Đăng ký Đăng nhập
Trang chủ Giáo dục - Đào tạo Cao đẳng - Đại học Y dược Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentannyl...

Tài liệu Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentannyl

.PDF
78
2692
153

Mô tả:

  BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HẢI HẬU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TRỊ LIỆU QUA DA CHỨA FENTANYL LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2012 !   BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HẢI HẬU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TRỊ LIỆU QUA DA CHỨA FENTANYL LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ Mà SỐ: 607301 Người hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN THANH HẢI HÀ NỘI 2012 !   LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn trân trọng nhất tới PGS. TS. Nguyễn Thanh Hải, người đã luôn quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo cũng như giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ, người đã luôn động viên, khuyến khích, cho tôi nhiều lời khuyên bổ ích trong suốt quá trình làm luận văn. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Bào chế - Đại học Dược Hà Nội, lãnh đạo và các đồng nghiệp tại cơ quan đã luôn tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập cũng như nghiên cứu thực nghiệm. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình, bè bạn đã động viên, giúp đỡ tôi hoàn thành đề tài của mình, xin cảm ơn các em sinh viên K62 cùng làm đề tài ở bộ môn bào chế đã luôn là chỗ dựa vững chắc, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian vừa qua. Hà Nội, ngày 27 tháng 09 năm 2012 Trần Thị Hải Hậu     MỤC LỤC TÊN CHỈ MỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cương về hệ trị liệu qua da 1.1.1. Khái niệm và ưu nhược điểm của hệ trị liệu qua da 2 1.1.2. Đặc điểm hấp thu của da, các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu qua da, đặc điểm của DC thích hợp với dạng thuốc hấp thu qua da 1.1.3. Một số biện pháp làm tăng khả năng thấm qua da của DC 8 1.1.4. Một số kỹ thuật sử dụng để bào chế TTS 9 1.1.5. Một vài nghiên cứu về bào chế TTS dạng cốt 15 1.2. Tổng quan về fentanyl 4 17 1.2.1. Đại cương về fentanyl 17 1.2.2. Một số dạng chế phẩm fentanyl trên thị trường 20 1.2.3. Một số nghiên cứu về bào chế và đánh giá TTS chứa fentanyl trên thế giới Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 21 25 25 2.1.1. Nguyên vật liệu 25 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 26 2.2. Phương pháp nghiên cứu 26 2.2.1. Phương pháp chế tạo hệ trị liệu qua da chứa fentanyl 26 2.2.2. Các phương pháp đánh giá 27 2.2.2.1. Phương pháp định lượng fentanyl 28 2.2.2.2. Xác định độ tan của DC 29 2.2.2.3. Phương pháp đánh giá khả năng thấm qua da của fentanyl 2.2.2.4. Phương pháp đánh giá khả năng dính của miếng dán 29 2.2.2.5. Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng fentanyl ra khỏi miếng dán   2 31 32   TÊN CHỈ MỤC 2.2.2.6. Đánh giá tính thấm in vitro của fentanyl Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 32 3.1. Xây dựng đường chuẩn định lượng fentanyl 33 3.2. Kết quả xác định độ tan của DC 35 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược đến khả năng thấm của fentanyl qua da invitro 3.3.1. Ảnh hưởng của PG 37 3.3.2. Ảnh hưởng của oleic acid 3.4. Nghiên cứu bào chế 37 38 39 3.4.1. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá dược tới khả năng dính của cốt 39 3.4.2. