Tài liệu Khảo sát tình hình sử dụng paclitaxel trong bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện bạch mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC HOÀNG ĐÀI TRANG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PACLITAXEL TRONG BỆNH UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2020 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC HOÀNG ĐÀI TRANG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PACLITAXEL TRONG BỆNH UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2014.Y Người hướng dẫn : 1. PGS.TS. PHẠM CẨM PHƯƠNG 2. PGS. HOÀNG THỊ PHƯỢNG Hà Nội - 2020 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Phạm Cẩm Phương - Giám đốc Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, PGS Hoàng Thị Phượng – Giảng viên Khoa Y dược Đại học Quốc gia Hà Nội, những người thầy đã luôn tạo điều kiện, hướng dẫn chỉ bảo, cho tôi nhiều ý kiến nhận xét quý báu cũng như truyền đạt cho tôi tinh thần học hỏi, làm việc nghiêm túc trong quá trình tôi thực hiện khóa luận này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, cùng toàn thể các thầy cô giáo trong Khoa Y dược- Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 11 tháng 6 năm 2020 Hoàng Đài Trang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................... 1 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU.................................................................... 3 1.1. Tổng quan về ung thư Phổi.......................................................................... 3 1.1.1. Khái niệm.............................................................................................. 3 1.1.2. Dịch tễ học............................................................................................ 3 1.1.3. Các yếu tố nguy cơ................................................................................ 4 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng............................................................................ 4 1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng...................................................................... 7 1.1.6. Chẩn đoán........................................................................................... 10 1.1.7. Điều trị UTPKTBN............................................................................. 12 1.2. Tổng quan về Paclitaxel............................................................................. 17 1.2.1. Cơ chế tác dụng................................................................................... 18 1.2.2. Dược động học.................................................................................... 18 1.2.3. Chỉ định............................................................................................... 19 1.2.4. Chống chỉ định.................................................................................... 19 1.2.5. Liều lượng và cách dùng..................................................................... 20 1.2.6. Quá liều............................................................................................... 22 1.2.7. Tác dụng không mong muốn............................................................... 22 1.2.8. Hướng dẫn cách xử trí ADR................................................................ 23 1.2.9. Tương tác thuốc................................................................................... 24 1.2.10. Phụ nữ có thai.................................................................................... 24 1.3. Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về Paclitaxel................................... 24 CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................28 2. 1. Đối tượng nghiên cứu.................................................................................. 28 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn............................................................................ 28 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.............................................................................. 28 2.2. Phương pháp nghiên cứu........................................................................... 28 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................. 