Tài liệu Đánh giá kết quả điều trị u máu nặng ở trẻ em bằng propranolol

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ----------------- DIỆP QUẾ TRINH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U MÁU NẶNG Ở TRẺ EM BẰNG PROPRANOLOL CHUYÊN NGÀNH: NGOẠI NHI MÃ SỐ: CK 62 72 07 35 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.TRƯƠNG NGUYỄN HOÀI LINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Diệp Quế Trinh . . MỤC LỤC TRANG LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC BẢNG CHỮ VIẾT TẮT THUẬT NGỮ ANH VIỆT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH MỞ ĐẦU 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4 1.1. ĐẠI CƯƠNG 4 1.2. DỊCH TỄ HỌC 9 1.3. NGUYÊN NHÂN 10 1.4. PHÂN LOẠI 11 1.5. DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN 17 1.6. MÔ HỌC 19 1.7. SINH HỌC PHÂN TỬ 20 1.8. CHẨN ĐOÁN 23 1.9. BIẾN CHỨNG 28 1.10. U MÁU TRẺ EM VÀ CÁC BẤT THƯỜNG KÈM THEO 31 1.11. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT 31 1.12. ĐIỀU TRỊ 33 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 38 2.2. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 39 2.3. BIẾN SỐ VÀ ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ 39 2.4. CÁCH TIẾN HÀNH 45 2.5. Y ĐỨC 46 . . CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48 3.1. ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 48 3.2. ĐIỀU TRỊ 51 CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN 66 4.1. ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ 66 4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA U MÁU 69 4.3. ĐIỀU TRỊ 73 KẾT LUẬN 98 KIẾN NGHỊ 99 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC . . BẢNG CHỮ VIẾT TẮT UMTE U máu trẻ em KT Kích thước KTC Khoảng tin cậy International Society for the Study of ISSVA Vascular Anormalies RICH Rapid-involuting congenital hemangioma NICH Non-involuting congenital hemangioma PICH Partial-involuting congenital hemangioma RR Risk ratio VAS Visual Analogue Scale FDA Food and Drug Administration . . THUẬT NGỮ ANH VIỆT International Society for the Study of Hiệp hội nghiên cứu về các bất thường Vascular Anormalies Rapid-involuting mạch máu quốc tế congenital hemangioma Non-involuting congenital hemangioma Partial-involuting congenital hemangioma U máu bẩm sinh thoái triển nhanh U máu bẩm sinh không thoái triển U máu bẩm sinh thoái triển một phần Risk ratio Tỷ số nguy cơ Vascular Endothelial Growth Factor Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Vascular Endothelial Growth Factor Thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch Receptor máu Basic Fibroblast Growth Factor Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi Visual Analogue Scale Thang đo trực quan Hypoxia-inducible factor Yếu tố cảm ứng với oxy Glucose transporte 1 Protein vận chuyển Glucose 1 Tyrosine kinase with immunoglobulinlike and EGF-like domains 1 Thụ thể protein tạo mạch Receptor Tyrosine Kinase Gen điều hòa tạo mạch SNF Related Kinase Gen điều hòa tạo mạch Anthrax toxin receptor 1 Thụ thể bệnh than Fms-related tyrosine kinase 4 . Gen mã hóa yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu . DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1: Phân loại u mạch máu theo ISSVA. ....................................................... 12 Bảng 1.2: Chất chỉ điểm sinh học gen của u máu ................................................... 22 Bảng 1.3 Biến chứng u máu. .................................................................................. 28 Bảng 2.1: Các biến số trong nghiên cứu................................................................. 39 Bảng 2.2 Thang điểm đánh giá đáp ứng với Propranolol ....................................... 44 Bảng 3.1: Đặc điểm về giới tính và tuổi thai của dân số nghiên cứu ...................... 