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng DC từ miếng dán 3.4.2.1. Với cốt là PVA 41 41 3.4.2.2. Với cốt là Eud E100 46 3.4.2.3. Ảnh hưởng của polyme kết hợp 50 3.5. Đánh giá khả năng thấm fentanyl từ miếng dán qua da invitro Chương 4: BÀN LUẬN   Trang 53 56 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO 61   DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Stt 1. 2. 3. 4. Viết tắt CHD CT DC DĐVN Cụm từ đầy đủ Chất hóa dẻo Công thức Dược chất Dược điển Việt Nam 5. TTS (Transdermal Therapeutic Hệ trị liệu qua da System) 6. EC Ethyl cellulose 7. Et Ethanol 8. Eud E100 Eudragit E100 9. GP Giải phóng 10. HEC Hydroxy ethyl cellulose 11. HPMC Hydroxy propyl methylcellulose 12. OA Oleic acid 13. PG Propylen glycol 14. PSA Pressure sensitive adhesive 15. PVA Polyvinyl acetat 16. PVP Polyvinyl pyrolidon 17. TEC Triethyl citrat 18. TKHH Tinh khiết hóa học 19. TCCS Tiêu chuẩn cơ sở     DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Số hiệu   Tên bảng biểu Trang Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa fentanyl trên thị trường 20,21 Bảng 3.1 Diện tích pic của dãy dung dịch chuẩn fentanyl với detector UV ở bước sóng 210nm và 230nm 34 Bảng 3.2 Nồng độ bão hòa của fentanyl trong một số dung môi 36 Bảng 3.3 Ảnh hưởng của PG đến tính thấm của fentanyl qua da chuột 37 Bảng 3.4 Lượng fentanyl (µg) thấm qua da chuột cạo lông theo thời gian với chất tăng thấm có nồng độ khác nhau trong PG 38 Bảng 3.5 Đánh giá cảm quan về độ dính của miếng dán chứa fentanyl 40 Bảng 3.6 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng của lượng polyme (cốt PVA) 41 Bảng 3.7 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh ảnh hưởng tỷ lệ polyme (cốt PVA ) 42 Bảng 3.8 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ CHD (cốt PVA) 43 Bảng 3.9 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh ảnh hưởng tỷ lệ CHD với polyme tạo cốt là PVA 43 Bảng 3.10 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ DC (cốt PVA) 44 Lượng DC (µg) giải của các mẫu so sánh ảnh hưởng tỷ lệ DC Bảng 3.11 (cốt PVA) 45 Bảng 3.12 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng lượng polyme (cốt Eud E100) 46 Bảng 3.13 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh ảnh hưởng lượng polyme (cốt Eud E100) 46 Bảng 3.14 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ CHD so với polyme (cốt Eud E100) 47 Bảng 3.15 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh ảnh hưởng tỷ lệ CHD (cốt Eud E100) 48 Bảng 3.16 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ DC (cốt Eud E100) 49 Bảng 3.17  Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh ảnh hưởng tỷ lệ DC (cốt Eud E100) 49   Bảng 3.18  Các mẫu phối hợp 2 polyme tạo cốt Bảng 3.19  Lượng DC (µg) giải phóng từ các miếng dán với cốt phối hợp 2 polyme Bảng 3.20  Các mẫu thử khả năng thấm của DC qua da chuột cạo lông Bảng 3.21   Lượng DC (µg) thấm qua da chuột cạo lông 51 51 53 54   DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Số hiệu Tên hình vẽ, đồ thị Hình 1.1 Cấu trúc cắt ngang của da 4 Hình 1.2 Các con đường hấp thu dược chất qua da 5 Hình 1.3 Một số phương pháp tăng khả năng thấm qua da 9 Hình 1.4 Một số dạng bào chế TTS 10 Hình 2.1 Mặt cắt ngang của một số dạng TTS: (a) TTS dùng màng kiểm soát GP; (b) TTS dùng cốt polyme kiểm soát GP; (c) TTS dùng cốt polyme dính kiểm soát GP; (d) TTS dùng cốt nhiều lớp kiểm soát