28 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu............................................................................. 28 2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu........................................................... 29 2.2.4. Nội dung nghiên cứu........................................................................... 29 2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu............................................................................. 30 2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu về tình hình sử dụng Paclitaxel.....................30 2.3.2. Chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của Paclitaxel...................31 2.4. Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu....................31 2.4.1. Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của Paclitaxel.........................31 2.4.2. Tiêu chí đánh giá tác dụng không mong muốn của Paclitaxel.............32 2.5. Phương pháp xử trí số liệu......................................................................... 32 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu......................................................................... 32 CHƯƠNG III. DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................ 33 3. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu............................................................ 33 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới...................................................................... 33 3.1.2. Tiền sử hút thuốc lá khai thác trên bệnh nhân..................................... 33 3.1.3. Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học........................................... 34 3.1.4. Triệu chứng lâm sàng.......................................................................... 36 3.1.5. Tình trạng di căn................................................................................. 36 3.1.6. Các phương pháp điều trị đã áp dụng trước đó.................................... 37 3.2. Đặc điểm về liều dùng............................................................................... 37 3.2.1. Phác đồ điều trị hóa chất..................................................................... 38 3.2.2. Liều dùng............................................................................................ 38 3.3. Tác dụng không mong muốn..................................................................... 38 3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học................................... 38 3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên gan................................................. 40 3.3.3. Tác dụng không mong muốn trên thận................................................ 40 3.3.4. Tác dụng không mong muốn khác....................................................... 41 KẾT LUẬN............................................................................................................. 45 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Diễn giải AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thư Hoa Kì) ALT Aspartate Amino Transferase AST Alanin Amino Transferase AHFS DI American Hospital Formulary Service Drug Information (Dược thư Quốc gia Hoa Kì ) CEA Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thư biểu mô Phổi ) Cysfra Cytokeratin 19 Fragments (Phân đoạn cytokeratin 19) CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Phân độ các biến cố bất lợi) IARC International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu ung thư thế giới) FDA Food and Drug administration (Cục quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kì) NCI National Cancer Institute (Viện ung thư Quốc gia) NSCLC Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thư phổi không tế bào nhỏ) NST Nhiễm sắc thể PET/CT Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính) TDKMM Tác dụng không mong muốn TNM Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) UICC Union for International Cancer Control (Ủy ban phòng chống ung thư thế giới ) UT Ung thư UTBM Ung thư biểu mô UTP UTPKTBN UTPTBN Ung thư phổi Ung thư phổi không tế bào nhỏ Ung thư phổi tế bào nhỏ WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) UNL