48 Bảng 3.2: Lý do đến khám và điều trị .................................................................... 48 Bảng 3.3: Vị trí u ................................................................................................... 49 Bảng 3.4: Số lượng u máu ..................................................................................... 49 Bảng 3.5: Đặc điểm về phân bố, mật độ và dạng u máu ......................................... 50 Bảng 3.6: Đặc điểm bệnh kèm và biến chứng của u máu ....................................... 50 Bảng 3.7: U máu ở tạng ......................................................................................... 51 Bảng 3.8: Nhóm kích thước u máu trước điều trị .................................................. 51 Bảng 3.9: Tuổi bắt đầu điều trị ............................................................................. 52 Bảng 3.10: Thời gian điều trị ................................................................................ 52 Bảng 3.11: Giảm thể tích u máu ............................................................................ 53 Bảng 3.12: Kích thước u máu trước và sau điều trị ................................................ 53 Bảng 3.13: Đáp ứng cải thiện về màu sắc u máu .................................................... 54 Bảng 3.14: Sự thay đổi màu sắc u máu ở da trước và sau điều trị........................... 54 Bảng 3.15: Cải thiện mật độ u máu da ................................................................... 55 Bảng 3.16: Cải thiện u qua hình ảnh siêu âm ......................................................... 55 Bảng 3.17: Cải thiện u máu ở tạng ......................................................................... 55 Bảng 3.18: Cải thiện biến chứng ............................................................................ 56 Bảng 3.19: Di chứng sau điều trị ........................................................................... 56 Bảng 3.20: Độ hài lòng thân nhân sau điều trị ....................................................... 56 Bảng 3.21: Mức độ đáp ứng thuốc ......................................................................... 57 Bảng 3.22: Đánh giá đáp ứng theo thang điểm của Betlloch-Mas .......................... 57 . . Bảng 3.23: Đáp ứng điều trị chung của u máu với giới tính ................................... 58 Bảng 3.24: Đáp ứng điều trị chung của u máu và tuổi bắt đầu điều trị ................... 58 Bảng 3.25: Đáp ứng điều trị chung của u máu và tuổi kết thúc điều trị .................. 59 Bảng 3.26: Đáp ứng điều trị chung của u máu và thời gian điều trị ........................ 59 Bảng 3.27: Đáp ứng điều trị chung của u máu và phân bố u máu ........................... 59 Bảng 3.28: Đáp ứng điều trị chung của u máu và tuổi thai ..................................... 60 Bảng 3.29: Đáp ứng điều trị chung của u máu và vị trí u máu ................................ 60 Bảng 3.30: Đáp ứng điều trị chung của u máu và dạng u ....................................... 61 Bảng 3.31: Biến cố bất lợi của Propranolol ............................................................ 61 Bảng 3.32: Tỷ lệ tái phát ....................................................................................... 62 Bảng 3.33: Thời gian dùng thuốc sau tái phát ........................................................ 62 Bảng 3.34: Liên quan giữa tái phát u máu và giới tính ........................................... 62 Bảng 3.35: Liên quan giữa tái phát u máu và vị trí u .............................................. 63 Bảng 3.36: Liên quan giữa tái phát u máu và dạng u .............................................. 63 Bảng 3.37: Liên quan giữa tái phát u máu và phân bố u ......................................... 64 Bảng 3.38: Liên quan giữa tái phát u máu và thời gian điều trị .............................. 