GP; (e) TTS dùng các vi nhũ tương và cốt kiểm soát GP Miếng dán dùng cốt polyme kiểm soát giải phóng thuốc. Hình 2.2 Sơ đồ bào chế miếng dán chứa fentanyl 27 Hình 2.3 Bình khuyếch tán mô phỏng bình Franz 29 Hình 2.4 Hình ảnh thử nghiệm đánh giá tính thấm của fentanyl qua da invitro 32 Hình 1.5 12 26 Hình 3.2 Sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ (C) của fentanyl ở bước sóng 230nm Sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ (C) của fentanyl ở bước sóng 210nm Hình 3.3 Ảnh hưởng của PG đến tính thấm của fentanyl qua da chuột 37 Hình 3.4 Lượng fentany thấm qua da chuột cạo lông với các chất tăng thấm có nồng độ khác nhau trong PG Ảnh hưởng của lượng polyme tới lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian (cốt PVA) Ảnh hưởng của tỷ lệ CHD tới lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian (cốt PVA) Ảnh hưởng của tỷ lệ DC tới lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian (cốt PVA) Ảnh hưởng của lượng polyme tới lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian (cốt Eud E100) Ảnh hưởng của tỷ lệ CHD tới lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian (cốt Eud E100) 38 Hình 3.1 Hình 3.5 Hình 3.6 Hình 3.7 Hình 3.8 Hình 3.9   Trang 34 35 42 44 45 47 48     Số hiệu Tên hình vẽ, đồ thị Trang Hình 3.10 Ảnh hưởng của tỷ lệ DC (cốt Eud E100) tới lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian (cốt Eud E100) 50 Hình 3.11 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian từ các mẫu phối hợp Eud E100 với PVP 52 Hình 3.12 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian từ các mẫu phối hợp PVA và PVP 521 Hình 3.13 Lượng DC (µg) thấm qua da chuột cạo lông từ các mẫu có thành phần polyme và chất tăng thấm khác nhau 54 ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, ngày càng có nhiều dạng bào chế mới với các dược chất khác nhau ra đời nhằm đáp ứng nhu cầu ngày càng cao của điều trị. Hệ trị liệu qua da (Transdermal Therapeutic System – TTS) là dạng thuốc đang được chú ý nghiên cứu ứng dụng nhiều do có nhiều ưu điểm về điều trị và sử dụng đồng thời hạn chế được nhược điềm của các dạng bào chế khác. Bên cạnh các nghiên cứu phát triển công thức bào chế và kỹ thuật sản xuất, còn có các nghiên cứu nhằm kiểm soát tốc độ giải phóng hay tăng tính thấm của dược chất qua da, làm cho phạm vi ứng dụng của dạng thuốc ngày càng được mở rộng. Fentanyl là một thuốc giảm đau mạnh, thuộc nhóm opioid, có tác dụng giảm đau gấp 75 - 100 lần morphin. Fentanyl thường được dùng giảm đau sau phẫu thuật, đau do ung thư, do đó cần dùng dài ngày. Dạng dùng phổ biến của fentanyl hiện nay là dung dịch tiêm, do thuốc có thời gian bán thải ngắn, khi tiêm tĩnh mạch tác dụng chỉ kéo dài 1 - 2 h, nên phải tiêm nhiều lần, dễ dẫn tới quen thuốc. Để thuận lợi hơn trong sử dụng, tránh việc lạm dụng, duy trì nồng độ thuốc ở giới hạn điều trị, hệ trị liệu qua da của fentanyl đã được các hãng dược phẩm lớn trên thế giới nghiên cứu phát triển thành công. Hiện tại trong nước chưa có các nghiên cứu tương tự nhằm phát triển dạng thuốc này. Từ các thực tế trên, chúng tôi đặt vấn đề thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentanyl”, với các mục tiêu sau: 1. Bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentanyl dạng cốt dính một lớp. 2. Đánh giá một số tính chất của hệ trị liệu qua da chứa fentanyl.   