Giới hạn trên của giá trị bình thường NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới thông hiểu ung thư quốc gia ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.2.1: Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 8 của AJCC..........11 Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới......................................................................... 33 Bảng 3.2. Tiền sử hút thuốc trên bệnh nhân............................................................ 34 Bảng 3.3. Bảng phân loại giai đoạn và mô bệnh học............................................... 35 Bảng 3.4. Triệu chứng lâm sàng trước khi nhập viện điều trị..................................36 Bảng 3.5. Tình trạng di căn..................................................................................... 37 Bảng 3.6. Các phương pháp đã điều trị trước đó..................................................... 37 Bảng 3.7. Phác đồ điều trị hóa chất......................................................................... 38 Bảng 3.8. Liều dùng thực tế so với lý thuyết........................................................... 38 Bảng 3.9. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học......................................39 Bảng 3.10. Tác dụng không mong muốn trên gan.................................................. 40 Bảng 3.11. Tác dụng không mong muốn trên thận.................................................. 41 Bảng 3.12. Tác dụng không mong muốn ngoài hệ huyết học.................................. 41 Bảng 3.13 Tác dụng không mong muốn dự đoán................................................... 43 DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Hình 1.2.1: Công thức cấu tạo của Paclitaxel.......................................................... 18 Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu................................................................................... 29 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) là bệnh ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Theo thống kê của Globocan năm 2018, trên thế giới có khoảng 2,1 triệu ca mới mắc UTP, chiếm 11,6% tổng số ca mới mắc. UTP là loại ung thư gây tử vong hàng đầu ở nam giới, hàng năm có khoảng 1,76 triệu người chết, chiếm tỷ lệ 18,4% tổng số ca tử vong do ung thư [1]. Tại Việt Nam tính chung cho cả 2 giới UTP đứng thứ 2 chỉ sau ung thư gan, với 23667 trường hợp mới mắc, chiếm 14,4% tổng số ung thư, với tỷ lệ mắc ở nam là 35,4/100000 dân và ở nữ là 11,1/100000 [2]. Về thực hành lâm sàng, UTP chia làm 2 nhóm chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 15% và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85%. Hai nhóm bệnh này có tiên lượng và phương pháp điều trị khác nhau. UTPKTBN có tiên lượng tốt hơn và có nhiều lựa chọn điều trị hơn [3],[4],[5]. Chẩn đoán xác định UTP thường khó khăn do phổi là một cơ quan nằm trong lồng ngực. Ở giai đoạn sớm của bệnh thường không có biểu hiện lâm sàng, nếu có triệu chứng cũng không đặc hiệu dễ chẩn đoán nhầm với các bệnh lý về phổi khác. Bệnh tiến triển âm thầm, đến khi các triệu chứng trở nên rõ rệt thì bệnh đã ở giai đoạn muộn. Trong điều trị UTP phẫu thuật triệt căn là phương pháp hiệu quả nhất nhưng chỉ khi tổn thương còn khu trú. Khi bệnh đã ở giai đoạn không mổ được, hóa trị và xạ trị là những phương pháp điều trị chính. Ðã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatin hoặc Carboplatin trong điều trị UTPKTBN ở nước ngoài . Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhân UTPKTBN của ECOG so sánh phác đồ 2 Cisplatin/Etoposide (EP) với Paclitaxel liều thấp (135mg/m trong 24h) hoặc Paclitaxel 2 2 liều cao (250mg/m trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/ m ) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng ở phác đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tương ứng là 26,5% và 32,1%, cao hơn phác đồ EP [27],[28],[29]. Do những tác dụng như trên và độc tính chấp nhận được, phác đồ Paclitaxel/Cisplatin đã trở thành một trong những phác đồ được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới. Ở Việt Nam hiện chưa có nhiều đề tài nghiên cứu về paclitaxel trong điều trị UTPKTBN, do đó chúng tôi đề xuất tiến hành một nghiên cứu về thuốc điều trị hóa chất Paclitaxel tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai với hai mục tiêu: 1. Tình hình sử dụng Paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai. 1 2. Tác dụng không mong muốn của Paclitaxel trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai. 2 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về ung thư Phổi 1.1.1. Khái niệm Ung thư phổi (UTP) là bệnh với sự xuất hiện của khối u ác tính trong nhu mô phổi, có nguồn gốc từ biểu mô niêm mạc phế quản, phế nang, các tuyến của phế quản hoặc các thành phần khác của phổi [11]. UTP được chia thành 2 loại chính là UTP tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), UTPKTBN tiếp tục được chia thành ung thư biểu mô tuyến (có nguồn gốc từ các tế bào tiết nhày), ung thư biểu mô vảy (có nguồn gốc từ tế bào đường dẫn khí trong phổi), ung thư biểu mô tế bào lớn và loại không xác định [12]. 1.1.2. Dịch tễ học Năm 2018, cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc Tế thuộc Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã công bố bảng xếp hạng tỷ lệ ung thư đã hiệu chỉnh theo tuổi (số trường hợp ung thư/100.000 dân) ở cả hai giới của 185 quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới. Theo đó, Australia xếp vị trí đầu bảng (468/1000.000), Mỹ có tỷ lệ mắc Ung thư thứ 5 thế giới (352,2/100.000) và Việt Nam có tỷ lệ mắc ung thư đứng thứ 99 thế giới (151,4/100.000) [6]. Số liệu cho thấy tỷ lệ mắc ung thư có xu hướng gia tăng ở hầu hết các nước trên thế giới, trong đó khoảng 70% ở các nước đang phát triển. Theo WHO, năm 2018 sẽ có khoảng 18,1 triệu người bị phát hiện mắc ung thư, hơn 9,6 triệu người trong số này tử vong. Số ca ung thư mới ở nước ta tăng nhanh từ 68.000 người năm 2000 lên 164.671 người vào năm 2018, con số này sẽ tăng lên khoảng 200.000 ca vào năm 2020. Năm bệnh ung thư phổ biến nhất ở Việt Nam bao gồm: Ung thư gan, hơn 25.000 ca (15,4%), kế đó là ung thư phổi (14,4%), ung thư dạ dày (10,6%), ung thư đại tràng và ung thư vú. Tại Việt Nam và trên thế giới, UTP là loại ung thư phổ biến nhất trong vài thập kỷ qua và tăng nhanh trong những năm gần đây [7]. UTP là loại ung thư đứng hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới. Theo Globocan 2018 tại Việt Nam, ung thư phổi đứng thứ 2 chỉ sau ung thư gan với 23667 ca mới mắc và có 20710 trường hợp tử vong [2]. Theo thống kê giai đoạn 20002010, tỷ lệ mắc ung thư phổi không ngừng gia tăng ở cả 2 giới. Năm 2000, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tương ứng là 29,3/100000 và 6,5/100000. Đến năm 2010, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tương ứng là 35,1/100000 và 3 13,9/100000. Tại Hà Nội, thành phố có tỷ lệ UTP mắc chuẩn theo tuổi cao nhất, tỷ lệ này là 39,9/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở nam và 13,2/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở nữ [8],[9], [10]. 1.1.3. Các yếu tố nguy cơ - Thuốc lá : Là nguyên nhân quan trọng nhất gây ung thư phổi, ước đoán 90% bệnh nhân bị ung thư phổi nguyên nhân do hút thuốc lá. Nguy cơ phát triển thành ung thư phổi ở người hút thuốc lá 1 bao/ ngày trong 40 năm cao gấp 20 lần người không hút thuốc lá. Yếu tố này làm tăng nguy cơ ung thư phổi nếu kéo dài thời gian hút thuốc và kết hợp với những yếu tố nguy cơ khác như yếu tố gen sinh ung thư, asbetose [13]. - Phơi nhiễm nghề nghiệp đóng vai trò quan trọng trong nguy cơ ung thư phổi. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỉ lệ các trường hợp ung thư phổi do các tác nhân nghề nghiệp ở Anh là 14.5% và 12.5% nam giới ở Pháp. Các chất gây ung thư phổi do nguyên nhân nghề nghiệp quan trong được báo cáo là amimăng, silica, radon, kim loại nặng và hydrocarbon thơm đa vòng [13]. - Ô nhiễm không khí trong nhà được coi là một trong những yếu tố nguy cơ chính gây ung thư với phụ nữ không hút thuốc. Các nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa phơi nhiễm diesel và ung thư phổi là nguy cơ tăng khiêm tốn nhưng phù hợp [13]. - Gen: người ta nhận thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Gen p53, gen đã được nghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, bị biến đổi trong mọi týp của UTP [13]. - Các bệnh lý viêm mạn tính: Một phân tích tổng hợp về liên quan giữa các trường hợp ung thư phổi và bệnh lý hen suyễn với bệnh nhân chưa từng hút thuốc cho thấy yếu tố nguy cơ tăng hơn 1.8 lần [13]. Các bệnh nhân có tiền sử lao phổi cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi, theo 1 nghiên cứu được thực hiện tại Thượng Hải, Trung Quốc thì nguy cơ mắc ung thư phổi của bệnh nhân tiền sử lao phổi là 1.5 lần và nguy cơ này tăng lên 2.0 lần sau 20 năm [13]. 