64 Bảng 3.39: Liên quan giữa tái phát u máu và tuổi kết thúc điều trị ......................... 64 Bảng 3.40: Đặc điểm các trường hợp tái phát ........................................................ 65 Bảng 4.1: Tỷ số nam/nữ mắc bệnh theo các nghiên cứu ......................................... 66 Bảng 4.2: Tỷ lệ sinh thiếu tháng theo tuần tuổi ...................................................... 66 Bảng 4.3: Tuổi bắt đầu điều trị của các nghiên cứu và chúng tôi ............................ 75 Bảng 4.4: Tỷ lệ biến cố bất lợi của một số nghiên cứu và chúng tôi ....................... 90 Bảng 4.5: Tỷ lệ tái phát của một số nghiên cứu và chúng tôi ................................. 93 . . DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 1.2: Biểu đồ diễn tiến tự nhiên của u máu trẻ em ...................................... 18 Biểu đồ 1.3: Biểu đồ biểu diễn diễn tiến của u máu bẩm sinh. ............................... 32 . . DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1: U máu bẩm sinh dạng RICH ở ngực, bụng ............................................. 13 Hình 1.2: U máu nôi mô dạng lưới ngón II tay phải ............................................... 15 Hình 1.3: Sarcom mạch máu ở cẳng tay ................................................................. 17 Hình 1.4: U máu pha tăng sinh (A) và pha thoái triển (B) ...................................... 18 Hình 1.5: Hình ảnh mô học u máu pha tăng sinh và pha thoái triển........................ 20 Hình 1.6: Đường cong tương ứng các yếu tố tạo mạch với pha tăng sinh và thoái triển của u máu ...................................................................................................... 21 Hình 1.7: U máu vùng mặt tiến triển nhanh liên quan hội chứng PHACE .............. 23 Hình 1.8: U máu dạng sâu, dạng hỗn hợp, dạng phân đoạn .................................... 24 Hình 1.9: U máu phân đoạn vùng mặt trong hội chứng PHACE ............................ 25 Hình 1.10: U máu vùng mặt cổ có giai đoạn phát triển kéo dài .............................. 25 Hình 1.11: U máu nhiều nơi ở da kèm u máu tạng ................................................. 26 Hình 1.12: Tiêu chuẩn chẩn đoán u máu trên siêu âm màu .................................... 27 Hình 1.13: U máu vùng mông loét ......................................................................... 29 Hình 1.14: U máu mi mắt gây loạn thị(a) và cản trở tầm nhìn(b) ........................... 29 Hình 1.15: U máu ở khẩu cái cứng(a) và hạ thanh môn(b) ..................................... 30 Hình 1.16: Vị trí u máu cần điều trị ....................................................................... 37 Hình 4.1: Hiệu quả cải thiện biến chứng che tầm nhìn ........................................... 81 Hình 4.2: Minh họa hiệu quả điều trị của Propranolol ............................................ 87 . . 1 MỞ ĐẦU U máu trẻ em (UMTE) là những bất thường do sự tăng sinh tế bào nội mô mạch máu. U máu là u lành tính thường gặp nhất ở trẻ nhỏ với xuất độ từ 4-10% và tỷ lệ cao hơn ở trẻ sinh non [34], [44], [47]. Khoảng 80% các tổn thương được tìm thấy ở vùng mặt và cổ [85]. U máu gặp ở nam nhiều hơn nữ [20], [30], [34]. U máu trẻ em thường xuất hiện vài ngày đầu sau sinh dưới dạng một tổn thương màu sáng đỏ ở da, phát triển nhanh chóng và thoái triển chậm sau đó. Đa số u máu trẻ em tự thoái triển, ít trường hợp cần điều trị. Các trường hợp u máu nặng cần chỉ định điều trị như u máu ở vùng cổ, hầu họng, hạ thanh môn phát triển nhanh, chèn ép gây suy hô hấp đe dọa tử vong; u máu vùng quanh mắt gây che chắn tầm nhìn hoặc u máu có biến chứng loét nhiễm trùng, chảy máu thường để lại dư chứng mất thẩm mỹ. Hiện nay, sinh bệnh học về quá trình phát triển tự nhiên của u máu đã được nắm bắt rõ ràng. Những phương tiện hình ảnh học hiện đại, việc chẩn đoán u máu