BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRẦN THỊ HẢI HẬU
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TRỊ LIỆU QUA DA
CHỨA FENTANYL
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI 2012
!
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRẦN THỊ HẢI HẬU
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TRỊ LIỆU QUA
DA CHỨA FENTANYL
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 607301
Người hướng dẫn:
PGS.TS NGUYỄN THANH HẢI
HÀ NỘI 2012
!
LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn trân trọng nhất tới PGS. TS. Nguyễn Thanh
Hải, người đã luôn quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo cũng như giúp
đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ,
người đã luôn động viên, khuyến khích, cho tôi nhiều lời khuyên bổ ích trong suốt quá
trình làm luận văn.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên
của bộ môn Bào chế - Đại học Dược Hà Nội, lãnh đạo và các đồng nghiệp tại cơ quan
đã luôn tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập cũng như nghiên cứu thực
nghiệm.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình, bè bạn đã động viên, giúp đỡ tôi hoàn thành
đề tài của mình, xin cảm ơn các em sinh viên K62 cùng làm đề tài ở bộ môn bào chế
đã luôn là chỗ dựa vững chắc, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian vừa qua.
Hà Nội, ngày 27 tháng 09 năm 2012
Trần Thị Hải Hậu
MỤC LỤC
TÊN CHỈ MỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ
1
Chương 1: TỔNG QUAN
2
1.1. Đại cương về hệ trị liệu qua da
1.1.1. Khái niệm và ưu nhược điểm của hệ trị liệu qua da
2
1.1.2. Đặc điểm hấp thu của da, các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp
thu qua da, đặc điểm của DC thích hợp với dạng thuốc hấp
thu qua da
1.1.3. Một số biện pháp làm tăng khả năng thấm qua da của DC
8
1.1.4. Một số kỹ thuật sử dụng để bào chế TTS
9
1.1.5. Một vài nghiên cứu về bào chế TTS dạng cốt
15
1.2. Tổng quan về fentanyl
4
17
1.2.1. Đại cương về fentanyl
17
1.2.2. Một số dạng chế phẩm fentanyl trên thị trường
20
1.2.3. Một số nghiên cứu về bào chế và đánh giá TTS chứa fentanyl
trên thế giới
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu
21
25
25
2.1.1. Nguyên vật liệu
25
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
26
2.2. Phương pháp nghiên cứu
26
2.2.1. Phương pháp chế tạo hệ trị liệu qua da chứa fentanyl
26
2.2.2. Các phương pháp đánh giá
27
2.2.2.1. Phương pháp định lượng fentanyl
28
2.2.2.2. Xác định độ tan của DC
29
2.2.2.3. Phương pháp đánh giá khả năng thấm qua da của
fentanyl
2.2.2.4. Phương pháp đánh giá khả năng dính của miếng dán
29
2.2.2.5. Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng fentanyl ra
khỏi miếng dán
2
31
32
TÊN CHỈ MỤC
2.2.2.6. Đánh giá tính thấm in vitro của fentanyl
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
32
32
3.1. Xây dựng đường chuẩn định lượng fentanyl
33
3.2. Kết quả xác định độ tan của DC
35
3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược đến khả năng
thấm của fentanyl qua da invitro
3.3.1. Ảnh hưởng của PG
37
3.3.2. Ảnh hưởng của oleic acid
3.4. Nghiên cứu bào chế
37
38
39
3.4.1. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá dược tới khả năng dính
của cốt
39
3.4.2. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải
phóng DC từ miếng dán
3.4.2.1. Với cốt là PVA
41
41
3.4.2.2. Với cốt là Eud E100
46
3.4.2.3. Ảnh hưởng của polyme kết hợp
50
3.5. Đánh giá khả năng thấm fentanyl từ miếng dán qua da invitro
Chương 4: BÀN LUẬN
Trang
53
56
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
60
TÀI LIỆU THAM KHẢO
61
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Stt
1.