1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về hệ trị liệu qua da 1.1.1. Khái niệm và ưu nhược điểm của hệ trị liệu qua da a, Khái niệm về hệ trị liệu qua da Hệ trị liệu qua da (Transdermal Therapeutic System – TTS) là một dạng thuốc kiểm soát GP DC khi tiếp xúc với da và tạo điều kiện thuận lợi để DC thấm qua các lớp da khác nhau vào tuần hoàn để cho tác dụng toàn thân. Cách sử dụng phổ biến của hệ trị liệu qua da là dán lên bề mặt da, thấm qua da vào vòng tuần hoàn cho tác dụng toàn thân, do đó nó còn được gọi là miếng dán (patch), nhưng khác với các miếng dán thông thường ở chỗ nó cho tác dụng toàn thân thay vì chỉ có tác dụng tại chỗ. Việc vận chuyển thuốc qua da đi vào vòng tuần hoàn chung là một vấn đề phức tạp thu hút nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học. Việc hiểu được cơ chế vận chuyển thuốc qua da đã dẫn tới sự hình thành và phát triển các loại thuốc qua da, trong đó da đóng vai trò như một kênh vận chuyển các hoạt chất. Các dược chất được lựa chọn nghiên cứu phát triển dưới dạng thuốc qua da rất phong phú: kháng histamin (diphenhydramin, chlorpheniramin); giảm đau, chống viêm ( bao gồm cả steroid và non-steroid như hydrocortison, prednisolon, piroxicam); giảm đau gây nghiện (morphin, fentanyl); các kháng sinh như penicillin, cephalosporin (cephalexin), erythromycin, quinolon như norfloxacin,...; kháng nấm như nystatin; hạ huyết áp (nifedipin); chống co thắt mạch vành (nitroglycerin); các hormone steroid (estradiol, testosteron, progesteron...)...[24]. Dưới đây là một số chế phẩm đã được nghiên cứu thành công và đưa vào điều trị [35] : • TTS chứa trinitroglycerin (Deponit, nitrodisc, Nitro - dur, transderm nitro...) có tác dụng phòng và điều trị chứng co thắt mạch vành. • TTS chứa isosorbid nitrat (Frandol tape) có tác dụng phòng đau thắt ngực trong 24 giờ.   2 • TTS chứa clonidin (Catapres - TTS) phòng cao huyết áp trong vòng 1 tuần, TTS chứa estradiol (Estraderm) để phòng và điều trị hội chứng tiền mãn kinh trong vòng nửa tuần. • TTS chứa scopolamin (Transderm - Scop) có tác dụng phòng hoặc điều trị say tàu xe trong vòng 72 giờ. • TTS chứa Fentanyl (Duragesic) dùng dán để giảm đau cho bệnh nhân ung thư trong vòng 72 giờ. • TTS chứa buprenorphin ( Bu Trans) giảm đau trong trường hợp cần opioid. • Nhu cầu sử dụng hệ trị liệu qua da ngày càng lớn, gần đây phải kể đến việc đưa vào sử dụng miếng dán tránh thai cho tác dụng trong vòng 7 ngày thậm chí 9 ngày (OrthoEvra® chứa norelgestromin và ethinyl estradiol) đem lại sự tiện lợi cho người sử dụng. • Các hãng dược lớn như Norvatis cũng mới đưa ra miếng dán qua da chứa Rivastigmine (Exelon) chữa các chứng mất trí nhớ như trong bệnh Alzheimer, Parkinson… b, Ưu nhược điểm của hệ trị liệu qua da * Ưu điểm - Tránh được các phiền phức của điều trị tiêm truyền tĩnh mạch [8], [19]. - So với đường uống, dùng TTS tránh được việc biến đổi DC do pH dạ dày, hệ enzym đường tiêu hóa, tương tác với thức ăn và các thành phần khác trong hệ tiêu hóa, chuyển hóa qua gan lần đầu [8], [35]. - Sử dụng thuốc đơn giản, thích hợp với trường hợp không dùng được thuốc cho bệnh nhân theo đường uống. Tạo điều kiện cho bệnh nhân tuân thủ liều điều trị [8]. - Cho phép sử dụng thuốc một các liên tục, kéo dài, đặc biệt duy trì nồng độ DC trong huyết tương một cách ổn định. Do vậy làm tăng SKD và hiệu lực điều trị của các DC có thời gian bán thải ngắn; an toàn hơn với các DC có phạm vi điều trị hẹp (nồng độ thuốc duy trì không cao); giảm tác