Tài liệu Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của rutin

KHOA Y DƢỢC dP ha r TẠ THỊ THU ma cy ,V NU ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI fM ed ici ne an NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA RUTIN Co py rig ht @ Sc h oo lo KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC HÀ NỘI - 2018 KHOA Y DƢỢC an dP ha r TẠ THỊ THU ma cy ,V NU ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ne NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ fM ed ici HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA RUTIN Sc h oo lo KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC KHÓA: QH2013.Y Co py rig ht @ NGƢỜI HƢỚNG DẪN: ThS. NGUYỄN VĂN KHANH HÀ NỘI – 2018 ma cy ,V NU LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới: ThS. Nguyễn Văn Khanh Là người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận. Đồng thời thầy cũng luôn động viên để tôi vượt qua những khó khăn trong dP ha r suốt quá trình thực hiện, giúp tôi hoàn thiện được khóa luận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể các thầy cô bộ môn Bào chế và Công nghê dược phẩm cùng các thầy cô các bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng, Dược cổ truyền, Hóa dược và Kiểm nghiệm thuốc đã giúp đỡ và tạo điều kiện trong quá trình làm khóa luận. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong ban giám hiệu, các phòng ban và cán bộ nhân viên Khoa Y Dược - ĐHQGHN, những người đã dạy bảo tôi Co py rig ht @ Sc h oo lo fM ed ici ne an trong suốt 5 năm học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè những người đã động viên, giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập và làm khóa luận. Hà Nội, tháng 5 năm 2018 Sinh viên TẠ THỊ THU Ký hiệu Nội dung Beta cyclodextrin CDH Chất diện hoạt cs. Cộng sự DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Phân tích nhiệt vi sai FTIR Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn KTTP Kích thước tiểu phân NSX Nhà sản xuất PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua an ne ici ed fM lo @ Sc h oo Nhiễu xạ tia X (XRay diffraction) ht rig py dP ha r β-CD XRD Co ma cy ,V NU DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Tên bảng ma cy ,V NU DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Trang Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang của rutin theo nồng độ tại bước sóng 257 nm 25 Bảng 3.2 Mức độ và tốc độ hòa tan của bột rutin nguyên liệu 26 Bảng 3.3 Công thức HPTR rutin bào chế theo các phương pháp khác nhau 27 dP ha r Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu Mức độ và tốc độ hòa tan của HPTR rutin bào chế theo các Bảng 3.4 phương pháp khác nhau an Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang PVP Bảng 3.5 K30 khác nhau ne Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ Bảng 3.6 ici chất mang PVP K30 khác nhau ed Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang β-CD Bảng 3.7 khác nhau fM Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ Bảng 3.8 lo chất mang β-CD khác nhau 28 30 30 31 31 Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác nhau 32 Bảng 3.10 Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác nhau 32 Sc h oo Bảng 3.9 @ Bảng 3.11 Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác nhau Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác nhau rig ht Bảng 3.12 py Bảng 3.13 Công thức HPTR rutin sử dụng các CDH khác nhau Bảng 3.14 Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các CDH Co 18 Bảng 2.1 33 33 35 35 Bảng 3.15 Bảng 3.16 ma cy ,V NU khác nhau Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác nhau Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác nhau Bảng 3.17 Kí hiệu và các mức của biến độc lập dP ha r Bảng 3.19 Thiết kế thí nghiệm cho hệ phân tán rắn rutin ne Bảng 3.21 Giá trị Radj2 của các biến đầu ra an Kết quả đánh giá độ hòa tan và hiệu suất của các HPTR rutin sau 15 phút thử nghiệm Bảng 3.22 Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc ici Độ hòa tan của rutin và HPTR của rutin sau 5 và 15 phút thử (n=3). Co py rig ht @ Sc h oo lo fM ed Bảng 3.23 36 38 Bảng 3.18 Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc Bảng 3.20 36 38 39 40 41 41 47 Tên hình vẽ, đồ thị STT Hình 1.1 Công thức cấu tạo của rutin Trang 3 Quét độ hấp thụ quang của dung dịch rutin chuẩn ở bước Hình 3.1 sóng từ 800 nm đến 200 nm 24 Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang của rutin theo nồng độ tại bước sóng 257 nm 25 Hình 3.3 Đồ thị hòa tan của rutin nguyên liệu 26 Hình 3.4 Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR được bào chế theo các phương pháp khác nhau so sánh với rutin nguyên liệu dP ha r Hình 3.2 Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang PVP K30 khác nhau Hình 3.6 Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang PVP β-CD khác nhau an Hình 3.5 28 30 31 ne Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất 32 Hình 3.8 Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác nhau 33 Hình 3.9 Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các CDH khác nhau 35 Hình 3.10 Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác nhau 37 Hình 3.11 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 5 phút 42 Hình 3.7 ici ed fM lo oo @ Hình 3.13 mang PVP HPMC E6 khác nhau ht Hình 3.14 Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và Sc h Hình 3.12 nhiệt độ đầu vào đến phần trăm rutin hòa tan sau 5 phút Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và nhiệt độ đầu vào đến hiệu suất phun sấy 42 43 44 Phổ hồng ngoại của rutin và hệ phân tán rắn của rutin 45 Hình 3.16 Phân tích nhiệt quét vi sai của rutin và hệ phân tán rắn của rutin 46 Hình 3.17 Phân tích nhiễu xạ tia X của rutin và hệ phân tán rắn của 46 rig Hình 3.15 py Co ma cy ,V NU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ma cy ,V NU rutin Đồ thị biểu diễn phần trăm rutin hòa tan của mẫu nguyên liệu, mẫu tối ưu thực tế và dự đoán (n = 3) Co py rig ht @ Sc h oo lo fM ed ici ne an dP ha r Hình 3.18 47 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ma cy ,V NU MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN........................................................................... 2 dP ha r 1.1. Tổng quan về Rutin .....................................................................................2 1.1.1 Nguồn gốc........................................................................................... 2 1.1.2 Phương pháp chiết suất ....................................................................... 2 an 1.1.3 Tên gọi – công thức phân tử ............................................................... 3 1.1.4 Tính chất hóa lý .................................................................................. 3 ne 1.1.5 Định tính rutin .................................................................................... 4 ici 1.1.6 Định lượng rutin ................................................................................. 4 ed 1.1.7 Dược động học của rutin .................................................................... 5 fM 1.1.8 Tác dụng dược lý của rutin ................................................................. 6 1.1.9 Một số chế phẩm có chứa rutin .......................................................... 7 Tổng quan về HPTR ....................................................................................8 lo 1.2 oo 1.2.1 Khái niệm ........................................................................................... 8 Sc h 1.2.2 Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn ................................................... 8 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn ....................................... 9 @ 1.2.4 Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn ................................................... 