2.
3.
4.
Viết tắt
CHD
CT
DC
DĐVN
Cụm từ đầy đủ
Chất hóa dẻo
Công thức
Dược chất
Dược điển Việt Nam
5. TTS (Transdermal Therapeutic Hệ trị liệu qua da
System)
6. EC
Ethyl cellulose
7. Et
Ethanol
8. Eud E100
Eudragit E100
9. GP
Giải phóng
10. HEC
Hydroxy ethyl cellulose
11. HPMC
Hydroxy propyl methylcellulose
12. OA
Oleic acid
13. PG
Propylen glycol
14. PSA
Pressure sensitive adhesive
15. PVA
Polyvinyl acetat
16. PVP
Polyvinyl pyrolidon
17. TEC
Triethyl citrat
18. TKHH
Tinh khiết hóa học
19. TCCS
Tiêu chuẩn cơ sở
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Số hiệu
Tên bảng biểu
Trang
Bảng 1.1
Một số chế phẩm chứa fentanyl trên thị trường
20,21
Bảng 3.1
Diện tích pic của dãy dung dịch chuẩn fentanyl với detector UV
ở bước sóng 210nm và 230nm
34
Bảng 3.2
Nồng độ bão hòa của fentanyl trong một số dung môi
36
Bảng 3.3
Ảnh hưởng của PG đến tính thấm của fentanyl qua da chuột
37
Bảng 3.4
Lượng fentanyl (µg) thấm qua da chuột cạo lông theo thời gian
với chất tăng thấm có nồng độ khác nhau trong PG
38
Bảng 3.5
Đánh giá cảm quan về độ dính của miếng dán chứa fentanyl
40
Bảng 3.6
Các mẫu đánh giá ảnh hưởng của lượng polyme (cốt PVA)
41
Bảng 3.7
Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh
ảnh hưởng tỷ lệ polyme (cốt PVA )
42
Bảng 3.8
Các mẫu đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ CHD (cốt PVA)
43
Bảng 3.9
Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh
ảnh hưởng tỷ lệ CHD với polyme tạo cốt là PVA
43
Bảng 3.10 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ DC (cốt PVA)
44
Lượng DC (µg) giải của các mẫu so sánh ảnh hưởng tỷ lệ DC
Bảng 3.11 (cốt PVA)
45
Bảng 3.12 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng lượng polyme (cốt Eud E100)
46
Bảng 3.13
Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh
ảnh hưởng lượng polyme (cốt Eud E100)
46
Bảng 3.14
Các mẫu đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ CHD so với polyme (cốt Eud
E100)
47
Bảng 3.15
Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu
so sánh ảnh hưởng tỷ lệ CHD (cốt Eud E100)
48
Bảng 3.16 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ DC (cốt Eud E100)
49
Bảng 3.17 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh
ảnh hưởng tỷ lệ DC (cốt Eud E100)
49
Bảng 3.18 Các mẫu phối hợp 2 polyme tạo cốt
Bảng 3.19 Lượng DC (µg) giải phóng từ các miếng dán với cốt phối hợp 2
polyme
Bảng 3.20 Các mẫu thử khả năng thấm của DC qua da chuột cạo lông
Bảng 3.21
Lượng DC (µg) thấm qua da chuột cạo lông
51
51
53
54
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Số hiệu
Tên hình vẽ, đồ thị
Hình 1.1
Cấu trúc cắt ngang của da
4
Hình 1.2
Các con đường hấp thu dược chất qua da
5
Hình 1.3
Một số phương pháp tăng khả năng thấm qua da
9
Hình 1.4
Một số dạng bào chế TTS
10
Hình 2.1
Mặt cắt ngang của một số dạng TTS: (a) TTS dùng màng
kiểm soát GP; (b) TTS dùng cốt polyme kiểm soát GP; (c)
TTS dùng cốt polyme dính kiểm soát GP; (d) TTS dùng cốt
nhiều lớp kiểm soát GP; (e) TTS dùng các vi nhũ tương và
cốt kiểm soát GP
Miếng dán dùng cốt polyme kiểm soát giải phóng thuốc.
