Tài liệu Dự phòng và tham vấn di truyền

DỰ PHÒNG VÀ THAM VẤN DI TRUYỀN DÀN BÀI I. II. III. IV. V. Đại cương Tầm soát gien Chẩn đoán tiền sản Tạo môi trường sống tối ưu Tham vấn di truyền CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ TÀI LIỆU THAM KHẢO MỤC TIÊU Học xong bài này sinh viên sẽ có khả năng: - Giải thích các chỉ định tầm soát gien Nêu được các chỉ định chẩn đoán tiền sản Giải thích được các chỉ định tham vấn di truyền Nêu được các bước tham vấn di truyền Áp dụng được cách tính nguy cơ di truyền tái phát theo định luật Mendel trong lâm sàng 1 I. ĐẠI CƯƠNG Có hơn 6000 bệnh di truyền khác nhau và hầu hết đều không thể hoặc rất khó điều trị. Như chúng ta đã biết, việc điều trị trong đa số trường hợp chỉ là tạm thời hoặc làm giảm thiểu các khó chịu, còn điều trị đặc hiệu như liệu pháp thay gien rất tốn kém và khó thực hiện. Ngoài ra, bệnh di truyền gây ảnh hưởng rất nặng nề đến cá nhân, gia đình người bệnh cũng như cho x ã h ội. Người bệnh ngoài việc phải gánh chịu những khó chịu của căn bệnh, họ còn mang một tâm lý tật nguyền nặng nề, cũng như rất khó hoà nhập với cộng đồng và xã hội. Hơn nữa, ngoại trừ các bệnh di truyền theo tính trội, hầu hết các bệnh di truyền đều xuất hiện một cách bất ngờ trong cuộc sống nên gây rất nhiều khó khăn trong dự phòng. Chính vì những lý do trên mà việc phòng ngừa bệnh di truyền đặc biệt quan trọng và mang lại lợi ích cho cộng đồng một cách đáng kể bằng cách: - Giảm thiểu tần suất mắc bệnh theo thời gian Giảm chi phí điều trị cho ngành y tế Giảm gánh nặng cho gia đình và xã hội Các biện pháp dự phòng chính bao gồm: o Tầm soát gien1 o Tham vấn và chẩn đoán tiền sanh2 o Tạo một môi trường sống tối ưu3 o Tham vấn di truyền4 II. TẦM SOÁT GIEN: GỒM HAI LOẠI 1. Tầm soát người bệnh đồng hợp tử lặn: - Thường được áp dụng ở các trẻ sơ sinh Sử dụng một số xét nghiệm thông thường, ít tốn kém Tầm soát trên dân số có nguy cơ cao Việc tầm soát nhằm mục đích có chẩn đoán và kế hoạch điều trị sớm, cũng như hướng dẫn gia đình người bệnh hiểu được tình trạng và các vấn đề có thể xảy ra cho người bệnh. Ngoài ra, việc chẩn đoán cũng giúp cho cha mẹ bệnh nhi có được quyết 1 Genetic screening 2 Counseling and prenatal diagnosis 3 Good enviroment 4 Genetic counseling 2 định sinh con tiếp theo hay không và chọn lựa các biện pháp ngừa thai, chẩn đoán tiền sanh. Ví dụ tầm soát bệnh suy giáp bẩm sinh ở trẻ sơ sinh. 2. Tầm soát người dị hợp tử mang gien lặn Thường được áp dụng tùy theo từng quần thể, từng vùng hay từng quốc gia. Một số bệnh di truyền thường có tần suất cao trong quần thể này so với quần thể khác. Tầm soát cần thiết để chẩn đoán tiền sản và tiền làm tổ. Ví dụ Thalassemia (bệnh thiếu máu tán huyết) là bệnh thường gặp nhất ở người Địa trung hải, đông nam á, Trung quốc…Tần suất người mang gien ở châu Á từ 1-2%. III. TẠO MÔI TRƯỜNG SỐNG TỐI ƯU Trong môi trường sống có một số yếu tố: hóa chất, tia xạ và sản phẩm sinh học tác động đến quá trình sinh sản và phát triển. Để đánh giá được nguy cơ của những yếu tố này chúng ta thực hiện qua các bước:  Xác định đặc điểm của yếu tố gây hại  Xác định thời gian tiếp xúc: trước khi mang thai, thời điểm có thai, quá trình phát triển thai.  