không còn là vấn đề khó khăn nhưng vấn đề điều trị vẫn còn nhiều bàn luận. Trước đây, các lựa chọn điều trị cho u máu nặng đã tập trung vào Steroids toàn thân hoặc tiêm trực tiếp vào tổn thương, Interferon, Vincristine, Bleomycin, Laser hoặc phẫu thuật cắt bỏ u máu [36]. Tuy nhiên, các liệu pháp điều trị trên vẫn còn nhiều hạn chế do hiệu quả điều trị không nhất định, nhiều tác dụng phụ và độc tính. Propranolol là thuốc ức chế thụ thể Beta không chọn lọc được Sir James Blacks bào chế lần đầu vào những năm 1950. Đây cũng là thuốc ức chế thụ thể Beta không chọn lọc đầu tiên được đưa vào sử dụng rộng rãi trên lâm sàng [62]. Năm 2008, trong quá trình điều trị bệnh cơ tim phì đại trên bệnh nhân có kèm theo u máu bằng Propranolol, Léauté-Labrèze và cộng sự phát hiện sự cải thiện rất nhiều về kích thước và màu sắc của u máu trên bệnh nhân so với diễn tiến tự nhiên [56]. Năm 2014, Propranolol đường uống đã được FDA chấp thuận để điều trị u máu có chỉ định can thiệp [24]. Propranolol có tác dụng ức chế sự phát triển và gây ra sự thoái triển của các u máu trẻ em. Các nghiên cứu sau đó cho thấy liệu pháp Propranolol uống hiệu quả hơn trong điều trị u máu nặng như u máu trẻ em chèn ép đường thở, u máu che . . 2 chắn tầm nhìn, u máu gây loét, chảy máu, đặc biệt là u máu to nằm ở vị trí thẩm mỹ. Điều trị u máu nặng với Propranolol ít tác dụng phụ hơn so với các liệu pháp điều trị khác [21], [43]. Hiệu quả của Propranolol trong điều trị u máu nặng ở trẻ em đã được công nhận và khuyến cáo lựa chọn điều trị trước tiên [21], [50]. Các nghiên cứu về vấn đề tác dụng không mong muốn của Propranolol với tỷ lệ từ 2 - 9%, chủ yếu là tác dụng ở mức độ nhẹ [25], [54], [58]. Tỷ lệ tái phát u máu sau ngưng thuốc cũng được thống kê khoảng 19 - 25% và các yếu tố liên quan tái phát u máu còn gây nhiều bàn cãi. Ở Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Quốc Hải và cộng sự năm 2011 đánh giá hiệu quả bước đầu trong điều trị của Propranolol [2] và vẫn chưa có nghiên cứu về tác dụng không mong muốn và tỷ lệ tái phát u máu. Năm 2018 chúng tôi phân tích 57 trường hợp trẻ bị u máu [3].Tất cả trẻ đều đáp ứng với điều trị, trong đó đáp ứng ngoạn mục có 53% trường hợp, đáp ứng tốt là 11%, khá 34%. Với thời gian liệu trình uống Propranolol hơn 6 tháng u máu sẽ cho đáp ứng tốt hơn, tỷ lệ đáp ứng ngoạn mục là 71% so với 26% ở nhóm uống thuốc dưới 6 tháng (p = 0,002). Chúng tôi không ghi nhận có tác dụng phụ nghiêm trọng. Sự cải thiện các biến chứng của u máu nặng được ghi nhận là 100% các trường hợp. Tỷ lệ tái phát sau ngưng Propranolol là 13%. Những yếu tố liên quan đến đáp ứng thuốc và tỷ lệ tái phát u là u máu phân đoạn, pha tăng sinh của u máu, vị trí u máu, tuổi bắt đầu dùng thuốc, thời gian dùng thuốc vẫn chưa khảo sát triệt để do cở mẫu còn nhỏ. Do đó, câu hỏi nghiên cứu đặt ra là Propranolol điều trị u máu nặng ở trẻ em có hiệu quả và an toàn không? Những yếu tố nào liên quan tới đáp ứng Propranolol ở trẻ em? Tỷ lệ trẻ em u máu nặng được điều trị bằng Propranolol tái phát là bao nhiêu và các yếu tố nào liên quan tái phát? . . 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Đánh giá hiệu quả của Propranolol trong điều trị u máu nặng ở trẻ em. MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT 1/ Xác định hiệu quả, an toàn của Propranolol trong điều trị u máu nặng ở trẻ em và các yếu tố liên quan đáp ứng điều trị. 2/ Đánh giá tái phát u máu và các yếu tố liên quan tái phát u máu sau ngưng thuốc 6 tháng. . . 