Hình 2.2
Sơ đồ bào chế miếng dán chứa fentanyl
27
Hình 2.3
Bình khuyếch tán mô phỏng bình Franz
29
Hình 2.4
Hình ảnh thử nghiệm đánh giá tính thấm của fentanyl qua da
invitro
32
Hình 1.5
12
26
Hình 3.2
Sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ (C) của fentanyl
ở bước sóng 230nm
Sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ (C) của fentanyl
ở bước sóng 210nm
Hình 3.3
Ảnh hưởng của PG đến tính thấm của fentanyl qua da chuột
37
Hình 3.4
Lượng fentany thấm qua da chuột cạo lông với các chất tăng
thấm có nồng độ khác nhau trong PG
Ảnh hưởng của lượng polyme tới lượng DC (µg) giải phóng
theo thời gian (cốt PVA)
Ảnh hưởng của tỷ lệ CHD tới lượng DC (µg) giải phóng
theo thời gian (cốt PVA)
Ảnh hưởng của tỷ lệ DC tới lượng DC (µg) giải phóng theo
thời gian (cốt PVA)
Ảnh hưởng của lượng polyme tới lượng DC (µg) giải phóng
theo thời gian (cốt Eud E100)
Ảnh hưởng của tỷ lệ CHD tới lượng DC (µg) giải phóng
theo thời gian (cốt Eud E100)
38
Hình 3.1
Hình 3.5
Hình 3.6
Hình 3.7
Hình 3.8
Hình 3.9
Trang
34
35
42
44
45
47
48
Số hiệu
Tên hình vẽ, đồ thị
Trang
Hình 3.10
Ảnh hưởng của tỷ lệ DC (cốt Eud E100) tới lượng DC (µg)
giải phóng theo thời gian (cốt Eud E100)
50
Hình 3.11
Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian từ các mẫu phối
hợp Eud E100 với PVP
52
Hình 3.12
Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian từ các mẫu phối
hợp PVA và PVP
521
Hình 3.13
Lượng DC (µg) thấm qua da chuột cạo lông từ các mẫu có
thành phần polyme và chất tăng thấm khác nhau
54
ĐẶT VẤN ĐỀ
Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, ngày càng có nhiều dạng bào chế
mới với các dược chất khác nhau ra đời nhằm đáp ứng nhu cầu ngày càng cao của
điều trị. Hệ trị liệu qua da (Transdermal Therapeutic System – TTS) là dạng thuốc
đang được chú ý nghiên cứu ứng dụng nhiều do có nhiều ưu điểm về điều trị và sử
dụng đồng thời hạn chế được nhược điềm của các dạng bào chế khác. Bên cạnh các
nghiên cứu phát triển công thức bào chế và kỹ thuật sản xuất, còn có các nghiên
cứu nhằm kiểm soát tốc độ giải phóng hay tăng tính thấm của dược chất qua da,
làm cho phạm vi ứng dụng của dạng thuốc ngày càng được mở rộng.
Fentanyl là một thuốc giảm đau mạnh, thuộc nhóm opioid, có tác dụng giảm đau
gấp 75 - 100 lần morphin. Fentanyl thường được dùng giảm đau sau phẫu thuật,
đau do ung thư, do đó cần dùng dài ngày. Dạng dùng phổ biến của fentanyl hiện
nay là dung dịch tiêm, do thuốc có thời gian bán thải ngắn, khi tiêm tĩnh mạch tác
dụng chỉ kéo dài 1 - 2 h, nên phải tiêm nhiều lần, dễ dẫn tới quen thuốc. Để thuận
lợi hơn trong sử dụng, tránh việc lạm dụng, duy trì nồng độ thuốc ở giới hạn điều
trị, hệ trị liệu qua da của fentanyl đã được các hãng dược phẩm lớn trên thế giới
nghiên cứu phát triển thành công. Hiện tại trong nước chưa có các nghiên cứu
tương tự nhằm phát triển dạng thuốc này.