Xác định tác động của yếu tố nguy cơ Để tạo môi trường sống tôi ưu nên thực hiện các biện pháp chống ô nhiễm môi trường (khói bụi, tia xạ, tia cực tím, tiếng ồn …), có các quy định rõ ràng về an toàn lao động. IV.THAM VẤN DI TRUYỀN Bất kì cặp vợ chồng đã từng có con bị dị tật bẩm sinh đều rất băn khoăn và muốn biết tại sao con mình bị như vậy và nguy cơ nếu mình sinh con tiếp theo sẽ như thế nào. Tương tự những người mà trong gia đình họ có một người thân bị một số rối loạn nào đó, họ cũng muốn biết xem tương lai nếu mình sinh con thì khả năng con mình bị rối loạn tương tự là bao nhiêu. Những bệnh nhân có tình trạng như vậy, cần được thông tin đầy đủ, chính xác giúp bệnh nhân đưa ra những quyết định phù hợp. Chính từ những nhu cầu đó, tham vấn di truyền đã ra đời được khoảng 40 năm qua nhằm thỏa mãn tất cả những yêu cầu trên. Tham vấn di truyền trở thành quá trình cung cấp thông tin, giáo dục, xác định các mối liên quan đối với sự phát triển của các rối loạn di truyền. Những tình huống cần tham vấn di truyền:  Tiền căn sinh con dị tật bẩm sinh, chậm phát triển tâm thần, hở đốt sống thần kinh, sứt môi hở hàm ếch. 3  Gia đình có 1 số bệnh di truyền như bệnh xơ nang, tiểu đường, hội chứng gãy nhiễm sắc thể X.  Chẩn đoán tiền sản  Đồng huyết thống  Tiếp xúc với hóa chất gây quái thai, thuốc, rượu  Sảy thai liên tiếp  Có các bất thường về di truyền trong gia đình Các bước trong tham vấn di truyền:     Chẩn đoán - dựa trên tiền sử gia đình, tiền sử bản thân, khám Đánh giá nguy cơ Bàn luận với bệnh nhân các tùy chọn trong chẩn đoán và điều trị Hỗ trợ và theo dõi bệnh nhân trong thời gian dài. Trong quá trình tham vấn di truyền nhà tham vấn phải cung cấp đầy đủ thông tin nhằm giúp người được tham vấn có thể hiểu những vấn đề sau:  Chẩn đoán, tiên lượng và khả năng điều trị bệnh  Kiểu di truyền của rối loạn, nguy cơ phát triển bệnh và khả năng di truyền  Các tùy chọn có sẵn liên quan với nguy cơ của bệnh Tham vấn di truyền ngoài thông tin đầy đủ còn là yếu tố hỗ trợ, do đó người được tham vấn có thể đưa ra quyết định sau khi đã có thông tin đầy đủ và không phải chịu bất cứ áp lực nào. 1. Đưa ra chẩn đoán: bước quan trọng nhất trong quá trình tham vấn di truyền 2. Tính toán nguy cơ Một số giá trị nguy cơ: người được tham vấn di truyền phải hiểu một số khái niệm về lí thuyết xác xuất như tỉ lệ hay phần trăm và những số này phải được hiểu rõ ràng và tránh nhầm lẫn. Nguy cơ tính toán sẽ được áp dụng cho mỗi lần mang thai, ví dụ: rối loạn di truyền gây ra do rối loạn di truyền kiểu lặn, nếu đã sinh con bị dị tật, xác xuất sinh con bị dị tật tiếp theo vẫn là 25%. Nhà tham vấn di truyền không là một nhà tiên tri, trong tham vấn di truyền chúng ta nên nhấn mạnh phần