9 ht 1.2.5 Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn ........................................10 rig 1.2.6 Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn ........................................11 Co py 1.2.7 Phương pháp đánh giá ......................................................................13 1.3 Phun sấy......................................................................................................14 ma cy ,V NU 1.3.1 Ưu nhược điểm của quá trình phun sấy ............................................14 1.3.2 Quá trình phun sấy ............................................................................14 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình phun sấy ...................................14 1.3.4 Ứng dụng của phun sấy ....................................................................16 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn rutin ...........................................17 1.4 dP ha r 1.4.1 Nghiên cứu trong nước .....................................................................17 1.4.2 Nghiên cứu ngoài nước.....................................................................17 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........18 Nguyên vật liệu và thiết bị .................................................................18 an 2.1 2.1.1 Nguyên vật liệu .................................................................................18 ne 2.1.2 Thiết bị và dụng cụ ...........................................................................18 Phƣơng pháp nghiên cứu ..........................................................................19 ed 2.2 ici 2.1.3. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................19 fM 2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ..............................................19 lo 2.2.2 Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý ................................................20 2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn.............................................21 oo 2.2.4 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức ...............23 Sc h CHƢƠNG 3 : THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................24 3.1. Nghiên cứu phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn rutin......................24 @ 3.1.1 Định lượng rutin bằng phương pháp đo quang ................................24 ht 3.1.2 Khả năng hòa tan của rutin nguyên liệu ...........................................25 rig 3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng của phương pháp bào chế đến một số đặc tính Co py của hệ phân tán rắn .......................................................................................27 3.1.4 Lựa chọn phương pháp để bào chế hệ phân tán rắn .........................29 Nghiên cứu xây dựng thành phần công thức hệ phân tán rắn rutin ....29 ma cy ,V NU 3.2 3.2.1 Khảo sát sơ bộ khi xây dựng công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy ...............................................................................................29 3.2.2 Thiết kế thí nghiệm ...........................................................................37 3.2.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng ........................................................41 dP ha r 3.3. Đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn bào chế theo công thức tối ƣu ...45 3.4. Bàn luận ...............................................................................................48 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ......................................................................49 Co py rig ht @ Sc h oo lo fM ed ici ne an TÀI LIỆU THAM KHẢO ma cy ,V NU ĐẶT VẤN ĐỀ Trong nền Y học cổ truyền của nhiều nước trên thế giới như Trung Quốc, Indonesia, Thái Lan… và đặc biệt Việt Nam, từ lâu, nụ hoa Hòe được coi là một vị thuốc với rất nhiều công dụng chữa bệnh khác nhau. Tuy nhiên việc sử dụng cũng như hiểu biết trước đó chỉ mang tính kinh nghiệm. Ngày nay, các nhà khoa học với dP ha r nhiều phương pháp phân tích hiện đại đã chỉ ra rằng: rutin là thành phần hóa học chính trong nụ hoa hòe và có rất nhiều tác dụng tốt đối với cơ thể như chống oxy hóa, tăng độ bền thành mạch, chống viêm, hạ huyết áp, giảm mỡ máu ...