Từ các thực tế trên, chúng tôi đặt vấn đề thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế
hệ trị liệu qua da chứa fentanyl”, với các mục tiêu sau:
1. Bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentanyl dạng cốt dính một lớp.
2. Đánh giá một số tính chất của hệ trị liệu qua da chứa fentanyl.
1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về hệ trị liệu qua da
1.1.1. Khái niệm và ưu nhược điểm của hệ trị liệu qua da
a, Khái niệm về hệ trị liệu qua da
Hệ trị liệu qua da (Transdermal Therapeutic System – TTS) là một dạng thuốc
kiểm soát GP DC khi tiếp xúc với da và tạo điều kiện thuận lợi để DC thấm qua các
lớp da khác nhau vào tuần hoàn để cho tác dụng toàn thân.
Cách sử dụng phổ biến của hệ trị liệu qua da là dán lên bề mặt da, thấm qua da
vào vòng tuần hoàn cho tác dụng toàn thân, do đó nó còn được gọi là miếng dán
(patch), nhưng khác với các miếng dán thông thường ở chỗ nó cho tác dụng toàn
thân thay vì chỉ có tác dụng tại chỗ.
Việc vận chuyển thuốc qua da đi vào vòng tuần hoàn chung là một vấn đề phức
tạp thu hút nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học. Việc hiểu được cơ chế vận
chuyển thuốc qua da đã dẫn tới sự hình thành và phát triển các loại thuốc qua da,
trong đó da đóng vai trò như một kênh vận chuyển các hoạt chất. Các dược chất
được lựa chọn nghiên cứu phát triển dưới dạng thuốc qua da rất phong phú: kháng
histamin (diphenhydramin, chlorpheniramin); giảm đau, chống viêm ( bao gồm cả
steroid và non-steroid như hydrocortison, prednisolon, piroxicam); giảm đau gây
nghiện (morphin, fentanyl); các kháng sinh như penicillin, cephalosporin
(cephalexin), erythromycin, quinolon như norfloxacin,...; kháng nấm như nystatin;
hạ huyết áp (nifedipin); chống co thắt mạch vành (nitroglycerin); các hormone
steroid (estradiol, testosteron, progesteron...)...[24].
Dưới đây là một số chế phẩm đã được nghiên cứu thành công và đưa vào điều
trị [35] :
• TTS chứa trinitroglycerin (Deponit, nitrodisc, Nitro - dur, transderm nitro...) có tác dụng phòng và điều trị chứng co thắt mạch vành.
• TTS chứa isosorbid nitrat (Frandol tape) có tác dụng phòng đau thắt ngực
trong 24 giờ.
2
• TTS chứa clonidin (Catapres - TTS) phòng cao huyết áp trong vòng 1 tuần,
TTS chứa estradiol (Estraderm) để phòng và điều trị hội chứng tiền mãn
kinh trong vòng nửa tuần.
• TTS chứa scopolamin (Transderm - Scop) có tác dụng phòng hoặc điều trị
say tàu xe trong vòng 72 giờ.
• TTS chứa Fentanyl (Duragesic) dùng dán để giảm đau cho bệnh nhân ung
thư trong vòng 72 giờ.
• TTS chứa buprenorphin ( Bu Trans) giảm đau trong trường hợp cần opioid.
• Nhu cầu sử dụng hệ trị liệu qua da ngày càng lớn, gần đây phải kể đến việc
đưa vào sử dụng miếng dán tránh thai cho tác dụng trong vòng 7 ngày thậm
chí 9 ngày (OrthoEvra® chứa norelgestromin và ethinyl estradiol) đem lại sự
tiện lợi cho người sử dụng.
