Tài liệu Đánh giá kết quả điều trị u não di căn bằng xạ phẫu gamma knife

. 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---------------- TRỊNH CÔNG VƢỢNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U NÃO DI CĂN BẰNG XẠ PHẪU GAMMA KNIFE Chuyên ngành: Ngoại thần kinh – sọ não Mã số: CK 62.72.07.20 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS.BS. NGUYỄN THANH BÌNH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 . . i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả nêu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chƣa từng đƣợc công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. Tác giả Trịnh Công Vƣợng . . ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................... i MỤC LỤC ...................................................................................................... ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ................................................................... iv DANH MỤC BẢNG ..................................................................................... iv DANH MỤC BIỂU ĐỒ .............................................................................. vii DANH MỤC HÌNH.................................................................................... viii ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................ 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ......................................................................... 2 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................... 3 1.1. Mở đầu về u não di căn ...................................................................... 3 1.2. Vi môi trƣờng não ............................................................................ 12 1.3. Tính thấm mạch máu trong u não di căn .......................................... 17 1.4. Cơ sở sinh học phân tử của u não di căn .......................................... 21 1.5. Chẩn đoán u não di căn .................................................................... 25 1.6. Điều trị u não di căn ......................................................................... 28 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....... 40 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ....................................................................... 40 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu .................................................................. 40 2.3. Các biến số nghiên cứu .................................................................... 41 2.4. Xử lý số liệu ..................................................................................... 50 2.5. Vấn đề y đức ..................................................................................... 51 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.................................................. 52 3.1. Đặc điểm lâm sàng ........................................................................... 52 3.2. Đặc điểm hình ảnh học ..................................................................... 57 . . iii 3.3. Điều trị .............................................................................................. 59 3.4. Kết quả điều trị ................................................................................. 61 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................... 91 4.1. Đặc điểm lâm sàng ........................................................................... 91 4.2. Đặc điểm hình ảnh học ..................................................................... 99 4.3. Điều trị bằng XPGK ....................................................................... 104 4.4. Đánh giá kết quả điều trị XPGK .................................................... 