citrat, natri ascorbat... hữu cơ Carbonhydrat Arabinose, ribose, xylose, glucose, fructose, maltose, lactose... Acid amin tan trong nước Glycin, leucin, alanin, methionin... Những tác nhân thẩm thấu NaCMC, HPMC, hydroxyethyl methylcellulose, PVP polyme hữu cơ liên kết chéo, polyethylen oxyd, carbopol... Bảng 1.2. Một số chất tạo áp suất thẩm thấu và áp suất đạt được Chất tạo áp suất thẩm thấu Mức áp suất đạt được (atm) NaCl 356 KC1 245 Sucrose 150 Manitol- Lactose 130 Dextrose 82 Kali sulfat 39 Manitol 38 Natri triphosphat.l2H20 36 Natri diphosphat.7 H20 31 Natri diphosphat.12 H20 31 Natri diphosphat khan 29 Natri monophosphat.H20 28 1.3. BƠM THẨM THÂU HAI NGĂN [26], [31] Nhược điểm của bơm thẩm thấu một ngăn là áp suất trong hệ khó duy trì được hằng định trong quá trình giải phóng dược chất, vì thế dược chất chỉ giải phóng theo động học bậc không ở giai đoạn đầu, sau đó tốc độ giải phóng giảm dần. Để khắc phục nhược điểm này, các nhà khoa học đã phát triển bơm thẩm thấu hai ngăn. 1.3.1. Cấu tạo Bơm thẩm thấu hai ngăn có cấu tạo hai ngăn, ngăn thứ nhất chứa dược chất và các tá dược thích hợp khác, ngăn thứ hai gồm các tá dược tạo áp suất thẩm thấu, polyme có khả năng trương nở khi gặp nước và các tá dược thích hợp khác (hình 5). .g giải plióug DC Màng bá a íLain Ngân 2: TI) tạo ASTT và polyine Ngau 1: dược cliat và tá ckrọc Vièu ttoiig QT GPDC trương ao 5: Sơ đồ cấu tạo bơm thẩm thấu hai ngăn 1.3.2. Cơ chế giải phóng dược chất Bơm thẩm thấu hai ngăn hay CÒ11 gọi là hệ đẩy kéo, thường có cấu tạo là viên nhân hai lớp được bao bằng một màng bán thấm. Cơ chế giải phóng dược chất và các yếu tố ảnh hưởng của bơm thẩm thấu của loại này cũng tương tự như loại bơm thẩm thấu loại một ngăn. Tuy nhiên, do thêm ngăn thứ hai nên có ưu điểm hơn loại bơm một ngăn là dễ duy trì tốc độ giải phóng dược chất theo động học bậc không đến khi dược chất giải phóng hoàn toàn. 1.4. NATRI DICLOFENAC [4 ], [5 ], [ 6], [11], [22], [24 ], [29 ], [32 ] Natri diclofenac là dẫn chất của acid 2- amino benzen acetic, có sinh khả dụng thấp do độ tan kém (độ tan trong nước ở 25° c khoảng 0,6). Vì vậy dạng dược dụng thường là muối natri, kali hoặc diethylamin, các muối này có độ tan lớn hom và ổn định hơn, trong số đó dạng natri diclofenac được sử dụng nhiều hơn cả. 1.4.1. Công thức hoá học [2 - (2,6 Dicloro anilino) phenyl ] acetic H pslii Ểii OI [2 - (2,6 Dicloro anilino) phenyl ] acetat natri CTPT: C14H 10O2NCl2Na KLPT: 318,13 1.4.2. Tính chất Natri diclofenac là tinh thể hay bột kết tinh màu trắng đến trắng hơi vàng, dễ hút ẩm, dễ tan trong methanol và ethanol 96°, hơi tan trong nước và acid acetic băng, thực tế không tan trong ether. Độ tan của natri diclofenac trong các môi trường có pH khác nhau được trình bày ở bảng Bảng 1.3. Độ tan của natri diclofenac trong các môi trường pH khác nhau pH môi trường Độ tan (mg/mỉ) 1 ,2 -3 <0,4 4,0 2,1 5,0 8,6 6,0 59 7,0 187 7,5 169 Do có nhóm chức amin nên natri diclofenac dễ bị oxy hoá, có nhóm phenyl acetat dễ bị thuỷ phân. Tuy nhiên nó tương đối bền khi bảo quản ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng, ở nhiệt độ cao, natri diclofenac trong các sản phẩm rắn sẽ bị đóng vòng nội phân tử tạo thành l-(2,6- diclorophenyl) indolin-2-on. Trong các dung dịch nước hoặc methanol, dưới tác dụng của ánh sáng natri diclofenac bị đóng vòng thành phân tử có cấu trúc 3 vòng, tiếp sau đó nguyên tử C1 thứ hai bị thay thế bởi -H, -OH tuỳ theo điều kiện của môi trường. Trong môi