• Các hãng dược lớn như Norvatis cũng mới đưa ra miếng dán qua da chứa
Rivastigmine (Exelon) chữa các chứng mất trí nhớ như trong bệnh
Alzheimer, Parkinson…
b, Ưu nhược điểm của hệ trị liệu qua da
* Ưu điểm
-
Tránh được các phiền phức của điều trị tiêm truyền tĩnh mạch [8], [19].
-
So với đường uống, dùng TTS tránh được việc biến đổi DC do pH dạ dày, hệ
enzym đường tiêu hóa, tương tác với thức ăn và các thành phần khác trong hệ tiêu
hóa, chuyển hóa qua gan lần đầu [8], [35].
-
Sử dụng thuốc đơn giản, thích hợp với trường hợp không dùng được thuốc
cho bệnh nhân theo đường uống. Tạo điều kiện cho bệnh nhân tuân thủ liều điều trị
[8].
-
Cho phép sử dụng thuốc một các liên tục, kéo dài, đặc biệt duy trì nồng độ
DC trong huyết tương một cách ổn định. Do vậy làm tăng SKD và hiệu lực điều trị
của các DC có thời gian bán thải ngắn; an toàn hơn với các DC có phạm vi điều trị
hẹp (nồng độ thuốc duy trì không cao); giảm tác dụng không mong muốn; Giảm
3
thiểu nguy cơ quá liều, chỉ cần loại bỏ TTS khỏi da nên có thể ngừng sử dụng thuốc
nhanh chóng khi cần thiết [39].
* Nhược điểm
-
Kỹ thuật sản xuất khó do khả năng dính khác nhau với các loại da khác nhau,
trong các môi trường khác nhau, đồng thời dược chất phải giải phóng ra và thấm
được qua da.
-
Yêu cầu DC phải có một số đặc tính sinh học và đặc tính lý hoá nhất định
(khối lượng phân tử, đặc tính phân bố, mức liều dùng có hiệu quả, T1/2, ...), do đó
chỉ có một số DC đáp ứng được các điều kiện tiên quyết này mới có thể sử dụng
dưới dạng TTS [8],[9],[10].
-
Nghiên cứu đánh giá sự thấm thuốc qua da thường phức tạp, khó khăn do
phải có các mẫu da người. Để vượt qua khó khăn này, nhiều nhà khoa học đã phát
triển các phương pháp toán học cho phép dự đoán sự thấm [26].
1.1.2. Đặc điểm hấp thu của da, các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu qua da và
DC thích hợp với dạng thuốc hấp thu qua da
a, Đặc điểm hấp thu của da
Da người là cơ quan có bề mặt tiếp xúc lớn (bình thường có diện tích khoảng
2m2 ) và lưu lượng tuần hoàn khá dồi dào, khoảng 1/3 lượng máu tuần hoàn của cơ
thể qua da. Xét theo chiều ngang gồm các lớp chính :
Lớp “film mỡ” bám trên bề mặt da
Lông và nang lông
Vảy sừng
Lớp Biểu bì
Lớp Trung bì và Hạ bì
Lớp mỡ dưới da
Tuyến mồ hôi
Hệ mao mạch tới da
Hình 1.1: Cấu trúc cắt ngang của da
4
-
Lớp “film mỡ” bám trên bề mặt da, ít hay nhiều tùy loại da: có thể tương tác
bất lợi hoặc ngăn cản DC đi qua. Lớp này nên được rửa sạch trước khi dán TTS.
-
Lớp vảy sừng gồm các lớp tế bào mỏng dẹt đã “keratin hóa”, đan khít với
nhau tạo ra một màng hữu cơ sơ nước. Đây là trở ngại hấp thu qua da lớn đối với
các DC.
-
Lớp biểu bì dày khoảng 20 µm là lớp đóng vai trò chủ chốt trong sự hấp thu
thuốc
-
Lớp trung bì và hạ bì có đặc tính thân nước.