[21]. Tuy nhiên, việc sử dụng rutin gặp phải một số khó khăn. Một trong những khó khăn chính là do đặc tính phân tử lớn, khó tan dẫn tới sinh khả dụng theo đường uống của rutin thấp, khiến không đáp ứng được các hiệu quả lâm sàng như mong muốn. Vì vậy, cho đến nay, rutin vẫn đang là đối tượng được các nhà khoa ne an học chú trọng nghiên cứu và phát triển với mục đích làm tăng tốc độ hòa tan, tăng sinh khả dụng để sử dụng đạt hiệu quả cao nhất. ici Với sự phát triển mạnh của công nghệ bào chế, rất nhiều phương pháp khác nhau đã được đưa ra nhằm khắc phục nhược điểm và nâng cao tối đa hiệu quả sử fM ed dụng của rutin, có thể kể đến như: tạo phức với β-cyclodextrin, phức hợp với phospholipid, hệ phân tán rắn, hệ tiểu phân nano…. Trong đó, bào chế hệ phân tán rắn được coi là một trong những phương pháp đáng được chú ý với nhiều ưu điểm nổi trội như phương pháp bào chế đơn giản, cải thiện tốt độ tan, tốc độ hòa tan, làm lo tăng tính thấm qua màng sinh học của dược chất ít tan, làm tăng sinh khả dụng….[41]. Vì vậy, với mong muốn cải thiện độ hòa tan của rutin chúng tôi tiến oo hành ―Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn rutin‖ với mục tiêu: Co py rig ht @ Sc h 1. Bào chế và đánh giá được một số đặc tính của hệ phân tán rắn rutin. 2. Tối ưu hóa được công thức và một số thông số của quá trình bào chế hệ phân tán rắn rutin. 1 ma cy ,V NU CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về Rutin 1.1.1 Nguồn gốc Rutin là một flavonoid thuộc nhóm flavon được phân lập đầu tiên vào năm 1842 từ cây Cửu lý hương (Ruta graveolen) bởi Veyss [10]. Đến năm 1904 Schnidt dP ha r mới xác định rõ công thức hóa học của rutin [5]. Đến năm 1962, rutin đã được tổng hợp toàn phần. Rutin được tìm thấy trong rất nhiều cây thuộc các họ thực vật khác nhau với hàm lượng khác nhau. Một số cây có hàm lượng rutin lớn như: Tam giác mạch (Fagopyrum esculentum Moench) trong hoa có khoảng 4%, và thân cây 6,83%, Dâu tằm (Morus alba L.) trong lá có khoảng 6%, Cà chua (Lycopersicon esculentum Miller) trong lá có khoảng 2,4% [22]. Đặc biệt, tại Việt Nam, trong nụ hoa hòe an (Sophora japónica L) hàm lượng rutin định lượng được rất cao lên tới 20%. 1.1.2 Phƣơng pháp chiết suất ici ne Phương pháp chiết xuất rutin chủ yếu dựa trên tính tan khác nhau của rutin trong các dung môi khác nhau. Một số phương pháp chiết xuất thường dùng như:  Phương pháp chiết bằng nước: ed Chiết bằng nước sôi: phương pháp này dựa vào độ tan khác nhau của rutin trong nước sôi và nước lạnh, có thể chiết bằng áp suất thường hoặc áp suất cao. Dùng nước sôi để chiết rutin trong hoa hòe, dịch chiết để fM - lo - nguội sẽ có tủa rutin, lọc lấy tủa thu được rutin. Chiết bằng kiềm loãng: dựa vào cấu trúc nhóm chức –OH phenol tự do ở Sc h oo vị trí thứ 3’, 4’ tạo muối dễ tan trong môi trường kiềm. Dùng nước kiềm để chiết rutin, sau đó acid hóa lại dịch chiết để rutin kết tủa, lọc lấy tủa thu được rutin.Có thể chiết bằng kiềm nóng hoặc kiềm nguội và các loại kiềm khác nhau và nồng độ khác nhau.  Phương pháp chiết bằng cồn: Chiết bằng cồn: phương pháp này dựa trên độ tan khác nhau của rutin vào cồn sôi và cồn lạnh. Dùng cồn sôi để chiết rutin, dịch chiết đem cô đặc sau đó để nguội rutin sẽ kết tủa, lọc lấy tủa thu rutin. Thường dùng ethanol là chủ yếu [2]. Co py rig ht @ - 2 an dP ha r ma cy ,V NU 1.1.3 Tên gọi – công thức phân tử Công thức hóa học: C27H30O16. Tên theo IUPAC: 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3{((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-({((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5- ici - ne Hình 1.1: Công thức cấu tạo của rutin fM ed trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy}methyl)oxan-2-yl)oxy}-4H-chromen-4on Hoặc: 