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng sớm của UTP rất nghèo nàn, bệnh thường phát hiện do tình cờ khi đi khám sức khỏe, khi chụp XQ hoặc đi khám một bệnh khác (5%-10%). Còn lại, đại đa số các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú, tùy thuộc vào vị trí u, mức độ lan rộng, xâm lấn của của tổn 4 thương, sự di căn vào các cơ quan mà có các triệu chứng tương ứng.  Các triệu chứng hô hấp:  Khó thở: Triệu chứng này thường gặp ở giai đoạn muộn khi u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp, hoặc khi khối u gây viêm nhiễm, xuất tiết nhiều dịch đờm dãi.  Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vào khí quản gây hẹp đường thở hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên.  Ho khan: Bệnh nhân ho kéo dài, điều trị kháng sinh ít hiệu quả, dễ nhầm với viêm phế quản, viêm phổi, lao phổi.  Ho có đờm lẫn máu rải rác số lượng ít, ho ho máu số lượng nhiều khi u ở rốn phổi, xâm lấn mạch máu.  Các triệu chứng do khối u chèn ép, xâm lấn trong lồng ngực và thành ngực:  Đau ngực: Bệnh nhân đau âm ỉ, kéo dài, vị trí điểm đau gợi ý vị trí khối u. Đau ở thành ngực khi u ở ngoại vi dính vào thành ngực, Đau ở dưới xương đòn đối với u nằm ở thùy trên, Đau vùng vú đối với u nằm ở gần cuống phổi. Khàn tiếng: Do hạch di căn ở sát mặt dưới đoạn ngang quai động mạch chủ chèn ép dây thần kinh quặt ngược hoặc khối u ở phổi trái lan vào trung thất. Soi thanh quản thấy dây thanh âm liệt, thườngliệt dây thanh trái.  Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn.   Nấc: Do tổn thương thần kinh hoành và thần kinh phế vị. Nuốt khó: Có thể do hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn hoặc do tổn thương dây thanh quản quặt ngược dẫn đến mất chức năng nuốt của họng.  Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng phổi lúc chẩn đoán. Mặc dù hầu hết các trường hợp tràn dịch cuối cùng được xác định là ác tính, khoảng một nửa ban đầu có tế bào học âm tính.  Tràn dịch màng tim: Xuất hiện ở 5 - 10% bệnh nhân UTP. Bệnh nhân thường biểu hiện khó thở ( đặc biệt là khi nằm) là triệu chứng đầu tiên, kèm theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to.   Hội chứng Pancoast -Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm 5 vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay và xâm lấn xương sườn I. Hội chứng Claude - Bernard -Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ.   Các hội chứng cận u: gồm những biểu hiện toàn thân không do di căn xuất hiện ở các bệnh ác tính. Tỷ lệ hội chứng cận u gặp ở 19,5% các bệnh nhân UTP, bao gồm:  Các hội chứng nội tiết: - Hội chứng tăng canxi huyết: Là hội chứng cận u thường gặp nhất. Những triệu chứng sớm của tăng canxi huyết bao gồm: khát nước, đau đầu, sốt, cảm giác gai rét, đa niệu, co giật, buồn nôn và nôn. Khi canxi máu tăng cao có thể xuất hiện co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể tử vong Hội chứng hạ natri máu ác tính: Còn gọi là hội chứng tiết hormon - chống bài niệu không phù hợp (SIADH): là biến chứng hay gặp ở những bệnh nhân ung thư. Triệu chứng lâm sàng của hạ natri máu thường không điển hình gây ra các triệu chứng hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật và được chẩn đoán nhờ các kết quả xét nghiệm. - Hội chứng tăng tiết ACTH (Adrenocorticotropic Hormone): Tăng cân thường là triệu chứng sớm, sau thấy mặt tròn như mặt trăng, da mặt đỏ, bụng béo phệ. Da toàn thân teo mỏng, dễ bị tím khi va chạm, huyết áp tăng cao, rối loạn sinh dục, mệt và yếu cơ. - Hội chứng do tăng sản sinh βHCG (Human chorionic gonadotropin): biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới.  Các hội chứng thần kinh: - Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi. Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính. Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp. Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: Viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa. 6 - Hội chứng huyết học: Các hội chứng huyết học liên quan đến UTP đều không đặc trưng và ít có biểu hiện lâm sàng như: tăng hồng cầu, thiếu máu, tăng tiểu cầu, tăng bạch cầu đa nhân. - Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận.  Các triệu chứng di căn: UTPKTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan.  Di căn não: Di căn thường gặp nhất của UTP là di căn não, các biểu hiện của di căn não rất đa dạng tuỳ thuộc vào vị trí tổn thương và mức độ phù não. Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, buồn nôn và nôn, kém tập trung, co giật, lú lẫn, có thể liệt các dây thần kinh sọ...  Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, tuy nhiên xương sọ, cột sống và các xương dài thường bị di căn nhất  Di căn gan: hay gặp ở bệnh nhân UTP, bệnh nhân thường mệt mỏi, sút cân, khó chịu vùng thượng vị, nôn và buồn nôn, đau vùng hạ sườn phải. Biểu hiện suy chức năng gan thường do khối di căn lớn hoặc nhiều tổn thương di căn.  Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường được phát hiện trên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thương này không có triệu chứng, khi các khối di căn này lớn có thể gây đau bụng, rối loạn tiêu hóa [15],[16],[17],[18],[19].  Các triệu chứng toàn thân:  Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến.  Thiếu máu, sốt. Các triệu chứng lâm sàng trên của UTPKTBN thường không đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [14],[15],[16],[17],[19]. 1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng a, Chẩn đoán hình ảnh  Chụp Xquang phổi thường thẳng- nghiêng Đây là phương pháp đơn giản, có thể áp dụng tại tất cả các cơ sở y tế, chụp Xquang phổi thường cung cấp các thông tin về vị trí, kích thước, hình thái tổn thương. Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lý. Phim Xquang thường cho phép phát hiện khối u có kích thước >2cm. 7  Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography Scanner - CT Scanner) CT Scanner là một phương tiện có hữu ích cho giúp đánh giá kích thước, số lượng khối u, hạch, vùng trung thất và tình trạng di căn xa. CT có vai trò quan trọng trong đánh giá giai đoạn đoạn, xét khả năng phẫu thuật triệt căn. Ngoài ra CT còn có vai trò quan trọng trong dẫn đường sinh thiết các tổn thương trong lồng ngực [20], [21].  Chụp MRI (Magnetic Resonance Imaging) Được chỉ định khi có di căn xa, đặc biệt là các vị trí di căn đỉnh phổi, cơ hoành và cột sống, màng phổi, màng ngoài tim, các khối u cạnh cột sống, đánh giá xâm lấn tại chỗ của khối u vào mạch máu, di căn xâm lấn tuỷ xương, xác định đánh giá giai đoạn UTP. [22],[23].  Chụp PET/CT: Có giá trị phát hiện sớm tổn thương, đánh giá chính xác giai đoạn bệnh, theo dõi , đánh giá đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát, di căn xa, tiên lượng bệnh, sử dụng PET/CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị [22],[23].  Chụp SPECT: Phát hiện di căn xương từ rất sớm so với chụp X quang xương thông thường và có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CT và giúp dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa trị [22],[23]. b. Nội soi phế quản Là phương pháp tương đối phổ biến và an toàn, cho phép quan sát được tổn thương trong lòng phế quản, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ u tới carina, giúp phân loại ung thư phổi chính xác hơn. Nội soi phế quản (NSPQ) là một thủ thuật quan trọng và cần thiết cần làm trước khi ra quyết định lựa chọn phương pháp điều trị [22],[23]. c. Sinh thiết phổi xuyên thành ngực Sinh thiết phổi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CT đã trở thành một phương pháp chính giúp lấy bệnh phẩm chẩn đoán. Thủ thuật này đặc biệt có ý nghĩa với những tổn thương ở ngoại vi, trong trung thất, không tiếp cận được với những kỹ thuật khi NSPQ. Kỹ thuật cho kết quả khá cao với khối u nhỏ dưới 2 cm, Tỷ lệ chẩn đoán đạt tới 80-90%. Biến chứng hay gặp khi sinh thiết là tràn khí màng phổi và ho ra máu[15]. 8 d, Tế bào học Xét nghiệm tìm tế bào ung thư trong: đờm, dịch chải rửa phế quản, dịch từ các khoang cơ thể, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản. Với các trường hợp di căn hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp khẳng định di căn, lan tràn, qua đó giúp chẩn đoán giai đoạn. e, Xét nghiệm mô bệnh học Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học: Có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, sinh thiết kim xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CLVT trước phẫu thuật hoặc xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật hoặc sinh thiết hạch thượng đòn. Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO năm 2015 [24],[25]: - Ung thư biểu mô tuyến Ung thư biểu mô tế bào vảy Ung thư biểu mô tế bào lớn Ung thư biểu mô tuyến vảy U thần kinh nội tiết Ung thư biểu mô đa hình Ung thư biểu mô tế bào thoi Ung thư biểu mô tế bào khổng lồ Ung thư biểu mô sarcom U nguyên bào phổi - Các u không phân loại và u khác. f. Xét nghiệm khác - Xét nghiệm chất chỉ điểm u: SCC (Squamous cell carcinoma), CEA (Carcinoembryonic antigen), Cyfra 21-1 có giá trị trong tiên lượng bệnh và theo dõi đáp ứng, tái phát sau điều trị nhưng không đặc hiệu trong chẩn đoán. - Các xét nghiệm phân tử: có giá trị trong định hướng và dự báo đáp ứng với điều trị nhắm trúng đích. - Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh hóa máu... - Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, tim mạch… Ngày nay, càng ngày càng có nhiều phương pháp cận lâm sàng tiên tiến được áp dụng để phát hiện và chẩn đoán sớm ung thư nói chung và ung thư phổi nói 9 riêng. 1.1.6. Chẩn đoán  Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định dựa vào triệu chứng lâm sàng kết hợp với CĐHA như chụp Xquang ngực thẳng nghiêng, CT Scanner, nội soi phế quản và kết quả mô bệnh học, tế bào học các bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiết, chọc hút qua thành ngực, dịch màng phổi, hạch thượng đòn trong đó chẩn đoán mô bệnh học, typ mô học là tiêu chuẩn vàng trong chân đoán UTP.  Chẩn đoán giai đoạn Hệ thống phân loại giai đoạn TNM (u, hạch và di căn) trong ung thư phổi là hệ thống phân loại quốc tế được chấp nhận rộng rãi nhằm đánh giá sự lan tràn của bệnh. Theo phân loại TNM lần thứ 8 của Hội nghiên cứu ung thư phổi quốc tế (The International Association for the Study of Lung cancer) xây dựng. T: U nguyên phát Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản. T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát. Tis: Ung thư tại chỗ T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3 cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thùy khi thăm khám bằng nội soi. T1a (mi): u xâm nhập tối thiểu T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 1cm. T1b: U có đường kính lớn nhất > 1cm nhưng ≤ 2cm. T1c: U có đường kính lớn nhất > 2cm nhưng ≤ 3cm. T2: U > 3 cm nhưng ≤ 5cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu hiệu sau: Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2 cm Xâm lấn lá tạng màng phổi. Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn vùng rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi. T2a: U có đường kính > 3 cm nhưng ≤ 4cm T2b: U có đường kính > 4 cm nhưng ≤ 5cm T3: Khối u > 5cm và ≤ 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ 10 thành phần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2 cm nhưng không xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài nhân ung thư nằm rải rác trong cùng thùy phổi. T4: Khối u có đường kính > 7 cm hoặc xâm lấn vào một trong những thành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, cơ hoành, thần kinh hay thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rải rác ở thùy phổi khác cùng bên. N: Hạch vùng Nx: Hạch vùng không xác định N0: Không di căn hạch vùng N1: Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên hoặc hạch rốn phổi cùng bên và hạch trong phổi bao gồm cả những hạch di căn bằng con đường xâm lấn trực tiếp. N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hoặc hạch dưới Carina. N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn. M: Di căn xa Mx: Không đánh giá được di căn xa M0: Không có di căn xa M1: Di căn xa M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi (màng tim) ác tính. M1b: Di căn xa ổ đơn độc, gồm hạch không phải hạch vùng duy nhất M1c: Di căn xa đa ổ ở một hoặc nhiều cơ quan. Bảng 1.2.1: Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 8 của AJCC T N M Tis N0 M0 IA1 T1a(mi)/T1a N0 M0 IA2 T1b N0 M0 IA3 T1c N0 M0 IB T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 IIB T1a-T2b N1 M0 IIB T3 N0 M0 GIAI ĐOẠN 0 11