106 KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU DANH SÁCH BỆNH NHÂN . . iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt UNDC : u não di căn XPGK : xạ phẫu Gamma Knife Tiếng Anh CT (Computed Tomography): chụp cắt lớp vi tính EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor): thụ thể yếu tố tăng trƣởng ngoại bì HER (Human Epidermal growth factor Receptor): thụ thể yếu tố tăng trƣởng ngoại bì ở ngƣời IGF (Insulin-like Growth Factor): yếu tố tăng trƣởng giống Insulin MRI (Magnetic Resonance Imaging): chụp cộng hƣởng từ NSCLC (Non Small Cell Lung Carcinoma): ung thƣ phổi không phải tế bào nhỏ PEDF (Pigment Epithelium Derived Factor): yếu tố có nguồn gốc từ biểu mô sắc tố SCLC (Small Cell Lung Carcinoma): ung thƣ phổi tế bào nhỏ TGF (Transforming Growth Factor): yếu tố tăng trƣởng chuyển đổi TNF (Tumor Necrosis Factor): yếu tố hoại tử khối u VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu DANH MỤC BẢNG . . v Bảng 2.1. Thang điểm đau tự lƣợng giá VAS .............................................. 42 Bảng 2.2. Thang điểm Karnofsky................................................................. 42 Bảng 3.1. Sự hồi phục về triệu chứng lâm sàng ........................................... 61 Bảng 3.2. Sự đáp ứng về thể tích khối u ...................................................... 62 Bảng 3.3. Sự đáp ứng về tình trạng phù não ................................................ 62 Bảng 3.4. Sự liên quan giữa tuổi và sự hồi phục về triệu chứng lâm sàng sau 3 tháng .............................................................................................................. 63 Bảng 3.5. Sự liên quan giữa giới tính và sự hồi phục về triệu chứng lâm sàng sau 3 tháng .............................................................................................................. 65 Bảng 3.6. Sự liên quan giữa vị trí khối u nguyên phát và sự hồi phục về triệu chứng lâm sàng sau 3 tháng .......................................................................... 66 Bảng 3.7. Sự liên quan giữa tình trạng điều trị khối u nguyên phát và sự hồi phục về triệu chứng lâm sàng sau 3 tháng ............................................................. 67 Bảng 3.8. Sự liên quan giữa thời gian điều trị XPGK và sự hồi phục về triệu chứng lâm sàng sau 3 tháng ..................................................................................... 68 Bảng 3.9. Sự liên quan giữa số lƣợng khối u di căn và sự hồi phục về triệu chứng lâm sàng sau 3 tháng ..................................................................................... 69 Bảng 3.10. Sự liên quan giữa tình trạng giãn não thất và sự hồi phục về triệu chứng lâm sàng sau 3 tháng ..................................................................................... 70 Bảng 3.11. Sự tƣơng quan giữa liều ngoại biên và sự hồi phục về triệu chứng lâm sàng sau 3 tháng ............................................................................................ 71 Bảng 3.12. Sự liên quan giữa tổng thể tích khối u và sự hồi phục về triệu chứng lâm sàng sau 3 tháng ..................................................................................... 72 Bảng 3.13. Sự liên quan giữa tuổi và sự đáp ứng về thể tích khối u sau 3 tháng ....................................................................................................................... 73 Bảng 3.14. Sự liên quan giữa giới tính và sự đáp ứng về thể tích khối u sau 3 tháng ....................................................................................................................... 74 Bảng 3.15. Sự liên quan giữa vị trí khối u nguyên phát và sự đáp ứng về thể tích khối u sau 3 tháng ......................................................................................... 75 Bảng 3.16. Sự liên quan giữa tình trạng điều trị khối u nguyên phát và sự đáp ứng về thể tích khối u sau 3 tháng........................................................................ 