dụng không mong muốn; Giảm   3 thiểu nguy cơ quá liều, chỉ cần loại bỏ TTS khỏi da nên có thể ngừng sử dụng thuốc nhanh chóng khi cần thiết [39]. * Nhược điểm - Kỹ thuật sản xuất khó do khả năng dính khác nhau với các loại da khác nhau, trong các môi trường khác nhau, đồng thời dược chất phải giải phóng ra và thấm được qua da. - Yêu cầu DC phải có một số đặc tính sinh học và đặc tính lý hoá nhất định (khối lượng phân tử, đặc tính phân bố, mức liều dùng có hiệu quả, T1/2, ...), do đó chỉ có một số DC đáp ứng được các điều kiện tiên quyết này mới có thể sử dụng dưới dạng TTS [8],[9],[10]. - Nghiên cứu đánh giá sự thấm thuốc qua da thường phức tạp, khó khăn do phải có các mẫu da người. Để vượt qua khó khăn này, nhiều nhà khoa học đã phát triển các phương pháp toán học cho phép dự đoán sự thấm [26]. 1.1.2. Đặc điểm hấp thu của da, các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu qua da và DC thích hợp với dạng thuốc hấp thu qua da a, Đặc điểm hấp thu của da Da người là cơ quan có bề mặt tiếp xúc lớn (bình thường có diện tích khoảng 2m2 ) và lưu lượng tuần hoàn khá dồi dào, khoảng 1/3 lượng máu tuần hoàn của cơ thể qua da. Xét theo chiều ngang gồm các lớp chính : Lớp “film mỡ” bám trên bề mặt da Lông và nang lông Vảy sừng Lớp Biểu bì Lớp Trung bì và Hạ bì Lớp mỡ dưới da Tuyến mồ hôi Hệ mao mạch tới da Hình 1.1: Cấu trúc cắt ngang của da   4 - Lớp “film mỡ” bám trên bề mặt da, ít hay nhiều tùy loại da: có thể tương tác bất lợi hoặc ngăn cản DC đi qua. Lớp này nên được rửa sạch trước khi dán TTS. - Lớp vảy sừng gồm các lớp tế bào mỏng dẹt đã “keratin hóa”, đan khít với nhau tạo ra một màng hữu cơ sơ nước. Đây là trở ngại hấp thu qua da lớn đối với các DC. - Lớp biểu bì dày khoảng 20 µm là lớp đóng vai trò chủ chốt trong sự hấp thu thuốc - Lớp trung bì và hạ bì có đặc tính thân nước. - Các tổ chức khác: nang lông, tuyến mồ hôi tạo ra các kênh tự nhiên thông ra bề mặt da. DC được thấm qua da chủ yếu theo các con đường sau: vòng qua các khe giữa các tế bào của các lớp của da là con đường chủ yếu, qua các tổ chức phụ của da (nang lông, tuyến mồ hôi, tuyến bã nhờn) là đường hấp thu không đáng kể vì diện tích rất nhỏ so với bề mặt da, xuyên trực tiếp qua các tế bào [2], [10], [11]. Xuyên qua các tế bào Qua khe giữa các tế bào Qua nang lông Qua tuyến mồ hôi Hình 1.2: Các con đường hấp thu DC qua da Cơ chế vận chuyển chủ yếu của các DC qua da là sự khuếch tán thụ động, tuân theo định luật Fick, biểu diễn bởi phương trình: J= K .D.ΔC Δx Trong đó: J: tốc độ thấm của DC trên một đơn vị diện tích, D: hệ số khuếch tán của DC qua màng, K: hệ số phân bố của DC giữa màng và môi trường khuếch tán,   5 ∆C: chênh lệch nồng độ giữa hai bên bề mặt màng, ∆x: chiều dài khuếch tán. Với mỗi DC và loại màng nhất định, D, K, ∆x coi như không đổi. Khi nồng độ DC bên ngoài lớn và không đổi ta có dạng đơn giản của phương trình trên: J = Kp.Cs Với Kp =D.K/∆x là hệ số thấm, Cs là nồng độ không đổi của DC ở bên ngoài màng b, Các yếu tố ảnh hưởng tới sự hấp thu thuốc qua da * Các yếu tố sinh lý ¾ Các lớp cấu trúc da: lớp sừng của da cản trở đáng kể quá trình thấm và hấp thu thuốc. Trong khi đó lớp biểu bì và hạ bì chỉ thể hiện khả năng cản trở quá trình thấm của các chất thân dầu. Ngược lại, ở những nơi da bị sừng hoá, dày lên, sự hấp thu thuốc giảm rõ rệt . ¾ Loại da: Quá trình hấp thu thuốc qua da phụ thuộc vào bản chất của từng loại da tùy theo loài. ¾ Ảnh hưởng của bề dày da: Phương trình biểu diễn định luật Fick cho thấy tốc độ thấm thuốc qua da tỉ lệ nghịch với bề dày của da và tỉ lệ thuận với diện tích da được bôi thuốc. Do đó, da mỏng dễ hấp thu thuốc hơn da dày. ¾ Ảnh hưởng của nhiệt độ da, khả năng giãn mạch và mức độ hydrat hóa lớp sừng: Khi tăng nhiệt độ da, sự hấp thu thuốc sẽ tăng lên. Mức độ hydrat hoá lớp sừng cũng là một yếu tố quan trọng đối với sự thấm và hấp thu của thuốc. Da ẩm làm tăng khả năng hấp thu vì khi da được bão hoà nước, lớp sừng sẽ trương phồng, mềm ra và dễ dàng cho thuốc thấm qua . * Các yếu tố công thức, kĩ thuật: ¾ Ảnh hưởng của dược chất: • Độ tan: Độ tan của một dược chất quyết định mức độ và tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược, do vậy có thể quyết định tốc độ và mức độ hấp thu thuốc qua da.   6 • Hệ số khuếch tán, pH và mức độ ion hoá: Cơ chế chính của sự hấp thu thuốc qua da là sự khuếch tán thụ động. Do đó, hệ số khuếch tán ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu thuốc. Các dược chất khác nhau có hệ số khuếch tán khác nhau phụ thuộc vào khả năng ion hoá dược chất và pH của hệ. Vì vậy, pH và mức độ ion hoá ảnh hưởng lớn đến hấp thu thuốc qua da . • Hệ số phân bố dầu/nước (K): Da được cấu tạo bởi nhiều lớp thân dầu, thân nước xen kẽ nhau nên nếu dược chất chỉ thân dầu hoặc chỉ thân nước thì sẽ khó thấm. Các dược chất có hệ số phân bố dầu nước thích hợp thì có thể thấm qua da tốt hơn . • Ảnh hưởng của nồng độ thuốc: Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỉ lệ thuận với sự chênh lệch nồng độ dược chất khuếch tán trên và dưới màng. Do vậy, thường sử dụng nồng độ dược chất khá cao để tạo ra hiệu số chênh lệch nồng độ lớn từ đó tăng tốc độ thấm . ¾ Ảnh hưởng của tá dược: Tá dược ảnh hưởng tới quá trình hydrat hoá lớp sừng, nhiệt độ bề mặt da của thuốc. Mặt khác, trong một số trường hợp tá dược có thể tác động làm thay đổi: độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của dược chất. ¾ Ảnh hưởng của các chất làm tăng thấm qua da: • Yêu cầu đối với chất làm tăng thấm qua da: - Không độc, không kích ứng da và niêm mạc. - Tương đối trơ về lý, hoá, vi sinh, không có tác dụng dược lý riêng. - Làm tăng hấp thu với nồng độ tương đối thấp. - Không gây ra các tương kị hoặc tương tác với dược chất hoặc các thành phần khác có trong chế phẩm c, Đặc điểm dược chất thích hợp bào chế dưới dạng thuốc hấp thu qua da Dạng thuốc TTS đòi hỏi DC phải đáp ứng một số yêu cầu về 2 đặc tính: đặc tính lý hoá và đặc tính sinh học của DC. * Đặc tính lý hoá: Từ đặc điểm hấp thu của da cho thấy một chất muốn hấp thu qua da phải trải qua con đường khuếch tán khá dài và phải liên tục thay đổi pha phân bố vào các lớp có   7 bản chất thân nước, thân dầu khác nhau của biểu bì (cấu trúc màng lipid kép, cấu trúc keo giữa các tế bào). Do đó DC cần có: - Kích thước phân tử nên nhỏ hơn 1000 Dalton - DC cần có độ tan thích hợp trong dầu và nước để thuận lợi cho quá trình khuếch tán trong da. - Phân bố: Khả năng phân bố của dược chất được biểu thị bởi log của hệ số phân bố giữa hai dung môi octanol-nước và được ký hiệu là log P. Các DC có log P xấp xỉ bằng 0 sẽ phân bố tốt vào lớp sừng và sau đó phân bố tốt vào các tổ chức bên dưới. Nếu log P < -2 nghĩa là DC có xu hướng phân bố nhiều hơn ở pha nước, khả năng phân bố vào lớp sừng thấp. Nếu log P > 2, DC thường được duy trì dưới dạng hoà tan và dự trữ trong lớp sừng, đóng vai trò