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3-(α-L-rhamnopyranosylTên gọi khác: Quercetin-3-rutosid, Eldrin, rhamnoglucosid, Rutosid, Sclerutin, Sophorin. Oxerutin, Quercetin-3- oo - lo (1→6)-β-D-glucopyranosyloxy)-4H-chromen-4-one. - Tinh thể kết tinh ngậm 3 nước và chuyển sang dạng khan khi sấy 12 giờ ở 110oC và 10 mmHg [1]. @ - Sc h 1.1.4 Tính chất hóa lý - Bột kết tinh màu vàng hay vàng lục, không mùi, khi bay hơi có mùi đặc trưng. Để ra ánh sáng màu có thể sẫm lại. Rutin khan màu nâu, có tính hút tẩm. Nhiệt độ nóng chảy: 183-194oC, kèm thủy phân. - Tính tan + Tan trong methanol và trong các dung dịch kiềm. + Hơi tan trong ethanol. + Không tan trong nước và dicloromethan [4]. Co py rig ht - 3 max = 362,5nm và 258 nm, ở λ= 362,5 thì có E1%1cm = 325 ma cy ,V NU Phổ của rutin có - (ethanol) 1.1.5 Định tính Rutin  Phương pháp A: So sánh phổ hồng ngoại với phổ chuẩn [4]. Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của rutin chuẩn. dP ha r  Phương pháp B: Đo quang [4]. - Hòa tan 50.0 mg chế phẩm trong methnol và pha loãng thành 250.0 ml với cùng dung môi, lọc nếu cần. Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 50.0 ml bằng methanol. Đo phổ hấp thụ tử ngoại trong khoảng từ 210 nm đến 450 nm, dung dịch phải cho hai cực đại hấp thụ ở 257 nm và 358 nm. an Độ hấp thu riêng ở bước sóng cực đại 358 nm phải từ 305 đến 330, tính theo chế phẩm khan. ed ici ne  Phương pháp C: Phương pháp sắc ký lớp mỏng [4]. - Bản mỏng: Silica gel G. - Dung môi khai triển: N – butanol – acid acetic khan – nước – methyl ethyl ceton – ethyl acetat (5 : 10 : 10 : 30 : 50) - Dung dịch thử: Hòa tan 25 mg chế phẩm trong methanol và pha loãng fM oo - loãng thành 10.0 ml với cùng dung môi. Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 10cm. Để khô bản mỏng ngoài không khí. Phun lên bản mỏng hỗn hợp gồm 7.5 ml dung dịch Kali lo - thành 10.0 ml với cùng dung môi. Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 25 mg Rutin chuẩn trong methanol và pha Sc h fericyanid 1% (Thuốc thử) và 2.5 ml dung dịch FeCl3 10.5% (Thuốc thử). Quan sát bản mỏng trong vòng 10 phút. Vết chính trên sắc ký đồ thu được dung dịch thử tương ứng về vị trí, màu sắc và kích thước với vết @ chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu. py rig ht  Phương pháp D: [4]. - Hòa tan 10 mg chế phẩm trong 5 ml ethanol 96% (Thuốc thử). Thêm 1 g kẽm (Thuốc thử) và 2l dung dịch acid hydrochloric 25% (Thuốc thử), sẽ xuất hiện màu đỏ. Co 1.1.6 Định lƣợng Rutin  Phương pháp cân [38]. 4 Nguyên tắc: Chiết xuất rutin bằng cồn sau đó thủy phân rutin bằng dung ma cy ,V NU - dịch acid H2SO4 loãng thu được quercetin, lọc lấy kết tủa, sấy rồi cân và tính ra hàm lượng rutin  Phương pháp đo màu [9]. - Nguyên tắc: Dựa vào màu khi cho Rutin chuẩn và mẫu thử cùng tác dụng với AlCl3, hoặc tiến hành phản ứng cyanidin rồi đo màu. So sánh màu của mẫu thử và Rutin chuẩn đã biết nồng độ, từ đó suy ra nồng độ của Rutin trong mẫu thử dP ha r  Phương pháp quang phổ. - Nguyên tắc: Dựa trên cơ sở của định luật Lambert – Beer để xác định nồng độ các chất bằng cách đo độ hấp thụ: Trong đó : ne C: là nồng độ của chất cần đo an C= ici l: là chiều dày của lớp dung dịch (cm) ed A: Độ hấp thụ của dung dịch đo ở bước sóng cực đại Phổ UV của rutin khi hòa tan trong ethanol ở max = 362,5nm là E1%1cm = 325. Trên cơ sở đó xây dựng đường tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp thụ vào nồng độ Rutin. Đo độ hấp thụ của mẫu thử, đối chiếu với lo - fM : Hệ số hấp thụ của dung dịch 1% (kl/tt), chiều dày của dung dịch là 1cm khi đo ở bước sóng cực đại oo đường chuẩn tính được hàm lượng Rutin trong mẫu thử Sc h  Phương pháp đo iod.  Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao [6]. 1.1.7 Dƣợc động học của rutin Co py rig ht @ Dược động học của rutin hiện nay vẫn đang được nghiên cứu. Một vài nghiên cứu đã chỉ ra rằng, sau khi hấp thu qua đường tiêu hóa, rutin được chuyển hóa thành quercetin. Quercetin và dạng liên hợp của nó được chuyển qua gan và thực hiên vòng chuyển hóa đầu tiên. Sản phẩm chuyển hóa có thể bao gồm isorhanetin, kaempferol và tamarixetin. Quercetin từ gan có thể phân bố khắp nơi trong cơ thể và được vận chuyển bởi albumin huyết tương [45]. 