76 Bảng 3.17. Sự liên quan giữa thời gian điều trị XPGK và sự đáp ứng về thể tích khối u sau 3 tháng ......................................................................................... 77 Bảng 3.18. Sự liên quan giữa số lƣợng khối u di căn và sự đáp ứng về thể tích khối u sau 3 tháng ................................................................................................. 77 . . vi Bảng 3.19. Sự liên quan giữa tình trạng giãn não thất và sự đáp ứng về thể tích khối u sau 3 tháng ......................................................................................... 79 Bảng 3.20. Sự liên quan giữa liều ngoại biên và sự đáp ứng về thể tích khối u sau 3 tháng .............................................................................................................. 80 Bảng 3.21. Sự liên quan giữa thể tích khối u di căn và sự đáp ứng về thể tích khối u sau 3 tháng ................................................................................................. 81 Bảng 3.22. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo tuổi bệnh nhân.................. 82 Bảng 3.23. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo giới tính ............................ 83 Bảng 3.24. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo vị trí khối u nguyên phát .. 84 Bảng 3.25. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo tình trạng điều trị khối u nguyên phát ................................................................................................................ 85 Bảng 3.26. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo thời gian điều trị XPGK ... 86 Bảng 3.27. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo số lƣợng khối u di căn...... 87 Bảng 3.28. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo tình trạng giãn não thất .... 88 Bảng 3.29. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo liều ngoại biên.................. 89 Bảng 3.30. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo thể tích khối u di căn........ 90 Bảng 4.1. Tuổi trung bình theo các nghiên cứu ........................................... 91 Bảng 4.2. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo các nghiên cứu ................. 108 . . vii DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố nhóm tuổi ................................................................... 52 Biểu đồ 3.2. Phân bố giới tính ...................................................................... 53 Biểu đồ 3.3. Phân bố vị trí khối u nguyên phát ............................................ 53 Biểu đồ 3.4. Tình trạng điều trị khối u nguyên phát .................................... 54 Biểu đồ 3.5. Triệu chứng lâm sàng lúc nhập viện ........................................ 55 Biểu đồ 3.6. Thời gian có triệu chứng não đến lúc điều trị XPGK .............. 56 Biểu đồ 3.7. Thời gian điều trị khối u nguyên phát đến lúc XPGK ............. 56 Biểu đồ 3.8. Vị trí khối u não di căn ............................................................ 57 Biểu đồ 3.9. Số lƣợng khối u di căn ............................................................. 58 Biểu đồ 3.10. Tình trạng giãn não thất ......................................................... 59 Biểu đồ 3.11. Thể tích thƣơng tổn (cm3) ...................................................... 60 Biểu đồ 3.12. Liều ngoại biên ...................................................................... 60 Biểu đồ 3.13. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng .............................................. 63 Biểu đồ 3.14. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo tuổi bệnh nhân ............. 82 Biểu đồ 3.15. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo giới tính ........................ 83 Biểu đồ 3.16. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo vị trí cơ quan nguyên phát84 Biểu đồ 3.17. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo tình trạng điều trị khối u nguyên phát ................................................................................................................ 85 Biểu đồ 3.18. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo thời gian điều trị XPGK86 Biểu đồ 3.19. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo số lƣợng u não di căn ... 87 Biểu đồ 3.20. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo tình trạng giãn não thất 88 Biểu đồ 3.21. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo liều ngoại biên XPGK . 89 Biểu đồ 3.22. Sống còn toàn bộ sau 12 tháng theo tổng thể tích khối u ...... 90 Biểu đồ 4.1. Nhóm tuổi theo các nghiên cứu ............................................... 92 Biểu đồ 4.2. Giới tính theo các nghiên cứu .................................................. 93 Biểu đồ 4.3. Vị trí khối u nguyên phát theo các nghiên cứu ........................ 95 Biểu đồ 4.4. Vị trí khối u di căn theo các nghiên cứu ................................ 100 Biểu đồ 4.5. Số lƣợng khối u di căn theo nghiên cứu ................................ 102 Biểu đồ 4.6. Tình trạng giãn não thất theo các nghiên cứu ........................ 103 . . viii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Tế bào ung thƣ phổi di căn não ...................................................... 7 Hình 1.2. Cấu trúc hàng rào máu não........................................................... 18 Hình 1.3. Các quá trình trong UNDC theo đƣờng máu ............................... 24 Hình 1.4. Cố giáo sƣ Lars Leksell bên khung định vị stereotaxy ................ 31 Hình 1.5. Sơ đồ bán rã của đồng vị 60Co...................................................... 33 Hình 1.6. Các loại tổn thƣơng DNA do tia xạ.............................................. 35 Hình 2.1. Đặt khung định vị và thu thập hình ảnh ....................................... 46 Hình 2.2. Lập kế hoạch xạ phẫu Gamma Knife dựa trên hình ảnh tổn thƣơng48 Hình 2.3. Cấp liều điều trị ............................................................................ 49 . . 1 ĐẶT VẤN ĐỀ U não di căn (UNDC) là một trong những bệnh lý ác tính trong sọ thƣờng gặp nhất, chiếm khoảng 9 – 17% các bệnh nhân ung thƣ. Dự hậu các bệnh nhân u não di căn thƣờng xấu với thời gian sống còn trung bình chỉ từ 1 – 2 tháng khi đƣợc điều trị chống phù não bằng các thuốc corticosteroid và khoảng 6 tháng khi điều trị bằng xạ trị toàn não [33]. Hiện nay điều trị bằng phẫu thuật, xạ trị toàn não và xạ phẫu Gamma Knife (XPGK) là các phƣơng pháp chính để điều trị các bệnh nhân UNDC. Trƣớc khi XPGK đƣợc đƣa vào điều trị UNDC, xạ trị toàn não đƣợc xem là phƣơng pháp tiêu chuẩn để điều trị UNDC nhiều ổ, trong khi phẫu thuật đƣợc sử dụng trong điều trị các bệnh nhân có UNDC với một ổ đơn độc. Hiện tại, XPGK là phƣơng pháp mang lại hiệu quả khống chế sự phát triển của khối u hữu hiệu và kéo dài thời gian sống còn của bệnh nhân UNDC so với diễn tiến tự nhiên của bệnh. Ngoài ra, XPGK còn giảm thiểu đƣợc nhiều biến chứng điều trị cho bệnh nhân UNDC. XPGK đƣợc dùng để điều trị các bệnh nhân UNDC nhiều ổ trong cùng một thủ thuật và cho phép điều trị các khối UNDC còn sót lại nằm sâu mà phƣơng pháp phẫu thuật không thể tiếp cận đƣợc hoặc tiếp cận sẽ gây tổn thƣơng và biến chứng cho bệnh nhân. Do đó, XPGK đƣợc xem nhƣ một phƣơng pháp điều trị độc lập hoặc kết hợp với các phƣơng pháp khác trong điều trị các bệnh nhân UNDC một cách an toàn và hiệu quả. Hiện nay, tại Việt Nam vẫn chƣa có nghiên cứu nào đánh giá về hiệu quả điều trị UNDC bằng XPGK. Do đó, chúng tôi đƣa ra đề tài “Đánh giá kết quả điều trị u não di căn bằng xạ phẫu Gamma Knife” nhằm mục đích giảm thiểu đƣợc tỉ lệ tử vong và tăng thời gian sống còn cho bệnh nhân. . . 