4 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐẠI CƯƠNG U máu trẻ em là những bất thường do sự tăng sinh tế bào nội mô mạch máu. U máu trẻ em thường xuất hiện vài ngày đầu sau sinh dưới dạng một tổn thương màu sáng đỏ ở da, phát triển nhanh chóng thoái triển chậm sau đó. Chẩn đoán u máu không còn là vấn đề khó khăn nhưng vấn đề điều trị vẫn còn nhiều bàn luận. Năm 2008 hiệu quả của Propranolol được phát hiện tình cờ trên người bệnh đang điều trị u máu bằng Corticosteroids có bệnh cơ tim phì đại kèm nhịp tim nhanh [56]. Propranolol là thuốc ức chế Beta không chọn lọc, thường được sử dụng trên người bệnh cao huyết áp, nhịp tim nhanh, chứng đau nửa đầu. Propranolol cho thấy có thể ức chế sự phát triển và gây ra sự thoái triển của các u máu trẻ em [56], cơ chế tác dụng vẫn chưa được hiểu rõ. Nhiều giả thiết về cơ chế tác động của Propranolol bao gồm sự co mạch, giảm tạo ra yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, kích hoạt chết tế bào theo chương trình [51], [72]. Tác dụng gây co mạch, lí giải cho việc thay đổi màu sắc nhanh chóng và giảm độ chắc của u máu, làm giảm nồng độ Renin từ đó tác động lên Angiotensin II [42]. Các thụ thể Beta-adrenergic thuộc nhóm thụ thể G-proteins khi được kích hoạt bởi Adrenergic catecholamines có thể khuếch đại hàng loạt tín hiệu nội bào bao gồm các yếu tố sinh mạch như VEGF hay bFGF [62], [71] và một vài Metalloproteinases (MMP) như MMP2 hay MMP9 [9]. Cuối cùng, Propranolol dẫn đến quá trình chết tế bào sớm của các tế bào nội mô, thành phần chủ yếu của khối u [62]. Các nghiên cứu đã cho thấy hiệu quả của Propranolol trong điều trị u máu ở mọi vị trí trên cơ thể và xác nhận rằng Propranolol hiệu quả hơn các liệu pháp khác trong điều trị u máu nặng cũng như ít tác dụng phụ hơn [21], [43]. Một phân tích cắt ngang 35 nghiên cứu kết luận rằng Propranolol có hiệu quả cao hơn các liệu pháp khác khi điều trị u máu; Propranolol hiệu quả hơn Steroids, Vincristine và Laser trong điều trị u máu da, quanh ổ mắt, đường thở hay u máu gan. Tuy nhiên, vẫn chưa thống nhất hoàn toàn về quan điểm điều trị này. Menezes và cộng sự vẫn giữ thái độ hoài nghi đối với sử dụng Propranolol trong điều trị u máu trẻ em [65]. Hơn nữa, có vài nghiên . . 5 cứu ủng hộ Steroids, thuốc đã được dùng điều trị u máu trẻ em hơn 40 năm. Năm 2011, Peridis và cộng sự thực hiện một phân tích tổng hợp và chứng minh rằng liệu pháp Propranolol có hiệu quả hơn các phương thức khác trong điều trị u máu trên đường thở ở trẻ em [75]. Tuy nhiên, tác giả chỉ ước đoán hiệu quả điều trị đối với u máu nằm trên đường thở. Tác giả đưa ra kết quả chưa thuyết phục do bệnh nhân được dùng Propranolol kết hợp liệu pháp khác. Một phân tích tổng hợp 41 nghiên cứu năm 2013 so sánh giữa Steroids và Propranolol trong điều trị u máu trẻ em cho thấy Propranolol hiệu quả hơn. Tỷ lệ đáp ứng của các u máu trẻ em đối với Steroids và Propranolol được ghi nhận lần lượt là 69% và 97% [43]. Vào năm 2014, Propranolol đường uống đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt như là liệu pháp đầu tiên cho u máu nguy cơ [53]. Năm 2016, Chinnadurai và cộng sự đã thực hiện một phân tích tổng hợp 18 nghiên cứu đánh giá tỷ lệ cải thiện kích thước u máu trẻ em khi dùng Propranolol uống so với các liệu pháp khác bao gồm Propranolol tiêm vào tổn thương, Steroids uống và Steroids tiêm vào tổn thương [21]. Kết quả cho thấy, Propranolol uống có tỷ lệ cải thiện u máu theo mong đợi cao nhất trong tất cả liệu pháp, đạt 95%. Trong khi tỷ lệ này đối với Steroids uống chỉ đạt 43%, Steroids tiêm trong u chỉ ở mức 58%. Do vậy, Propranolol uống đã chứng tỏ hiệu quả trong việc làm giảm kích thước u máu ở trẻ em so với giả dược và các liệu pháp khác trong hầu hết các nghiên cứu. Ngày nay, liệu pháp Propranolol đường uống điều trị u máu đã làm thay đổi ngoạn mục chiến lược điều trị. Nhiều trung tâm trên khắp thế giới đã bắt đầu sử dụng liệu pháp Propranolol uống cho bệnh nhi u máu và đưa ra nhiều kinh nghiệm sử dụng liệu pháp này [31], [40], [58], [61]. Các tác giả đưa ra các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị như giới tính; tuổi bắt đầu điều trị; thời gian điều trị; tuổi kết thúc điều trị; đặc điểm lâm sàng của u máu. Nghiên cứu của Zhang và cộng sự năm 2017 [105] cho thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ đáp ứng đối với các lứa tuổi bệnh nhân khác nhau, với những bệnh nhân trẻ tuổi nhất có tỷ lệ đáp ứng cao nhất (P < 0,05). Tỷ lệ đáp ứng đối với Propranolol ở nhóm dưới 2 tháng tuổi là 98,1% so với 93,3% ở bệnh . . 