5 Tác dụng dƣợc lý của rutin ma cy ,V NU 1.1.8  Tác dụng chống oxy hóa Rutin là một chất chống oxy hóa phenolic với khả năng lấy đi các gốc tự do superoxid và tạo phức chelat với các ion kim loại. Hoạt tính oxy hóa của rutin là do dP ha r phần aglycol – Quercetin là sản phẩm chuyển hóa của rutin trong quá trình tiêu hóa. Thông thường, rutin được sử dụng như một thuốc chống viêm, kháng khuẩn, chống dị ứng ….Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu hiện nay cho thấy rutin còn có hiệu quả trong việc điều trị các bệnh mãn tính như tiểu đường, ung thư, cao huyết áp, và tăng cholesterol nhờ vào khả năng chống oxy hóa của nó …  Tác dụng trong điều trị đái tháo đƣờng an Rutin làm giảm lượng Glucose bằng cách làm tăng tiết insulin.Đồng thời làm tăng chuyển hóa glucose ở tế bào gan, tăng sự hấp thu glucose trong cơ và mô mỡ, do đó ngăn ngừa sự tăng đường huyết. ici ne Đồng thời rutin có khả năng chống lại streptozotocin (STZ), bảo vệ các tế bào β tuyến tụy bằng cách giảm stress oxy hóa. ed Rutin còn có tác dụng điều trị biến chứng đục thủy tinh thể trong đái tháo đường bằng cách là loại bỏ các gốc tự do, chống lại sự thoái hóa các tế bào thần fM kinh. Ngoài ra, rutin cũng có lợi trong việc điều trị sự suy giảm tinh trùng, tổn thương tinh hoàn do tiểu đường gây ra [11, 31]. lo  Tác dụng chống ung thƣ oo Nhiều nghiên cứu trên cả in vitro và invivo đã chỉ ra rằng ruitn có tác dụng Sc h chống ung thư. Nhiều cơ chế đã được xác định bao gồm khả năng bất hoạt các chất gây ung thư, chống sự lan truyền, ức chế sự hình thành hạch, chống oxy hóa, khả năng bắt giữ các tế bào …hoặc là kết hợp các cơ chế trên. Trong một nghiên cứu invivo, Alonso-Castro, Domínguez và García- ht @ Carrancá (2013) đã quan sát thấy rằng rutin thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với dòng tế bào ung thư đại tràng (SW480) tuy nhiên không gây độc đối với các tế bào bình thường. Nasiri và cộng sự (2016) cũng đã chứng minh được rằng việc sử dụng Co py rig rutin với 5-FU và / hoặc oxaliplatin hiệu quả hơn so với việc chỉ sử dụng riêng lẻ các thuốc trên để điều trị tế bào ung thư đại tràng. Trong một nghiên cứu khác, Chen và cộng sự (2013) đã nghiên cứu tác dụng chống ung thư biểu mô của rutin. 6 ma cy ,V NU Họ phát hiện ra rằng rutin ức chế đáng kể sự tăng trưởng của các tế bào LAN-5 và khả năng hóa ứng động. Những kết quả này cho thấy rutin có thể phát triển trở thành một tiền chất mới trong các liệu pháp điều trị ung thư [21].  Tác dụng trên hệ tim mạch dP ha r Rutin là Bioflavonoid, có hoạt tính của vitamin P làm tăng sức bền và tính đàn hồi của thành mạch [3, 8, 9]. Rutin ức chế kết tập tiểu cầu, cũng như giảm tính thấm mao mạch, và cải thiện lưu thông máu. Rutin có thể cải thiện chức năng nội mô bằng cách gia tăng sản xuất oxit an nitric trong các tế bào nội mô của con người. Oxit nitric có vai trò làm giãn nở các mạch máu, nó giúp kiểm soát sự lưu thông máu đến các bộ phận của cơ thể. ne Các nghiên cứu gần đây cho thấy rutin có thể giúp ngăn ngừa cục máu đông, do đó có thể được sử dụng để điều trị bệnh nhân có nguy cơ bị các cơn đau tim và ed  Tác dụng chống viêm ici đột quỵ. fM Rutin có thể dùng để điều trị các bệnh viêm thông qua sự ức chế của protein HMGB1, được tiết ra bởi các tế bào miễn dịch, có tác dụng như 1 cytokin trung lo gian làm giảm viêm. Rutin có khả năng phòng và chữa bệnh viêm kết ruột với cơ chế có thể giải Sc h oo thích là do rutin làm tăng nồng độ glutathion liên kết, làm giảm các chuỗi oxy hóa gây viêm. Ngoài ra, ruitn còn được sử dụng làm thuốc chữa dị ứng, thuốc chữa trị và @ chống thấp khớp, ngoài ra còn dùng trong trường hợp da bị tổn thương, chóng liền sẹo [8, 20, 24]. 1.1.9 Một số chế phẩm có chứa Rutin Co py rig ht Rutin được bào chế dưới các dạng thuốc khác nhau dạng viên hay dạng hòa tan trong nước dùng đường uống.  