2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Nghiên cứu này đƣợc thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Đánh giá tỉ lệ cải thiện triệu chứng lâm sàng và đáp ứng về hình ảnh học ở bệnh nhân UNDC sau điều trị XPGK. 2. Đánh giá sống còn toàn bộ ở bệnh nhân UNDC sau điều trị XPGK. . . 3 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. MỞ ĐẦU VỀ U NÃO DI CĂN 1.1.1. Khái niệm Di căn là sự xâm lấn của các tế bào ung thƣ từ vị trí khối u nguyên phát đến các cơ quan khác, đây là nguyên nhân chính gây tử vong và tàn phế cho các bệnh nhân ung thƣ. Di căn đến não hay hệ thần kinh trung ƣơng là biến chứng thần kinh thƣờng gặp nhất của bệnh lý ung thƣ. Di căn não ảnh hƣởng nhiều đến chất lƣợng cuộc sống của bệnh nhân và có dự hậu rất xấu. Quá trình di căn rất phức tạp và chƣa đƣợc hiểu rõ. Đối với các tế bào ung thƣ để tiến triển di căn, chúng cần xâm lấn môi trƣờng mô xung quanh và phá vỡ lớp màng đáy của mô. Tiếp đó, các tế bào ung thƣ phải đi vào dòng máu hoặc mạch bạch huyết, tồn tại trong hệ thống tuần hoàn cho đến khi gắn kết vào mạch máu tại vị trí di căn và thoát khỏi lòng mạch. Tại vị trí di căn, các tế bào ung thƣ thích nghi với môi trƣờng mới và cuối cùng tăng sinh để tạo nên các khối u di căn. Đối với các khối u di căn ở não, ngoài các điều kiện chung nhƣ trên, các tế bào ung thƣ phải phá vỡ đƣợc hàng rào máu não. Não bộ ngƣời bao gồm một mạng lƣới dày đặc các tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm – một thuật ngữ rộng bao gồm các tế bào thần kinh đệm, tế bào hình sao, tế bào ít nhánh và tế bào ống nội tuỷ lót màng não thất. Màng não là hệ thống 3 lớp màng mô liên kết bao gồm màng cứng, màng nhện và màng nuôi. Não bộ là cơ quan đƣợc tƣới máu nhiều nhất của cơ thể. Mạng lƣới mao mạch dày đặc cho phép hầu nhƣ mỗi tế bào thần kinh đều . . 4 đƣợc tƣới máu bởi một mạch máu riêng, các mạch máu này khác biệt so với các mạch máu khác của cơ thể. Hàng rào máu não bắt đầu với các tế bào nội mạc tạo nên các mao mạch, các tế bào này kết nối chặt chẽ với nhau để giới hạn sự khuếch tán thụ động vào nhu mô não. Các tế bào nội mạc này biểu hiện các protein trên bề mặt có nhiệm vụ đƣa các phức chất vào nhu mô não hay ngƣợc lại từ nhu mô não vào dòng máu. Hệ mạch máu này đƣợc bao quanh bởi lớp màng đáy, các chu bào và tế bào hình sao. Tất cả các thành phần này tạo nên hàng rào máu não, một cấu trúc rất quan trọng trong sinh bệnh học của UNDC. Vi môi trƣờng não, các lớp màng não và cấu trúc hàng rào máu não góp phần tạo nên một môi trƣờng đặc biệt ở não đƣợc bảo vệ về mặt miễn dịch và dƣợc lí khỏi những chất độc hại, bao gồm cả hoá chất điều trị. Một khi các tế bào ung thƣ xâm lấn vào não, các khối u có thể tăng sinh trong nhu mô não và cả màng não. U não di căn thƣờng gặp ở vùng vỏ não (80%), tiểu não (15%) và thân não (5%), điều này phù hợp với lƣu lƣợng máu cũng nhƣ thể tích não cho mỗi vùng. Một số loại ung thƣ thƣờng liên quan đến UNDC đa ổ nhƣ ung thƣ phổi, ung thƣ tế bào hắc tố, trong khi một số loại ung thƣ nhƣ ung thƣ vú hay ung thƣ hệ tiêu hoá lại liên quan đến u não di căn một ổ đơn độc [21], [64]. Có ít nhất 3 vi môi trƣờng có liên quan đến sinh bệnh học của u não di căn là các ngách quanh mạch máu, quá trình viêm thần kinh của nhu mô não và ngách màng não. Di căn đến màng não có thể do sự xâm lấn trực tiếp từ nhu mô não, từ các đám rối tĩnh mạch hay xâm lấn dọc theo các dây thần kinh hoặc các mạch bạch huyết. Di căn đến màng não đồng thời với di căn nhu mô não gặp trong hơn 50% các trƣờng hợp ung thƣ phổi, ung thƣ tế bào hắc tố và là dạng thƣờng gặp nhất của UNDC từ ung thƣ hệ tạo máu [39], [45], [82]. . . 