kết quả tốt, ví dụ: 1 cặp vợ chồng có nguy cơ sinh con bị hở đốt sống thần kinh là 1/25, chúng ta nên diễn giải rằng họ sẽ có 24 trong 25 cơ hội sinh con khỏe mạnh. Nguy cơ tự nhiên : nhiều nghiên cứu cho thấy rằng việc cha mẹ có tiếp tục sinh con nữa hay không sau khi có con bị dị tật hầu hết là do gánh nặng mà cha mẹ khi sinh phải chăm sóc con bị dị tật hơn là những chỉ số chính xác về nguy cơ tái phát. Ví dụ: nguy cơ tái phát 50% khi sinh con tiếp theo bị dư ngón, họ vẫn dễ chấp nhận 4 hơn nhiều khi nguy cơ tái phát sinh con bị hở đốt sống thần kinh là 4%. Một phụ nữ lớn lên cùng với 1 người anh trai bị nhược cơ Duchenne và sau đó chết, cô hầu như không muốn có con nữa ngay cả nếu nguy cơ cô là người mang gien chỉ là 1%. Một số yếu tố khác như khả năng điều trị, những phương pháp chẩn đoán tiền sản đã có cũng ảnh hưởng đến quyết định của người được tham vấn Tính nguy cơ lí tưởng dựa vào di truyền tự nhiên của bệnh, cây gia hệ của bệnh nhân cần tham vấn. Những người cần tham vấn di truyền là họ hàng của người có rối loạn di truyền, con cái trong tương lai của những người mang rối loạn di truyền và trong gia đình có các rối loạn nhiễm sắc thể thường trội hay nhiễm sắc thể giới tính. Khi rối loạn di truyền là loại đơn gien, nguy cơ tái phát cho các thành viên trong gia đình có thể tính toán dựa trên quy luật Mendel. Trái lại, trong các trường hợp người mang đột biến có biểu hiện thay đổi hay bệnh có những đột biến mới việc tính toán nguy cơ ít thích hợp. Trong những trường hợp này, tính toán nguy cơ theo định luật Mendel sẽ được điều chỉnh theo số trung bình xác suất có điều kiện đối với cây gia hệ, có thể tăng hay giảm nguy cơ theo nguy cơ Mendel. Trái với rối loạn đơn gien, cơ chế di truyền rối loạn nhiễm sắc thể và các tính trạng phức tạp thì vẫn chưa được hiểu rõ và tính nguy cơ tái phát dựa trên những dữ kiện nghiên cứu về tần suất và tái phát rối loạn di truyền có kiểu hình giống nhau. Tuy nhiên, một số kiểu hình đặc biệt không tính toán được nguy cơ hay gây ra do các nguyên nhân khác nhau, tần suất khác nhau việc tính nguy cơ không thể thực hiện được. a. Tính nguy cơ khi kiểu di truyền theo định luật Mendel: Đây là phương pháp đơn giản nhất để tính nguy cơ cho các thành viên trong gia đình. Ví dụ 2 vợ chồng đều mang dị hợp tử của bệnh di truyền trên nhiễm sắc thể thường lặn, nguy cơ có con bị bệnh mang cả 2 gien lặn của cha mẹ là. Nếu cha mẹ đã có 6 con không bị bệnh thì nguy cơ cho thai kì tiếp theo vẫn là ¼. 5 b. Tính nguy cơ sử dụng xác suất có điều kiện khi kiểu gien thay đổi Trong những trường hợp kiểu gien của những thành viên trong gia đình không xác định được, nguy cơ tái phát sẽ khác nhau tùy vào người đi tham vấn là người có mang allele bất thường bệnh di truyền hay không. Ví dụ: một phụ nữ muốn biết nguy cơ sẽ có con bị bệnh u sợi (cystic fibrosis) hay không khi lấy chồng mới vì con với người chồng trước đã bị bệnh này. Nguy cơ của người chồng tiếp theo có phải