Dạng viên: viên bao phim: Rutin. Mevon 500, Ido rutin, Vinca rutin (phối hơp vincamin và rutin), viên bao đường: Rutin C (phối hợp Rutin và vitamin C). 7 ma cy ,V NU  Dạng hòa tan trong nước: rutin thường được chuyển thành dạng muối hoặc chất dẫn dễ tan trong nước như morpholylethylrutosid, rutosid, natripropylsulionat Rutin có thể được bào chế ở dạng đơn chất hoặc phối hợp với các hoạt chất khác nhằm đáp ứng các mục tiêu điều trị khác nhau:  Dạng đơn: viên MEVON (Mekopharma), viên Rutin 500mg, Rutin Powder… - dP ha r  Dạng phối hợp: Phối hợp vitamin C: Biệt dược Rutin C (XNDPTW 120), RUTASCOBIN (Hungari). Được chỉ định trong điều trị bệnh trĩ, các trường hợp có tổn Phối hợp với Cyclendelat: Biệt dược VASCUNORMYL với tác dụng giãn mạch, chống co thắt các sợi cơ trơn của tiểu động mạch và tăng cường sức ne - an thương mao mạch, rồi loạn tính thấm mao mạch nhất là xuất huyết dưới da, võng mạc, xuất huyết có liên quan đến xơ vữa động mạch và tăng huyết áp. bền thành mạch. ici 1.2 Tổng quan về HPTR ed 1.2.1 Khái niệm fM Hệ phân tán rắn được nghiên cứu đầu tiên vào năm 1961 bởi Sekiguchi và Obi, đến năm 1971 Chiou và Riegelman định nghĩa: ―Hệ phân tán rắn là hệ phân tán một hay nhiều dược chất trong chất mang rắn được chế tạo bằng phương pháp oo lo đun chảy, dung môi hay đun chảy - dung môi‖ [17]. Trong đó, dược chất ít tan được phân tán vào trong chất mang và tồn tại dưới dạng các phân tử riêng biệt, các hạt vô định hình, hoặc các hạt tinh thể [41]. Sc h 1.2.2 Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn Hỗn hợp eutecti đơn giản. Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh. ht - @ Dựa vào tương tác giữa dược chất với chất mang, có thể chia HPTR thành 6 cấu trúc: Có cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn. Tạo thành hợp chất hoặc phức chất mới. - Phức hợp giữa dược chất và chất mang. - Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang. Co py rig - 8 ma cy ,V NU 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, HPTR giúp làm tăng sinh khả dụng cho dược chất ít tan bằng cách làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan. Cơ chế giúp HPTR tăng độ tan bao gồm: - Giảm kích thước tiểu phân dược chất, có thể đạt tới mức độ phân tử. Dược dP ha r chất được phân tán ở mức độ cực kì mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn. Sự giảm kích thước tiểu phân trong HPTR ưu việt hơn so với bột siêu mịn, do không có sự kết tụ của tiểu phân mịn với nhau dưới tác động của lực Val der Waals do có mặt chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan. Thay đổi và tăng tính thấm của dược chất khi HPTR có mặt của chất diện - hoạt. Tăng độ xốp, tăng khả năng thấm ướt. Thay đổi trạng thái dược chất, chuyển từ dạng tinh thể thành dạng vô định hình làm tăng độ tan, do không cần cung cấp năng lượng lớn để phá vỡ mạng ne an - ici tinh thể [39]. ed 1.2.4 Ƣu nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn fM a) Ưu điểm - Ưu điểm nổi trội của HPTR đó là làm tăng sinh khả dụng cho nhiều dược chất kém tan nhờ vào các cơ chế làm tăng độ hòa tan như giảm kích thước Sự bao quanh của chất mang xung quanh dược chất giúp ổn định dược chất hơn oo - lo tiểu phân, tăng tính thấm, chuyển trạng thái dược chất thành vô định hình ... Sc h b) Nhược điểm Mặc dù có rất nhiều ưu điểm, nhưng HPTR cũng gặp phải một số vấn đề: - Độ ổn định là nhược điểm chính của HPTR.Sự tái kết tinh từ dạng vô định @ ht - hình trong quá trình bảo quản dẫn tới làm giảm độ tan và tốc độ hòa tan. Các tính chất hóa lý của hệ phụ thuộc vào nhiều yếu tố: Với phương pháp đun chảy các yếu tố ảnh hưởng có thể là nhiệt độ đun nóng, thời gian đun - Sự tái kết tủa của dược chất do hiện tượng quá bão hòa khi hòa tan [41]. Co py rig - nóng, phương pháp làm lạnh..., còn đối với phương pháp dung môi thì là tỉ lệ dược chất /dung môi, loại dung môi, kĩ thuật loại bỏ dung môi... Mối tương quan giữa in vivo và in vitro thấp. 9