5 1.1.2. Tỉ lệ mới mắc của UNDC 1.1.2.1. Ung thƣ phổi Ung thƣ phổi là loại ung thƣ gây tử vong nhiều nhất, có số trƣờng hợp tử vong mỗi năm nhiều hơn các loại ung thƣ vú, đại tràng và tiền liệt tuyến cộng lại. Tỉ lệ mới mắc của UNDC là cao nhất ở những bệnh nhân đƣợc chẩn đoán ung thƣ phổi nguyên phát. Tại thời điểm chẩn đoán ung thƣ phổi nguyên phát, khoảng 10 – 25% các bệnh nhân có UNDC và khoảng 40 – 50% các bệnh nhân ung thƣ phổi sẽ tiến triển UNDC trong quá trình diễn tiến của bệnh [93]. Các loại mô học chính của ung thƣ biểu mô của phổi bao gồm ung thƣ phổi tế bào nhỏ (SCLC) và không tế bào nhỏ (NSCLC). SCLC chiếm khoảng 15 – 20% các trƣờng hợp ung thƣ phổi và đƣợc phân loại thành ung thƣ biểu mô dạng tế bào yến mạch hoặc ung thƣ biểu mô tế bào nhỏ dạng kết hợp. SCLC thông thƣờng tiến triển nhanh hơn so với NSCLC, khởi phát trong các phế quản và nhanh chóng di căn đến não, gan và xƣơng. Não bộ là cơ quan di căn thƣờng gặp nhất ở bệnh nhân SCLC và có tỉ lệ sống còn 5 – năm rất xấu khoảng 6%. Không giống nhƣ NSCLC, SCLC hiếm khi xuất hiện ở các bệnh nhân không bao giờ hút thuốc lá và là loại ung thƣ phổi ƣu thế có liên quan đến thói quen hút thuốc lá. Khoảng 18 – 20% các bệnh nhân SCLC có các vấn đề liên quan đến hệ thần kinh trung ƣơng tại thời điểm chẩn đoán khối u nguyên phát và phần lớn trong các bệnh nhân này cũng biểu hiện di căn tại các cơ quan khác ngoài não. Các bệnh nhân SCLC tái phát sau đáp ứng điều trị ban đầu có khoảng 50 – 67% nguy cơ sẽ tiến triển u não di căn [13], [41], [93]. Một tỉ lệ lớn của ung thƣ phổi là NSCLC, bao gồm ung thƣ biểu mô tuyến, ung thƣ biểu mô tế bào vảy và ung thƣ biểu mô tế bào lớn. Tỉ lệ sống còn 5 – năm ở các bệnh nhân NSCLC là dƣới 15%, cho thấy nhiều bệnh . . 6 nhân có bệnh lý nặng toàn thân hoặc tại chỗ ngay thời điểm chẩn đoán [81]. Các ung thƣ biểu mô tuyến thƣờng xuất hiện ở vùng ngoài hoặc ngoại vi của phổi, trong khi các ung thƣ biểu mô tế bào vảy thƣờng xuất hiện ở vùng trung tâm hơn trong phổi và thông thƣờng phát triển nhanh hơn các loại khác của NSCLC. Trong NSCLC, 40% các bệnh nhân tiến triển UNDC. Bệnh lý di căn não thƣờng gặp ở bệnh nhân ung thƣ biểu mô tuyến và ung thƣ biểu mô tế bào lớn nhiều hơn các bệnh nhân ung thƣ biểu mô tế bào vảy [8], [14]. Các liệu pháp phân tử gần đây lợi dụng sự đột biến và biểu hiện quá mức các thụ thể của yếu tố tăng trƣởng biểu bì đƣợc sử dụng trong điều trị NSCLC với tỉ lệ đáp ứng lớn nhƣng chậm. Trong các bệnh nhân đƣợc điều trị này, ghi nhận tỉ lệ mới mắc cao các bệnh nhân có UNDC. Chính sự gia tăng các trƣờng hợp UNDC cho thấy não bộ là nơi an toàn và ít bị tác động bởi các liệu pháp toàn thân. Tỉ lệ mới mắc tăng cao của UNDC có thể liên quan với việc thời gian sống còn tăng theo sau các liệu pháp phân tử gần đây. Từ các thông tin hình ảnh CT-scan sọ não dự phòng, có thể thấy các trƣờng hợp u não di căn không triệu chứng ở bệnh nhân NSCLC và đƣợc giả thiết là một khía cạnh quan trọng của thời gian sống còn toàn bộ [68]. Phần lớn các bệnh nhân ung thƣ phổi thƣờng tiến triển UNDC sớm và thƣờng nhiều sang thƣơng đi kèm với tình trạng phù não. Biểu hiện u não di căn trên các bệnh nhân này liên quan đến giảm thời gian sống còn toàn bộ. Thật vậy, thời gian sống còn toàn bộ của bệnh nhân thƣờng từ 4 – 8 tháng sau chẩn đoán UNDC. Các yếu tố tiên lƣợng ảnh hƣởng đến sống còn toàn bộ bao gồm thang điểm Karnofsky, tuổi bệnh nhân, sự khống chế khối u nguyên phát và không có di căn ngoài não [67], [72]. Một số các nghiên cứu cho thấy các yếu tố nguy cơ cho sự tiến triển UNDC ở các bệnh nhân ung thƣ phổi. Trong một nghiên cứu hồi cứu với 264 bệnh nhân NSCLC, ghi nhận có sự liên quan giữa kích thƣớc khối u . . 7 nguyên phát, loại tế bào (ung thƣ biểu mô tuyến và không biệt hoá so với ung thƣ biểu mô tế bào vảy), tình trạng hạch bạch huyết trong lồng ngực và sự tiến triển của UNDC [61]. Hình 1.1. Tế bào ung thƣ phổi di căn não “Nguồn: Yamanaka R., 2009” [93] Tác giả Grinberg – Rashi và cộng sự cho rằng sự biểu hiện quá mức của 12 gen có liên quan đến di căn não và hệ thống ở 142 bệnh nhân NSCLC và có thể đƣợc sử dụng để xác định mô hình tiên đoán những trƣờng hợp có nguy cơ tiến triển UNDC. Một báo cáo gần đây cho thấy sự biểu hiện của 3 gen (CDH2, KIFC1 và FALZ) trong các khối u nguyên phát có giá trị tiên lƣợng và các tác giả cho rằng một sự biểu hiện gen tiên đoán tiến triển UNDC có thể xác định các bệnh nhân nguy cơ cao và tiến hành điều trị dự phòng di căn não. Các liệu pháp điều trị dự phòng hƣớng tới di căn hệ thần . . 