là người lành mang gien bệnh tùy thuộc vào chủng tộc. Ví dụ người da trắng, xác suất người lành mang gien bệnh là 1/22. Do đó xác suất để 1 người lành mang gien bệnh đã biết kết hôn với một người không biết kiểu gien có con bị bệnh cystic fibrosis trong trường hợp này là 1/22 x 1/4 = 1/88. Nếu chồng là người không mang gien bệnh thì nguy cơ sinh con bị bệnh =0. Tuy nhiên trong trường hợp khác, ví dụ vợ là người mang gien, nhưng chồng không biết kiểu gien và họ đã có 6 con khỏe mạnh để tính nguy cơ cho con tiếp theo sẽ dựa vào xác xuất có điều kiện (phân tích Bayesian), phương pháp này sử dụng thông tin từ kiểu gien trong cây gia hệ để xác định xác suất tương đối, ví dụ trong trường hợp đã sinh 6 con bình thường, nguy cơ sinh con tiếp theo bình thường là 1/476. c. Xác định các trường hợp có thể xảy ra Tính toán nguy cơ sử dụng cách tính xác suất Baye. Đầu tiên liệt kê tất cả kiểu gien đại diện cho từng cá nhân trong cây gia hệ: 6 Đầu tiên vẽ cây gia hệ, viết xác suất của II-2 xem có phải là người mang gien hay không. Vấn đề này liên quan đến xác suất trước đó, tùy thuộc vào II-2 có bị di truyền đột biến từ mẹ hay không (I-1). Bước tiếp theo, viết xác suất của từng người qua các thế hệ III-1 đến III-4 là những người có bệnh hay không tùy thuộc vào II-2 là người mang gien hay không. Nếu II-2 là người mang gien trong trường hợp A và B, cơ hội để III-1 đến III-4 không bị bệnh là ½ cho mỗi con trai và (½) 4 cho 4 trường hợp. Trong trường hợp C, vì II-2 không phải là người mang gien nên tất cả con đều không bị bệnh. Tương tự, tiếp theo viết xác suất của người III-5 (người đi tham vấn). Trong trường hợp A, cô không mang đột biến di truyền từ mẹ với xác suất là ½. Trong trường hợp B, cô mang di truyền đột biến từ mẹ cũng với xác suất ½. Trong trường hợp C, mẹ cô không mang đột biến và cô cũng sẽ là người không mang đột biến. Chúng ta nhân xác suất trước đó và xác suất có điều kiện sẽ được xác suất kết hợp trong các trường hợp A,B,C. Cuối cùng chúng ta xác định một phân số xác suất kết hợp tổng cộng gọi là xác suất sau trong từng trường hợp. Trong trường hợp B, xác suất sau của III-5 là người mang gien là: Trong trường hợp B, thêm 1 người con sinh ra không bị bệnh, nguy cơ của III-5 là người mang gien giảm xuống. Tuy nhiên nếu II-2 có con bị bệnh và II-2 là người mang gien, xác suất của III-5 sẽ là ½. Tương tự nếu III-5 có con bị bệnh, III-5 chắc chắn là người mang gien. Khi III-5 đi tham vấn di truyền, cô ấy đã có 4 anh em trai không bị bệnh, sau khi phân tích được thực hiện sẽ tính toán được nguy cơ III-5 là người mang gien và tính được nguy cơ III-5 có con đầu tiên bị hemophili A là 1/34 x 1/4. 