trường acid, natri diclofenac bị đóng vòng nội phân tử tạo thành chất khó tan, phản ứng đóng vòng này mang tính thuận nghịch, chuyển lại dạng bình thường trong môi trường trung tính hoặc kiềm. 1.4.3. Các phương pháp định lượng natri diclofenac - Phương pháp quang phổ tử ngoại: được dùng để xác định hàm lượng natri diclofenac trong chế phẩm và dược chất giải phóng trong thử nghiệm hoà tan. - Phương pháp quang phổ huỳnh quang: được nghiên cứu để định lượng natri diclofenac trong các chế phẩm, tuy nhiên phương pháp này chưa được ứng dụng nhiều. - Phương pháp sắc ký khí mao quản với detector bắt giữ điện tử đã dùng để định lượng natri diclofenac trong dịch sinh học. - Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao: dùng nhiều để định lượng natri diclofenac trong huyết tương và các chế phẩm, sử dụng các loại cột c 18 pha đảo. 1.4.4. Dược động học Hấp thu: Hấp thu nhanh khi dùng theo đường uống, tiêm bắp, hay đường đặt trực tràng, dùng theo đường uống bị chậm hấp thu do thức ăn. Natri diclofenac hấp thu hoàn toàn theo đường uống, nhưng gần 50% lượng dược chất bị chuyển hoá qua vòng tuần hoàn thứ nhất ở gan, chỉ còn khoảng 50 - 60% thuốc vào được hệ tuần hoàn chung ở dạng nguyên vẹn, có thể hấp thu được qua da và niêm mạc. Phân bố: ở nồng độ điều trị, hơn 99% dược chất tồn tại ở dạng liên kết với protein huyết tương, thấy nhiều ở dịch khớp sau khi uống 2h, nồng độ này duy trì không đổi trong 9h tiếp theo. Thể tích phân bố: 0 ,1 2 -0 ,1 7 1/kg - 12- Chuyển hoá: dược chất bị chuyển hoá ở gan, phần lớn bị hydroxy, methoxy hoá một hay nhiều lần, một phần bị glucuronic hóa. Sau đó liên hợp với glucuronic, sulfat để thải ra ngoài. Trong các sản phẩm chuyển hoá chỉ có 2 sản phẩm chuyển hoá dạng phenolic là có tác dụng sinh học nhưng yếu hơn diclofenac. Thải trừ: thải trừ chủ yếu qua thận (65%) và mật (35%), dưới dạng liên hợp với acid glucuronic và sulfat. Hằng số tốc độ thải tr ừ : 263 ± 5 6 ml/min. Thời gian bán thải: t1/2 = l-2h. Sản phẩm chuyển hoá có tác dụng của DS có t1/2 = 3h. 1.4.5. Tác dụng dược lý và chỉ định Diclofenac là thuốc chống viêm, giảm đau, hạ sốt non-steroid theo cơ chế ức chế tổng hợp cycloxygenase nên ngăn chặn tổng hợp prostaglandin (là chất gây đau, viêm). Diclofenac được dùng ở các dạng muối trong đó dạng hay dùng là natri diclofenac. Diclofenac chủ yếu dùng giảm đau, chống viêm trong điều trị các dạng viêm và thoái hoá khớp như thấp khớp, viêm cột sống, viêm cứng khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, đau quặn thận, gout cấp, đau hậu phẫu, đau cơ, đau dây thần kinh, đau mắt. Liều dùng: - Người lớn: Uống 75-100 mg/ngày chia 2- 4 lần Tiêm IM 75 mg/ngày Đặt 100 mg/tối - Trẻ em: 1-3 mg/kg thể trọng/ngày,chia nhiều lần. Với thuốc TDKD : 1 viên 75 mg hoặc 100 mg/ngày, uống sau ăn 1.4.6. Tác dụng không mong muốn - Trên đường tiêu hoá: đôi khi đau thượng vị hoặc có những rối loại tiêu hoá như nôn mửa, tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu, đầy hơi. - Trên hệ thống thần kinh trung ương và ngoại biên: đôi khi nhức đầu, choáng váng, chóng mặt. - Trên da: đôi khi phát ban hoặc xuất huyết do dị ứng. - Trên gan và thận: trường hợp ngoại lệ thuốc có thể gây ra suy thận chứng tăng transaminase trong huyết thanh. - Ngoài ra thuốc có thể gây ra các tác dụng phụ trên máu như giảm tiểu cầu, mất bạch cầu, thiếu máu tan huyết, thiếu máu bất sản và một và dấu hiệu quá mẫn. 1.4.7. Một sô chê phẩm của diclofenac có trên thị trường - Voltaren SR (Novatis