8 kinh trung ƣơng đã đƣợc áp dụng trong điều trị ung thƣ máu ở ngƣời trẻ tuổi trong nhiều năm nhằm ngăn ngừa di căn não [35], [46]. 1.1.2.2. Ung thƣ vú Các bệnh nhân ung thƣ vú có khuynh hƣớng di căn hệ thần kinh trung ƣơng sau khi tiến triển di căn toàn thân và trải qua nhiều nhiều chu kỳ điều trị hoá chất. Ung thƣ vú di căn não thƣờng tiến triển trong nhu mô não và màng não. Thƣờng gặp các sang thƣơng đơn độc nhƣng hiếm khi kèm theo tình trạng phù não, phân biệt với các trƣờng hợp ung thƣ phổi di căn não. Ung thƣ vú là loại u đặc thƣờng gặp nhất di căn đến màng não [45]. Tỉ lệ mới mắc của UNDC ở các bệnh nhân ung thƣ vú là khoảng 15 – 20% [9]. Tuy nhiên, tỉ lệ này thấp hơn tỉ lệ các bệnh nhân ung thƣ vú di căn não trong một nghiên cứu tử thiết 1044 bệnh nhân ung thƣ vú tử vong, ghi nhận bằng chứng về mô học đến 29% các trƣờng hợp UNDC [88]. Nhiều báo cáo gần đây đã ƣớc tính tỉ lệ mới mắc khoảng 30% các trƣờng hợp ung thƣ vú nói chung và còn cao hơn ở các phân loại của ung thƣ vú [10], [59]. Ung thƣ vú là bệnh lý không đồng nhất về các phân loại, thƣờng khởi phát từ các tế bào biểu bì ống dẫn. Về mặt mô học, bệnh lý này đƣợc chia thành 3 loại chính: loại dƣơng tính thụ thể estrogen (loại này đƣợc chia thành loại Luminal A và loại Luminal B dựa trên các dấu ấn phân tử), loại dƣơng tính HER2 (dựa trên sự khuếch đại hoặc biểu hiện quá mức của gen HER2) và loại bộ ba âm tính (thụ thể estrogen âm tính, thụ thể progesterone âm tính và HER2 bình thƣờng). Hai loại ung thƣ vú sau đƣợc báo cáo là có tỉ lệ mới mắc u não di căn đến 35% các bệnh nhân [59]. Một số các yếu tố nguy cơ tiến triển di căn não ở các bệnh nhân ung thƣ vú đã đƣợc báo cáo. Trong một nghiên cứu 9524 bệnh nhân ung thƣ vú giai đoạn sớm từ năm 1978 – 1999, tỉ lệ mới mắc 10 – năm của UNDC là 5,2% và có liên quan đến di căn hạch bạch huyết, các khối u thụ thể estrogen . . 9 âm tính, các bệnh nhân trẻ tuổi và HER2 dƣơng tính. Các nghiên cứu khác cũng đã khẳng định các yếu tố nguy cơ này [25], [86]. Một nghiên cứu ở các bệnh nhân ung thƣ vú di căn não, tỉ lệ mới mắc của UNDC là 21% trong hơn 10 năm với các yếu tố nguy cơ tƣơng tự. Các trƣờng hợp di căn màng não thƣờng gặp ở các bệnh nhân ung thƣ vú với bộ ba âm tính hoặc các khối u HER2 dƣơng tính [2], [70]. Các bệnh nhân ung thƣ vú có HER2 dƣơng tính, tiến triển di căn não tăng lên và ảnh hƣởng đến các biện pháp điều trị toàn thân. Một nghiên cứu quan sát tiến cứu theo dõi 1023 bệnh nhân đƣợc chẩn đoán ung thƣ vú có HER2 dƣơng tính di căn trong khoảng thời gian từ 3 – 6 năm cho thấy 37% các bệnh nhân tiến triển UNDC và các phụ nữ này thƣờng trẻ tuổi, có các khổi u nguyên phát thụ thể hormone âm tính và có hơn 2 vị trí di căn so với các bệnh nhân không tiến triển UNDC. Thêm vào đó, trong 37% các bệnh nhân tiến triển UNDC này, khoảng 20% xác định di căn não tại thời điểm chẩn đoán ban đầu và 4% các trƣờng hợp tiến triển u não là vị trí duy nhất bị di căn khi tái phát. Trong nghiên cứu này, thời gian sống còn toàn bộ trung bình là 26,3 tháng ở những bệnh nhân có hệ thần kinh trung ƣơng bị ảnh hƣởng so với 44,6 tháng ở các bệnh nhân không có vấn đề này. Các bệnh nhân có dự hậu xấu nhất là các bệnh nhân tiến triển UNDC ngay thời điểm chẩn đoán ban đầu, các bệnh nhân này có thời gian sống còn trung bình là 20,3 tháng [10]. Chƣa biết rõ về tỉ lệ mới mắc các trƣờng hợp UNDC ở các bệnh nhân ung thƣ vú bộ ba âm tính. Một nghiên cứu trên 116 bệnh nhân ung thƣ vú bộ ba âm tính cho thấy thời gian sống còn trung bình từ lúc chẩn đoán u não di căn đến lúc tái phát di căn là 13,3 tháng. Một nghiên cứu trên 15000 bệnh nhân ung thƣ vú di căn bộ ba âm tính có tỉ lệ di căn não cao hơn các bệnh nhân ung thƣ vú có HER2 dƣơng tính. Trái ngƣợc với các bệnh nhân ung . . 