-
Các tổ chức khác: nang lông, tuyến mồ hôi tạo ra các kênh tự nhiên thông ra
bề mặt da.
DC được thấm qua da chủ yếu theo các con đường sau: vòng qua các khe giữa
các tế bào của các lớp của da là con đường chủ yếu, qua các tổ chức phụ của da
(nang lông, tuyến mồ hôi, tuyến bã nhờn) là đường hấp thu không đáng kể vì diện
tích rất nhỏ so với bề mặt da, xuyên trực tiếp qua các tế bào [2], [10], [11].
Xuyên
qua các tế
bào
Qua khe
giữa các tế
bào
Qua nang
lông
Qua
tuyến mồ
hôi
Hình 1.2: Các con đường hấp thu DC qua da
Cơ chế vận chuyển chủ yếu của các DC qua da là sự khuếch tán thụ động, tuân
theo định luật Fick, biểu diễn bởi phương trình:
J=
K .D.ΔC
Δx
Trong đó:
J: tốc độ thấm của DC trên một đơn vị diện tích,
D: hệ số khuếch tán của DC qua màng,
K: hệ số phân bố của DC giữa màng và môi trường khuếch tán,
5
∆C: chênh lệch nồng độ giữa hai bên bề mặt màng,
∆x: chiều dài khuếch tán.
Với mỗi DC và loại màng nhất định, D, K, ∆x coi như không đổi. Khi nồng độ
DC bên ngoài lớn và không đổi ta có dạng đơn giản của phương trình trên:
J = Kp.Cs
Với Kp =D.K/∆x là hệ số thấm, Cs là nồng độ không đổi của DC ở bên ngoài
màng
b, Các yếu tố ảnh hưởng tới sự hấp thu thuốc qua da
* Các yếu tố sinh lý
¾ Các lớp cấu trúc da: lớp sừng của da cản trở đáng kể quá trình thấm và hấp
thu thuốc. Trong khi đó lớp biểu bì và hạ bì chỉ thể hiện khả năng cản trở quá trình
thấm của các chất thân dầu. Ngược lại, ở những nơi da bị sừng hoá, dày lên, sự hấp
thu thuốc giảm rõ rệt .
¾ Loại da: Quá trình hấp thu thuốc qua da phụ thuộc vào bản chất của từng
loại da tùy theo loài.
¾ Ảnh hưởng của bề dày da: Phương trình biểu diễn định luật Fick cho thấy
tốc độ thấm thuốc qua da tỉ lệ nghịch với bề dày của da và tỉ lệ thuận với diện tích
da được bôi thuốc. Do đó, da mỏng dễ hấp thu thuốc hơn da dày.
¾ Ảnh hưởng của nhiệt độ da, khả năng giãn mạch và mức độ hydrat hóa lớp
sừng: Khi tăng nhiệt độ da, sự hấp thu thuốc sẽ tăng lên. Mức độ hydrat hoá lớp
sừng cũng là một yếu tố quan trọng đối với sự thấm và hấp thu của thuốc. Da ẩm
làm tăng khả năng hấp thu vì khi da được bão hoà nước, lớp sừng sẽ trương phồng,
mềm ra và dễ dàng cho thuốc thấm qua .
* Các yếu tố công thức, kĩ thuật:
¾ Ảnh hưởng của dược chất:
• Độ tan: Độ tan của một dược chất quyết định mức độ và tốc độ giải phóng
dược chất ra khỏi tá dược, do vậy có thể quyết định tốc độ và mức độ hấp thu thuốc
qua da.
6
• Hệ số khuếch tán, pH và mức độ ion hoá: Cơ chế chính của sự hấp thu
thuốc qua da là sự khuếch tán thụ động. Do đó, hệ số khuếch tán ảnh hưởng lớn đến
sự hấp thu thuốc. Các dược chất khác nhau có hệ số khuếch tán khác nhau phụ
thuộc vào khả năng ion hoá dược chất và pH của hệ. Vì vậy, pH và mức độ ion hoá
ảnh hưởng lớn đến hấp thu thuốc qua da .