pharma) viên nén bao phim 50mg, 75 mg, 100 mg. - Voltaren LP (Novatis pharma) viên nén 75mg, 100 mg - Xenid LP100 ( laboratoires Biogalénique) viên nén bao, giải phóng chậm - Diclac 75 ID (Hexal,Đức): viên nén 2 lớp phóng thích nhanh và kéo dài (12,5 mg tác dụng nhanh + 62,5 mg TDKD) - Dicloran SR (Strides Arcolab ltd) viên nén bao phim lOOmg. - Dicloreum (Alfa wassermann) viên nén lOOmg - Diclo - denk 100 retard (E.Denk) viên nén 100 mg - Voldal LP 100 ( ( laboratoires Zyma) viên nén 100 mg - Apo - dicloran SR (Apotex CaDSa) viên nén 75 mg - Umeran SR 100 (Ưmedia laboratoires ) viên mini đóng nang 100 mg - Novo - difenac SR (Novopharm CaDSa) viên nén 100 mg. 1.4.8. Một sô công trình nghiên cứu về Diclofenac Từ năm 2004, Bộ môn Công nghiệp Dược đã tiến hành nghiên cứu bào chế các chế phẩm tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu và đã có những kết quả công bố trên tạp chí dược học [10]. Nhiều dạng thẩm thấu giải phóng kéo dài đã được nghiên cứu như: viên thẩm thấu kali clorid [10], pellet thẩm thấu kali clorid [20], viên thẩm thấu indomethacin [21], viên thẩm thấu natri diclofenac [18]. Trong nước, cũng đã có nhiều nghiên cứu về bào chế natri diclofenac dưới các dạng thuốc khác nhau, chủ yếu các dạng giải phóng kéo dài dạng cốt trơ, dạng pellet.. Võ Xuân Minh và công sự (1997) đã nghiên cứu bào chế viên diclofenac giải phóng kéo dài dạng cốt bằng phương pháp dập thẳng. Các tác giả đã sử dụng các tá dược tạo cốt khác nhau như: HPMC, Eudragit L I00 và hỗn hợp của chúng, đồng thời khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố đến khả năng giải phóng dược chất như: phương pháp dập viên, tá dược dính [19]. Lê Hậu và cộng sự (2002) đã nghiên cứu bào chế và đánh giá khả năng giải phóng dược chất in vitro trong hai môi trường: acid hydroclorid 0,1N và đệm phosphat pH 6,8 và nghiên cứu sinh khả dụng in vivo trên người tình nguyện và tính toán so sánh sinh khả dụng in vivo và in vitro [12]. Lê Hậu và cộng sự (2002) đã nghiên cứu bào chế pellet natri diclofenac bằng phương pháp tầng sôi, bao màng bao kiểm soát giả phóng dược chất bằng hỗn hợp Eudragit RL và PEG 6000, và khảo sát đặc tính giải phóng của dược chất trong hai môi trường (HC1 0,1N và đệm phosphat pH 6,8). Các tác giả cũng đã nghiên cứu khảo sát hình thể và cấu trúc bề mặt pellet bằng kính hiển vi điện tử quét [13]. Võ Xuân Minh và cộng sự (2002) đã nghiên cứu bào chế pellet của natri diclofenac bằng các tá dược như: Avicel, lactose, PVP bằng phương pháp bồi dần và nghiên cứu bao kiểm soát giải phóng dược chất bằng màng bao ethyl cellulose. Các tác giả đã sử dụng phần mềm toán học để thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá công thức bào chế để thu được sản phẩm có cùng đặc tính giải phóng với viên Voltaren [20]. Nguyễn Đăng Hoà và cộng sự (2003) đã nghiên cứu các yếu tố về thành phần công thức (propylen glycol, pH, chất chống oxy hoá, natri EDTA, khí trơ) ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc tiêm natri diclofenac 2,5%. Các tác giả đã lão hoá cấp tốc mẫu ở điều kiện 100°c trong 8 giờ, đánh giá các chỉ tiêu như: cảm quan, pH và hàm lượng dược chất. Các tác giả cũng đã nghiên cứu sự hấp thu dược chất từ thuốc tiêm trên chuột cống trắng [15]. Hoàng Ngọc Hùng và cộng sự (2005) đã nghiên cứu thiết kế và tối ưu hoá công thức thuốc nhỏ mắt natri diclofenac 0,1% bằng phần mềm toán học trên cơ sở đánh giá các yếu tố ảnh hưởng như: pH, tỷ lệ chất chống oxy hoá, tỷ lệ propylen glycol [16].