10 thƣ vú có HER2 dƣơng tính, các bệnh nhân ung thƣ vú có bộ ba âm tính tiến triển u não di căn hiếm khi có bệnh lý toàn thân ổn định. Các trƣờng hợp ung thƣ vú có tính di truyền, nhiều trƣờng hợp có bộ ba âm tính. Trong một nghiên cứu nhỏ, 67% các bệnh nhân đã xác định đột biến gen BRCA1 tiến triển UNDC [53]. Mặc dù u não di căn tƣơng đối ít gặp ở các bệnh nhân ung thƣ vú có thụ thể estrogen dƣơng tính, các thông tin về kết quả này vẫn chƣa nhiều. Trong một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm trên 400 bệnh nhân ung thƣ vú tiến triển UNDC, các bệnh nhân thụ thể estrogen dƣơng tính nhóm Luminal A có thời gian sống còn trung bình là 9,7 tháng, ngắn hơn nhiều so với các bệnh nhân nhóm Luminal B là 20,7 tháng và nghiên cứu tổng thể là 13,8 tháng [80]. Kết quả từ một nghiên cứu tử thiết cho thấy, trong các bệnh nhân tiến triển UNDC đã đƣợc xác định về mô học chỉ có 31% các bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng của UNDC. Khi chẩn đoán hình ảnh học đƣợc sử dụng nhƣ là tiêu chuẩn chọn lọc bệnh trên những bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng của UNDC, 15% các bệnh nhân có UNDC tiềm ẩn [59], [88]. Các yếu tố tiên đoán dự hậu sau chẩn đoán UNDC ở các bệnh nhân ung thƣ vú bao gồm tuổi bệnh nhân, thang điểm Karnofsky, di căn hệ thống, số lƣợng và kích thƣớc các sang thƣơng, các đặc tính phân tử và giai đoạn của ung thƣ vú [57]. 1.1.2.3. Ung thƣ tế bào hắc tố Mặc dù ung thƣ tế bào hắc tố là khối u nguyên phát thƣờng gặp thứ ba gây ra UNDC, loại ung thu này lại có khuynh hƣớng cao nhất di căn đến não [83]. Tỉ lệ mới mắc ƣớc tính khoảng 10 – 40% trong các nghiên cứu lâm sàng, nhƣng trong các nghiên cứu tử thiết báo cáo tỉ lệ hiện mắc cao hơn nhiều khoảng 55 – 75% các bệnh nhân ung thƣ tế bào hắc tố. Ung thƣ tế bào . . 11 hắc tố của đầu và cổ thƣờng di căn não nhiều hơn so với ung thƣ tế bào hắc tố ở các vị trí khác. Các yếu tố nguy cơ tiến triển di căn não từ ung thƣ tế bào hắc tố bao gồm: giới tính (thƣờng gặp ở nam), bệnh giai đoạn IV, ung thƣ tế bào hắc tố nguyên phát của niêm mạc hoặc đầu và cổ, khối u tân sinh dày hoặc loét và các sang thƣơng dạng nốt [59]. Các bệnh nhân ung thƣ tế bào hắc tố tiến triển UNDC thƣờng có tiên lƣợng xấu. Thời gian sống còn trung bình ngắn hơn 1 năm sau khi chẩn đoán UNDC. Khoảng 20 – 55% các bệnh nhân ung thƣ tế bào hắc tố tử vong do UNDC. Các yếu tố tiên lƣợng dự hậu xấu bao gồm nhiều sang thƣơng di căn, tiến triển UNDC sau di căn toàn thân, nồng độ men lactate dehydrogenase cao và có di căn đến xƣơng. Một số bệnh nhân UNDC có thời gian sống hơn 3 năm đƣợc đặc trƣng bởi di căn não mà không có di căn hệ thống [58]. 1.1.3. Các xu hƣớng của UNDC Tỉ lệ mới mắc của UNDC có khuynh hƣớng tăng lên. Các nghiên cứu gần đây khi điều tra về các bệnh nhân ung thƣ phổi và vú báo động về tỉ lệ UNDC. Nguyên nhân tăng tỷ lệ mới mắc của UNDC không rõ nhƣng một số giả thuyết đƣợc cho là có liên quan bao gồm cơ chế sinh học, các biện pháp hình ảnh học và các phƣơng pháp điều trị mới. Một mặt, các bệnh nhân có thời gian sống lâu hơn do các liệu pháp điều trị phân tử mới, thời gian đó cho phép tiến triển UNDC. Điều này thấy rõ ở các bệnh nhân ung thƣ vú HER2 dƣơng tính có di căn não đƣợc điều trị trastuzumab [20]. Não bộ có thể là cơ quan thích hợp để tiến triển UNDC do nhiều liệu pháp phân tử (hầu nhƣ các chất hoá trị truyền thống) không qua đƣợc hàng rào máu não và nếu qua đƣợc hàng rào máu não khi đã hình thành khối u thì không qua đƣợc hàng rào máu u. Nếu điều này đúng thì có khả năng các tế bào ung thƣ phải biểu hiện và/hoặc ức chế một số gen, dấu ấn và quá trình .