6 nhân lớn hơn 2 tháng và 73,7% ở bệnh nhân lớn tuổi hơn 8 tháng. Sự khác biệt về hiệu quả điều trị không liên quan đến giới tính. Bên cạnh đó, đối với vị trí khối u máu, tỷ lệ đáp ứng là cao nhất khi khối u đã được nằm trong vùng mang tai và thấp nhất ở vùng môi. Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng với Propranolol không có ý nghĩa đối với các loại u máu khác nhau (u trên da, dưới da hoặc hỗn hợp, P <0,05). Hơn nữa, tỷ lệ đáp ứng với Propranolol được ghi nhận thêm là 32,2% cho đáp ứng điều trị tuyệt vời; 54,8% đáp ứng tốt; 9,9% đáp ứng kém và 3,1% không phản hồi. Tác giả cho rằng hiệu quả vượt trội của Propranolol trong điều trị u máu được quan sát không chỉ trong giai đoạn tăng trưởng nhanh mà còn trong giai đoạn tiếp theo sau. Do đó, thời gian điều trị Propranolol cho bệnh nhân u máu cũng rất quan trọng đối với kết quả lâm sàng. Trong nghiên cứu này, thời gian điều trị Propranolol kéo dài trung bình 6 tháng và điều trị chấm dứt khi trẻ 12 tháng tuổi. Trong khi năm 2017 tác giả Dong đã đưa ra kinh nghiệm điều trị với Propranolol như tỷ lệ đáp ứng lâm sàng là 91,7% sau 6 tháng điều trị và 97,6% khi kết thúc điều trị. Thời gian điều trị trung bình là 9,9 (2 -24 tháng). Dong phân tích theo độ tuổi khi bắt đầu điều trị cho thấy những trẻ bắt đầu điều trị sớm hơn 3 tháng tuổi có đáp ứng điều trị kém nhất (84,9%) và thời gian điều trị dài nhất (10,6 tháng). Nhóm bệnh nhân 4 - 6 tháng tuổi có tỷ lệ đáp ứng trị liệu cao hơn (98,5%). Thời gian điều trị ngắn hơn (9,5 tháng) đối với u máu loại hỗn hợp. Các đáp ứng điều trị tốt hơn đã được quan sát đối với các u máu nằm xung quanh vùng kín, vùng bụng, má, đầu và cổ và đối với nhiều tổn thương. Độ tuổi bắt đầu điều trị và vị trí của các tổn thương có ảnh hưởng đáng kể đến đáp ứng điều trị, trong khi loại tổn thương có thể ảnh hưởng đến thời gian điều trị [28]. Các nghiên cứu đều chứng minh được sự cải thiện u máu khi dùng Propranolol [12], [26], [39], [56], [58], [82], [91], [94]. Ở một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn, 456 bệnh nhân từ 5 tuần đến 5 tháng tuổi có các u máu tiến triển với kích thước nhỏ nhất là 1,5 cm được dùng giả dược hoặc Propranolol (1 mg/kg/ngày hoặc 3 mg/kg/ngày) trong 3 hoặc 6 tháng [58]. Kết quả ban đầu cho thấy u máu thoái triển hoàn toàn hay gần hoàn toàn ở tuần thứ 24. Sự thoái triển hoàn toàn hay gần hoàn toàn của các u . . 7 máu được ghi nhận trong 60% bệnh nhân điều trị với Propranolol 3 mg/kg/ngày trong 6 tháng và 4% bệnh nhân điều trị với giả dược, 10% bệnh nhân đã điều trị thành công cần lặp lại điều trị suốt quá trình theo dõi. Nhiều nghiên cứu đã ủng hộ Propranlol như lựa chọn đầu tay cho điều trị u máu nặng ở trẻ em. U máu kháng Propranolol rất hiếm, chỉ một số trường hợp đơn độc được báo cáo [15]. Hơn 90% các trường hợp điều trị u máu bằng Propranolol uống, chỉ 24 giờ sau khi điều trị đã ghi nhận được sự thay đổi màu sắc từ đỏ sang tím và sự “hóa mềm” của mô u. Triệu chứng như khó thở trong u máu đường thở, rối loạn huyết động đối với các u máu lớn được cải thiện sau 48 giờ [26]. Đối với u máu ổ mắt đè ép mi mắt, nhắm mở mắt tự nhiên ghi nhận được sau 7 ngày điều trị [82], [92]. Sau những cải thiện ban đầu ngoạn mục, tất cả triệu chứng của u máu tiếp tục được cải thiện về màu sắc lẫn kích thước. Khi quan sát trên siêu âm, Propranolol giúp u máu thoái triển về độ dày, tăng kháng trở của mạch máu trong u [82]. Propranolol hiệu quả trên u máu ở da và cả với những u máu có biến chứng [81]. Propranolol đã được ghi