• Hệ số phân bố dầu/nước (K): Da được cấu tạo bởi nhiều lớp thân dầu, thân
nước xen kẽ nhau nên nếu dược chất chỉ thân dầu hoặc chỉ thân nước thì sẽ khó
thấm. Các dược chất có hệ số phân bố dầu nước thích hợp thì có thể thấm qua da
tốt hơn .
• Ảnh hưởng của nồng độ thuốc: Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỉ lệ
thuận với sự chênh lệch nồng độ dược chất khuếch tán trên và dưới màng. Do vậy,
thường sử dụng nồng độ dược chất khá cao để tạo ra hiệu số chênh lệch nồng độ
lớn từ đó tăng tốc độ thấm .
¾ Ảnh hưởng của tá dược: Tá dược ảnh hưởng tới quá trình hydrat hoá lớp
sừng, nhiệt độ bề mặt da của thuốc. Mặt khác, trong một số trường hợp tá dược có
thể tác động làm thay đổi: độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của dược chất.
¾ Ảnh hưởng của các chất làm tăng thấm qua da:
• Yêu cầu đối với chất làm tăng thấm qua da:
-
Không độc, không kích ứng da và niêm mạc.
-
Tương đối trơ về lý, hoá, vi sinh, không có tác dụng dược lý riêng.
-
Làm tăng hấp thu với nồng độ tương đối thấp.
-
Không gây ra các tương kị hoặc tương tác với dược chất hoặc các thành phần
khác có trong chế phẩm
c, Đặc điểm dược chất thích hợp bào chế dưới dạng thuốc hấp thu qua da
Dạng thuốc TTS đòi hỏi DC phải đáp ứng một số yêu cầu về 2 đặc tính: đặc tính
lý hoá và đặc tính sinh học của DC.
* Đặc tính lý hoá:
Từ đặc điểm hấp thu của da cho thấy một chất muốn hấp thu qua da phải trải qua
con đường khuếch tán khá dài và phải liên tục thay đổi pha phân bố vào các lớp có
7
bản chất thân nước, thân dầu khác nhau của biểu bì (cấu trúc màng lipid kép, cấu
trúc keo giữa các tế bào). Do đó DC cần có:
-
Kích thước phân tử nên nhỏ hơn 1000 Dalton
-
DC cần có độ tan thích hợp trong dầu và nước để thuận lợi cho quá trình
khuếch tán trong da.
-
Phân bố: Khả năng phân bố của dược chất được biểu thị bởi log của hệ số
phân bố giữa hai dung môi octanol-nước và được ký hiệu là log P. Các DC có log P
xấp xỉ bằng 0 sẽ phân bố tốt vào lớp sừng và sau đó phân bố tốt vào các tổ chức
bên dưới. Nếu log P < -2 nghĩa là DC có xu hướng phân bố nhiều hơn ở pha nước,
khả năng phân bố vào lớp sừng thấp. Nếu log P > 2, DC thường được duy trì dưới
dạng hoà tan và dự trữ trong lớp sừng, đóng vai trò như một nguồn dự trữ thuốc
[15]
-
Điểm chảy: Điểm chảy của dược chất nên nhỏ hơn 2000C, điều này tương
quan với độ tan lý tưởng của dược chất.
* Đặc tính sinh học:
-
Chỉ số điều trị: Mức liều tác dụng càng thấp càng thuận lợi do lượng DC qua
được hàng rào da rất hạn chế. Tốt nhất là các dược chất có mức liều tác dụng ở cỡ
mg/ngày và nồng độ huyết tương cỡ ng/ml.
-
Chuyển hoá ở da: Da có rất ít enzyme chuyển hoá nhưng vẫn có thể gây ra
một số chuyển hoá nào đó. DC phải không bị chuyển hoá trong da hoặc phải giữ
nguyên tác dụng điều trị sau khi chuyển hoá trong da.