7 d. Ứng dụng di truyền phân tử để xác định nguy cơ tái phát Nhiều bệnh di truyền có thể phát hiện trực tiếp người mang gien và người bệnh qua phân tích DNA, cải thiện rất nhiều trong lãnh vực chẩn đoán tiền sản trong một số trường hợp có thể phát hiện chính xác 100%. Có 2 cách xác định nguy cơ chính bằng phân tích DNA. Phương pháp thứ nhất là phát hiện đột biến trực tiếp trên bệnh nhân và các thành viên trong gia đình, phương pháp này sử dụng cho các đột biến hay các gien bệnh đã biết trước. Phương pháp thứ 2 là nghiên cứu liên kết gien dựa vào các maker xung quanh vùng cần nghiên cứu (flanking marker) đối với các đột biến không biết trước. e. Xác định nguy cơ tái phát theo kinh nghiệm Tham vấn đối với các rối loạn phức tạp Nhà tham vấn di truyền có thể gặp nhiều rối loạn không phải do di truyền đơn gien. Lúc này nhà tham vấn di truyền phải đưa ra các ước tính nguy cơ, các thành phần di truyền trong một số bệnh như: sứt môi chẻ vòm hầu, bệnh tim bẩm sinh, thoát vị màng não tủy, bệnh mạch vành…Trong những trường hợp này nguy cơ tái phát của thế hệ thứ nhất của người bệnh cao hơn trong dân số. Trong trường hợp này nguy cơ tái phát dựa vào sự ước tính theo kinh nghiệm bằng cách nghiên cứu nhiều gia đình và quan sát tần suất các rối loạn xảy ra. Nhà tham vấn di truyền phải sử dụng cách ước tính nguy cơ theo kinh nghiệm cho gia đình đặc biệt. Nguy cơ ước tính theo kinh nghiệm là một nhóm rối loạn khác nhau có cơ chế di truyền khác nhau. Trong bất cứ gia đình nào, nguy cơ tái phát có thể cao hơn hay thấp hơn nguy cơ trung bình. Nguy cơ tái phát theo kinh nghiệm dựa vào bệnh sử để dự đoán nguy cơ xảy ra trong tương lai, nếu nguy cơ sinh học tiềm ẩn thay đổi theo thời gian, những dữ liệu trong quá khứ sẽ không chính xác trong tương lai. Các số liệu từ nhóm dân số đặc biệt do đó dữ liệu từ một nhóm dân chủng tộc, xã hội sẽ không chính xác cho nhóm người có nguồn gốc khác. Tuy nhiên những số liệu này quan trọng khi bệnh nhân yêu cầu nhà tham vấn đưa ra ước tính nguy cơ cho những rối loạn di truyền phức tạp. Ví dụ khiếm khuyết ống thần kinh chiếm khoảng 0.3% trẻ được sinh ra ở Mĩ, nhưng nếu 1 cặp vợ chồng đã có 1 con bị khiếm khuyết ống thần kinh, nguy cơ tái phát tăng lên 4%. Tham vấn di truyền trong các trường hợp đồng huyết thống Những căp vợ chồng đồng huyết thống cần tham vấn di truyền trước khi có con vì họ có nguy cơ cao sinh con bị dị tật bẩm sinh. Nếu trong gia đình không có các bệnh lí di truyền lặn NST thường, chúng ta sử dụng cách xác định nguy cơ theo 8 kinh nghiệm dựa trên các nghiên cứu về dị tật bẩm sinh của trẻ được sinh ra từ cặp vợ chồng là anh em thế hệ thứ nhất so với những cặp vợ chồng bình thường. 3. Thảo luận về các lựa chọn điều trị: Sau khi đưa ra chẩn đoán và bàn luận về nguy cơ tái phát, người tham vấn phải bảo đảm người được tham vấn đã có đầy đủ thông tin và đưa ra quyết định của mình dựa trên những lựa chọn mở của người tham vấn. Ví dụ trong lựa chọn sinh sản có các phương pháp như chẩn đoán tiền làm tổ, thụ tinh trong ống nghiệm sử dụng trứng hoặc tinh trùng của người hiến. 4. Thông tin và hỗ trợ Trong tham vấn di truyền khả năng giao tiếp rất quan trọng. Giao tiếp là quá trình hai chiều. Nó không chỉ là quá trình mà người tham vấn cung cấp thông