nhận có biến cố bất lợi nghiêm trọng bao gồm hạ huyết áp, nhịp tim chậm, tăng kali máu, co thắt phế quản và hạ đường huyết tuy không thường xảy ra [25], [54], [58]. Rối loạn giấc ngủ, kích thích, táo bón hay tiêu chảy và lạnh chi thường gặp hơn [25]. Trong một báo cáo gồm 906 trẻ em Pháp được điều trị với Propranolol cho các u máu nặng, tỷ lệ các biến cố bất lợi nhẹ chiếm 9% [77]. Biến cố bất lợi nghiêm trọng với 2,6% thường gặp là hạ đường huyết [77]. Những bệnh nhân có nguy cơ hạ đường huyết do Propranolol bao gồm trẻ dưới 1 tuổi (đặc biệt ở trẻ nhẹ cân lúc sinh), bệnh nhân đã từng được điều trị Glucocorticoids toàn thân kéo dài và bệnh nhân suy tim cung lượng cao thứ phát sau một u máu lớn ở gan [40]. Tuy nhiên, hạ đường huyết có triệu chứng trong giai đoạn dùng Propranolol đã được báo cáo ở trẻ lớn hơn [40]. Các nghiên cứu lần lượt xác nhận tính an toàn của Propranolol đường uống [29], [55], [101]. Nghiên cứu Droitcourt và cộng sự năm 2018 [29] với 1753 bệnh nhân dưới 3 tuổi đã có ít nhất hai lần uống Propranolol. Trong đó có 1484 bệnh nhân không có tiền sử bệnh lý được quan sát thấy 2 biến cố bất lợi về tim mạch (chậm nhịp tim, hạ . . 8 huyết áp), 51 biến cố về hô hấp (chỉ có 2 trường hợp co thắt phế quản nghiêm trọng) và 3 biến cố về chuyển hóa. Nghiên cứu phân tích tổng hợp các nghiên cứu của Yang và cộng sự năm 2019 ghi nhận biến cố bất lợi của Propranolol uống với tỷ lệ là 24,5%. Trong đó, chủ yếu là biến cố bất lợi nhẹ như rối loạn giấc ngủ, tiêu chảy, kích thích. Biến cố bất lợi nghiêm trọng (ít hơn 2%) như hạ huyết áp, chậm nhịp tim, co thắt phế quản, hạ đường huyết [101]. Trong thực hành, sau khi loại trừ các chống chỉ định, Propranolol uống được sử dụng liều tấn công 2-3 mg/kg/ngày [31]. Chống chỉ định chủ yếu là các bệnh lí tim mạch bao gồm chậm nhịp xoang, block nhĩ thất. Đối với những trường hợp nghi ngờ hội chứng PHACE kèm bất thường mạch máu não, những dữ liệu gần đây cho thấy không có biến chứng [66] và những dữ liệu về huyết động cho thấy không có sự khác biệt ở mạch máu não trước và sau dùng Propranolol [37]. Hen là chống chỉ định kinh điển, tuy nhiên rất khó phát hiện trên trẻ nhỏ. Đối với bệnh nhân khò khè khi dùng thuốc ức chế Beta, nên được tạm ngưng điều trị Propranolol hoặc xác định lại chẩn đoán hen trong những trường hợp đáng nghi ngờ. Cha mẹ cần được tư vấn kĩ về biến chứng hạ đường huyết [40] và bệnh nhân cần được theo dõi kĩ, đặc biệt là những trường hợp ăn uống không đúng giờ. Các biến chứng khác cũng được ghi nhận như hạ huyết áp không triệu chứng, chậm nhịp tim, mất ngủ, bứt rứt hay khó ngủ [31]. Một số trường hợp có tăng Kali máu đã được báo cáo [74]; tăng Kali không phải do Propranolol mà là do u máu có kích thước lớn thoái triển nhanh, vì thế đối với u máu lớn kèm/hoặc u máu loét khi điều trị bằng thuốc ức chế Beta cần được theo dõi kali máu. Một điểm hạn chế khác của Propranolol trong điều trị u máu trẻ em là sự phát triển trở lại của u máu sau ngừng thuốc, 25% các trường hợp ghi nhận có sự tăng kích thước u nhẹ [4], [31], [82]. Trong nhóm bệnh nhân này, 50% cần được tái điều trị từ 3 đến 6 tháng vì sự phát triển trở lại của u. U máu dạng phân đoạn hoặc u máu nằm sâu có nguy cơ tái phát cao [4]. Một nghiên cứu trên 158 bệnh nhân có u máu vùng thẩm mỹ ở đầu và cổ, được điều trị với Propranolol trong 3-12 tháng, sự tái phát xảy . . 