như một nguồn dự trữ thuốc [15] - Điểm chảy: Điểm chảy của dược chất nên nhỏ hơn 2000C, điều này tương quan với độ tan lý tưởng của dược chất. * Đặc tính sinh học: - Chỉ số điều trị: Mức liều tác dụng càng thấp càng thuận lợi do lượng DC qua được hàng rào da rất hạn chế. Tốt nhất là các dược chất có mức liều tác dụng ở cỡ mg/ngày và nồng độ huyết tương cỡ ng/ml. - Chuyển hoá ở da: Da có rất ít enzyme chuyển hoá nhưng vẫn có thể gây ra một số chuyển hoá nào đó. DC phải không bị chuyển hoá trong da hoặc phải giữ nguyên tác dụng điều trị sau khi chuyển hoá trong da. - Thời gian bán thải (T1/2): Thời gian bán thải của DC càng dài thì nồng độ trong huyết tương có thể đạt được càng cao và thời gian để đạt nồng độ hằng định của DC trong máu càng dài. Thường thì các DC có thời gian bán thải nhỏ hơn 10 giờ, tốt nhất khoảng 3 giờ là thuận lợi để bào chế dưới dạng TTS. 1.1.3. Một số biện pháp làm tăng khả năng thấm qua da của dược chất Có rất nhiều biện pháp áp dụng trên TTS đã và đang được nghiên cứu để tăng tính thấm DC qua da, được chia ra thành 3 nhóm biện pháp chính. Các biện pháp này có thể là:   8 - Tác động vào thành phần trong công thức TTS để cải thiện khả năng thấm của DC qua da. - Dùng các thành phần trong công thức TTS để tác động vào da làm thay đổi đặc tính sinh lý của da, do đó làm tăng độ thấm của DC qua da - Dùng các biện pháp vật lý tác động vào lớp sừng để tăng khả năng thấm DC qua da. Để đạt được và duy trì nồng độ huyết tương đủ ngưỡng điều trị, mở rộng khả năng áp dụng với nhiều loại dược chất khác nhau, cần vượt qua trở ngại hàng rào ngăn cản của da, tức cần tìm cách tác động tới tính thấm của da. Các phương pháp đã và đang được nghiên cứu cho mục đích này được nêu trong sơ đồ sau [8],[9],[16]: Hình 1.3: Một số phương pháp tăng khả năng thấm qua da 1.1.4. Một số kỹ thuật sử dụng để bào chế TTS ™ TTS được bào chế dựa trên 2 nguyên lý cơ bản [9], [13]: - Nguyên lý 1: Kiểm soát lượng dược chất giải phóng từ dạng thuốc vào bề mặt da bằng cách sử dụng màng kiểm soát. Loại này thường dùng cho thuốc có tác   9 dụng ở liều nhỏ. Lượng thuốc giải phóng từ dạng thuốc đến bề mặt da nhỏ hơn khả năng thấm thuốc của da. - Nguyên lý 2: Da đóng vai trò kiểm soát tốc độ hấp thu thuốc, loại này thường áp dụng cho các thuốc có khoảng nồng độ tác dụng trong huyết tương rộng và không độc. Việc sử dụng loại nguyên lý nào trong bào chế dạng thuốc điều trị qua da cũng phụ thuộc nhiều yếu tố, bao gồm: - Khả năng hòa tan, độ ổn định của hoạt chất. - Thành phần tá dược sử dụng. - Khả năng giải phóng dược chất từ dạng thuốc - Khả năng thấm của dược chất qua da. Nếu một dược chất có tốc độ thấm qua da nhanh hơn mong muốn hoặc có tác dụng ở liều nhỏ thì TTS phải có khả năng kiểm soát tốc độ và được thiết kế dựa trên nguyên lý loại 1. Ngược lại, với các dược chất có khả năng thấm qua da ở mức độ giới hạn hoặc có khoảng nồng độ tác dụng trong huyết tương rộng mà không độc thì có thể sử dụng da như màng kiểm soát tốc độ thấm. Trong trường hợp này khả năng giải phóng dược chất từ dạng thuốc ít quan trọng nhưng cần phải duy trì lượng DC giải phóng lớn hơn khả năng thấm của da, TTS được thiết kế dựa trên nguyên lý loại 2. Hiện nay có nhiều loại thuốc khác nhau được thiết kế dựa trên nguyên lý loại 2, DC được phân bố đều trong cốt như Nitro Dur I (nitroglycerin), Vivell ( estradiol)... [13],[35].   10
- Xem thêm -

Tài liệu liên quan

Tài liệu vừa đăng