tin mà người tham vấn còn cảm nhận được sự sợ hãi, mong ước những điều có thể và không thể bày tỏ được của người được tham vấn. Kĩ năng lắng nghe là chìa khóa quan trọng để đi đến thành công trong tham vấn di truyền. Sau khi tham vấn di truyền, chúng ta nên có bảng giải thích tóm tắt đưa cho bệnh nhân, tiếp tục liên lạc, theo dõi bệnh nhân đặc biệt quan trọng trong những bệnh lí có biểu hiện trễ. 5. Giải quyết các nguy cơ tái phát trong gia đình Một số gia đình có các bệnh di truyền có thể di truyền cho những thế hệ sau. Mặc dù chẩn đoán tiền sản là phương pháp được đề nghị để tầm soát các bất thường trước sanh nhưng không phải là phương pháp có thể chẩn đoán được tất cả các rối loạn di truyền trước. Những phương pháp hiện tại đang được sử dụng: - - - Các xét nghiệm di truyền (nhiễm sắc thể đồ, sinh hóa, phân tích DNA) trong một số trường hợp kết hợp với bệnh sử gia đình có thể bảo đảm những người này không tăng nguy cơ có con bị một số rối loạn di truyền. Tham vấn di truyền sẽ thực hiện trước và sau khi xét nghiệm. Trong một số rối loạn, phân tích DNA của phôi trong giai đoạn tiền làm tổ có thể thực hiện bằng PCR của 1 tế bào phôi lấy từ thụ tinh trong ống nghiệm. Chẩn đoán tiền sản khi có thai: sinh thiết gai nhau, chọc ối, siêu âm Thụ tinh nhân tạo (xin trứng hay tinh trùng hay của người khác): phương pháp được đề nghị đối với người cha mang gien trội trên nhiễm sắc thể thường; cha có khiếm khuyết trên nhiễm sắc thể X, khiếm khuyết nhiễm sắc thể nếu mẹ cũng mang các rối loạn tương tự. Thụ tinh nhân tạo cũng sử dụng trong trường hợp cha mẹ cùng mang các rối loạn nhiễm rối loạn nhiễm sắc thể lặn. Ngừa thai chờ đợi phương pháp chẩn đoán và điều trị hiệu quả hơn trong tương lai. Triệt sản 9 - Xin con nuôi 6. Khía cạnh tâm lí trong tham vấn di truyền Bệnh nhân và những người trong gia đình có nguy rối loạn di truyền sẽ có những biểu hiện tình cảm và căng thẳng khác nhau. Mặc dù đây không phải là lãnh vực của di truyền nhưng những kiến thức về tâm lí rất quan trọng khi tham vấn cho bệnh nhân vì bệnh nhân phải đưa ra những quyết định rất quan trọng. Một số người muốn đối đầu với những vấn đề này và đưa ra quyết định nhưng một số người khác thì cần phải hỗ trợ thêm của tâm lí để có thể đi đến quyết định. CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ 1. Dự phòng di truyền gồm các biện pháp chính sau, TRỪ MỘT: A. B. C. D. E. Tầm soát gien Chẩn đoán tiền sản Chẩn đoán tiền làm tổ Tạo môi trường sống tối ưu Tham vấn di truyền 2. Chỉ định chẩn đoán tiền sản trong các trường hợp sau, TRỪ MỘT: A. B. C. D. E. Tiền căn sinh con bị dị tật bẩm sinh Mẹ bị rối loạn cấu trúc nhiễm sắc thể Phát hiện thai dị tật qua siêu âm Xét nghiệm phát hiện cha mẹ bị nhiễm HIV Sảy thai liên tiếp TÀI LIỆU THAM KHẢO Nussbaum et al: Thompson & Thompson's Genetics in Medicine. Saunders; 7th edition (2007). Mark I. Evan. Prenatal Diagnosis (2006) Harold Chen. Atlats of Genetic diagnosis and counseling (2006) 10