-
Thời gian bán thải (T1/2): Thời gian bán thải của DC càng dài thì nồng độ
trong huyết tương có thể đạt được càng cao và thời gian để đạt nồng độ hằng định
của DC trong máu càng dài. Thường thì các DC có thời gian bán thải nhỏ hơn 10
giờ, tốt nhất khoảng 3 giờ là thuận lợi để bào chế dưới dạng TTS.
1.1.3. Một số biện pháp làm tăng khả năng thấm qua da của dược chất
Có rất nhiều biện pháp áp dụng trên TTS đã và đang được nghiên cứu để tăng
tính thấm DC qua da, được chia ra thành 3 nhóm biện pháp chính. Các biện pháp
này có thể là:
8
-
Tác động vào thành phần trong công thức TTS để cải thiện khả năng thấm
của DC qua da.
-
Dùng các thành phần trong công thức TTS để tác động vào da làm thay đổi
đặc tính sinh lý của da, do đó làm tăng độ thấm của DC qua da
-
Dùng các biện pháp vật lý tác động vào lớp sừng để tăng khả năng thấm DC
qua da.
Để đạt được và duy trì nồng độ huyết tương đủ ngưỡng điều trị, mở rộng khả
năng áp dụng với nhiều loại dược chất khác nhau, cần vượt qua trở ngại hàng rào
ngăn cản của da, tức cần tìm cách tác động tới tính thấm của da. Các phương pháp
đã và đang được nghiên cứu cho mục đích này được nêu trong sơ đồ sau
[8],[9],[16]:
Hình 1.3: Một số phương pháp tăng khả năng thấm qua da
1.1.4. Một số kỹ thuật sử dụng để bào chế TTS
TTS được bào chế dựa trên 2 nguyên lý cơ bản [9], [13]:
- Nguyên lý 1: Kiểm soát lượng dược chất giải phóng từ dạng thuốc vào bề mặt
da bằng cách sử dụng màng kiểm soát. Loại này thường dùng cho thuốc có tác
9
dụng ở liều nhỏ. Lượng thuốc giải phóng từ dạng thuốc đến bề mặt da nhỏ hơn khả
năng thấm thuốc của da.
- Nguyên lý 2: Da đóng vai trò kiểm soát tốc độ hấp thu thuốc, loại này thường
áp dụng cho các thuốc có khoảng nồng độ tác dụng trong huyết tương rộng và
không độc.
Việc sử dụng loại nguyên lý nào trong bào chế dạng thuốc điều trị qua da cũng
phụ thuộc nhiều yếu tố, bao gồm:
- Khả năng hòa tan, độ ổn định của hoạt chất.
- Thành phần tá dược sử dụng.
- Khả năng giải phóng dược chất từ dạng thuốc
- Khả năng thấm của dược chất qua da.
Nếu một dược chất có tốc độ thấm qua da nhanh hơn mong muốn hoặc có tác
dụng ở liều nhỏ thì TTS phải có khả năng kiểm soát tốc độ và được thiết kế dựa
trên nguyên lý loại 1.
Ngược lại, với các dược chất có khả năng thấm qua da ở mức độ giới hạn hoặc
có khoảng nồng độ tác dụng trong huyết tương rộng mà không độc thì có thể sử
dụng da như màng kiểm soát tốc độ thấm. Trong trường hợp này khả năng giải
phóng dược chất từ dạng thuốc ít quan trọng nhưng cần phải duy trì lượng DC giải
phóng lớn hơn khả năng thấm của da, TTS được thiết kế dựa trên nguyên lý loại 2.
Hiện nay có nhiều loại thuốc khác nhau được thiết kế dựa trên nguyên lý loại 2, DC
được phân bố đều trong cốt như Nitro Dur I (nitroglycerin), Vivell ( estradiol)...
[13],[35].
10
- Xem thêm -