9 ra trong 40 trường hợp (25%) sau 0,5 - 5 tháng chấm dứt điều trị [4]. Các yếu tố liên quan đến nguy cơ tái phát chưa được hiểu đầy đủ. Tuy nhiên các tác giả khuyến cáo điều trị Propranolol uống cần được duy trì trong 6 tháng. Nghiên cứu đa trung tâm của Shah và cộng sự năm 2016 [85], trên 997 bệnh nhân với khoảng 19 - 25% trường hợp bị tái phát, tuổi trung bình lúc tái phát là 17,1 tháng. Tỷ lệ tái phát của những bệnh nhân ngừng điều trị trước 9 tháng tuổi là cao hơn so với ngừng điều trị trong khoảng từ 12 đến 15 tháng tuổi (P = 0,04). Giới tính nữ, vị trí u máu ở vùng đầu và cổ, u máu dạng phân đoạn và dạng u sâu hoặc hỗn hợp có liên quan đến sự tái phát trong phân tích đơn biến. Với phân tích đa biến, chỉ có các u máu dạng sâu (P < 0.001) và giới tính nữ (P = 0.03) có liên quan tái phát u. Việc ngưng dùng Propranolol đột ngột mà không giảm liều dần sẽ có nguy cơ tái phát u máu đáng kể do phản ứng ngược. Trong số những bệnh nhân đã giảm liều Propranolol dần có 25,3% đã tái phát so với 36,6% đột ngột ngừng sử dụng Propranolol (P = 0,01). Trong số những bệnh nhân u máu có tái phát, 83% trường hợp cần tái điều trị và 62% đáp ứng với liệu pháp Propranolol uống. Tại Việt Nam nghiên cứu của Nguyễn Quốc Hải và cộng sự năm 2011 cho đáp ứng về màu sắc 11/11 trường hợp và giảm kích thước 5/11 trường hợp sau 9 tháng điều trị u máu bằng Propranolol. Tuy nhiên, tác giả không ghi nhận mức độ giảm màu sắc và kích thước u máu sau liệu trình điều trị [2]. Nghiên cứu năm 2018 chúng tôi phân tích 57 trường hợp u máu được điều trị với Propranolol uống. Tất cả những bệnh nhân đều đáp ứng với điều trị, không ghi nhận có biến cố bất lợi nghiêm trọng, cải thiện các biến chứng của u máu nặng được ghi nhận là 100% các trường hợp và tỷ lệ tái phát sau ngưng Propranolol là 13% [3]. 1.2. DỊCH TỄ HỌC U máu trẻ em được phát hiện ngay lúc mới sanh (30%), có thể vài tuần, vài tháng sau sanh (70-90%) và có giai đoạn phát triển tự nhiên trong giai đoạn nhũ nhi, sau đó là giai đọan tự thoái triển. UMTE chiếm 4 - 5% ở trẻ em nhũ nhi da trắng. Tỷ suất mắc u máu ở trẻ em Châu Á khoảng 1% dân số [62]. . . 10 Một số trường hợp UMTE được ghi nhận mang tính gia đình . Blei và cộng sự đã phát hiện nhiễm sắc thể trội liên quan đến u máu và dị dạng tĩnh mạch trong sáu gia đình, ở vị trí 5q 31-33. Nghiên cứu gần đây cho rằng 12% thế hệ F1 có liên quan đến UMTE [62]. Các yếu tố nguy cơ của UMTE bao gồm: nữ thường gặp hơn nam với tỷ lệ nữ/nam là 2,4/1, có lẽ là do sự khác biệt về hóc môn; sanh non, nhẹ cân (đặc biệt là những trẻ dưới 1500 gram) [19], [62]. Tỷ suất mắc UMTE khoảng 25% ở trẻ sanh non nhẹ cân (<1000 gram). Theo Drolet và cộng sự với những trẻ có cân nặng lúc sanh bé hơn 2500 gram nếu cân nặng lúc sanh giảm mỗi 500 gram thì sẽ tăng nguy cơ mắc UMTE lên 40%. Nhiều giải thuyết ủng hộ vai trò của tế bào gốc nội mô trong sự phát triển của UMTE, giúp giải thích nguyên nhân UMTE thường gặp và có số lượng u nhiều hơn ở nhóm trẻ sanh non [62]. Sanh đôi có nguy cơ mắc UMTE cao hơn, nguyên nhân chưa được hiểu rõ. Chọc ối và sinh thiết gai nhau qua thành bụng không ảnh hưởng đến tần suất mắc UMTE [62]. Những bệnh lí liên quan đến thai kì như đa thai, tiền sản giật, nhau tiền đạo, mẹ lớn tuổi có thể dẫn đến tình trạng mất cân bằng của yếu tố tạo mạch để phản ứng lại môi trường thiếu oxy, sự biểu hiện của yếu tố tăng Insulin hoặc thông qua yếu tố cảm ứng oxy (HIF-1alpha). Nồng độ cao của Progesterone và tình trạng thiếu máu mô cục bộ làm hoạt hóa yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô và yếu tố cảm ứng oxy gây gia tăng số lượng mao mạch tại giường mô của u máu [19], [62], [59]. Các biện pháp hỗ trợ sinh sản, kích thích rụng trứng cũng làm tăng nguy cơ mắc u máu [27]. Thuốc dùng trong thai kì, các thuốc như thảo dược, kháng nấm, Progesterone, kháng viêm non-steroid là những yếu tố nguy cơ cao. Tình trạng học vấn của mẹ thấp, mẹ lao động chân tay cũng có liên quan u máu [62]. Trong một nghiên cứu tiến cứu ở Mỹ bởi Hiệp hội u máu cho thấy 1058 bệnh nhân u máu được phân loại dạng khu trú chiếm 66,8%, dạng phân đoạn 13,1%, không xác định 16,5% và nhiều vị trí 3,6%. UMTE dạng phân đoạn có nguy cơ biến chứng cao gấp 11 lần và có chỉ định điều trị cao gấp 8 lần so với dạng khu trú. Đa số UMTE là khu trú, đơn độc ở vị trí mặt [62]. 1.3. NGUYÊN NHÂN .