Tài liệu đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và kết quả của một số phácđồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do helicobacter pylori kháng kháng sinh ở trẻ em tại bệnh viện nhi trung ương

BỘ GIÁO DỤC  VÀ  ĐÀO  TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG  ƯƠNG -----------*------------- NGUYỄN THỊ ÚT ĐẶC  ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ CỦA MỘT SỐ PHÁC  ĐỒ ĐIỀU TRỊ VIÊM, LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG DO HELICOBACTER PYLORI KHÁNG KHÁNG SINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG  ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2016 BỘ GIÁO DỤC  VÀ  ĐÀO  TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG  ƯƠNG -----------*------------- NGUYỄN THỊ ÚT ĐẶC  ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ CỦA MỘT SỐ PHÁC  ĐỒ ĐIỀU TRỊ VIÊM, LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG DO HELICOBACTER PYLORI KHÁNG KHÁNG SINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG  ƯƠNG Chuyên ngành : Dịch tễ học Mã số : 62720117 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Người  hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. LÊ THANH HẢI 2. TS. HOÀNG THỊ THU HÀ HÀ NỘI - 2016 LỜI  CAM  ĐOAN Tôi   xin   cam   đoan   đây   là   công   trình   nghiên   cứu của riêng tôi, không trùng lặp với bất kì một công trình nghiên cứu khoa học nào khác. Các số liệu nghiên cứu là trung thực  và  chưa  được công bố. Tôi xin chịu trách nhiệm về lời  cam  đoan  này. Hà Nội, ngày            tháng        năm  2016 Tác giả Nguyễn Thị Út LỜI  CÁM  ƠN Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết  ơn  sâu  sắc  đến PGS.TS Lê Thanh Hải,  người  đã  tận  tình  hướng dẫn,  giúp  đỡ và  động viên tôi trong suốt quá trình học tập,  cũng  như  trong  quá  trình  thực hiện luận án. Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết  ơn  sâu  sắc  đến Tiến  sĩ  Hoàng  Thị Thu Hà,  là  người trực tiếp  hướng dẫn tôi các qui trình lấy bệnh phẩm, bảo quản, phân tích, giúp tôi nuôi cấy các mảnh sinh thiết, tìm vi khuẩn  làm  kháng  sinh  đồ, phân tích  và  đọc kết quả giúp  tôi  để có kết quả làm luận  văn  chính  xác,  đồng thời cũng  là người chia sẻ và  giúp  đỡ tôi rất nhiều trong quá trình tìm kiếm tài liệu và viết luận văn. Tôi cũng  xin  bày  tỏ lòng kính trọng và biết  ơn  sâu  sắc tới: - Ban giám  đốc,  Phòng  sau  đại học và các thầy cô Bộ môn dịch tễ Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung  ương  đã  tạo  điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập tại Viện. - Đảng ủy,  Ban  giám  đốc  cũng  như  khoa  Tiêu hóa, khoa Khám bệnh, khoa Nội soi, khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Nhi Trung ương  đã  tạo  điều kiện tốt nhất  để tôi nghiên cứu và hoàn thành luận án. - Khoa Vi khuẩn Viện Vệ sinh Dịch tễ trung   ương   đã   giúp   đỡ tôi trong quá trình thu thập bệnh phẩm, phân tích và trả kết quả. - Quỹ NAFOSTED,  đã  hỗ trợ kinh  phí  để đề tài  được tiến hành thuận lợi. Tôi  xin  được gửi lời cảm  ơn  đến các bệnh  nhân  và  gia  đình  bệnh  nhân,  đã   đóng  góp  phần không nhỏ cho sự thành công của luận án của tôi. Cuối cùng, tôi xin cảm  ơn  những tình cảm, lời  động viên cùng những hy sinh của   gia   đình   mẹ, chồng   và   các   con   để cho tôi có những   điều kiện thuận lợi nhất trong những tháng ngày học tập và nghiên cứu. Hà Nội,  ngày  ..…tháng  ..…năm  2016 NCS. Nguyễn Thị Út DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AM Amoxicillin AZ Azithromycin BAM Bismuth subsalicylate, amoxicillin, metronidazole BN Bệnh nhân CagA Cytotoxin-associated protein CBS Colloidal bismuth subcitrat CĐ Cao  đẳng Ci Ciprofloxacin CLR Clarithromycin DD Dạ dày DDTT Dạ dày tá tràng ĐH Đại học DIDs Daily doses per 1000 inhabitans per day ESPGHAN European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition H. pylori Helicobacter pylori KSĐ Kháng  sinh  đồ KS Kháng sinh LDD Loét dạ dày LDDTT Loét dạ dày tá tràng LTNDDTQ Luồng  trào  ngược dạ dày thực quản MTZ Metronidazole NASPGHAN North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition OAC Omeprazole, amoxicillin, clarithromycin OM Omeprazole PCR- RFLP Restriction fragement lenght polymorphism PCR-RAPD Random amplified polymorphic PPI Proton pump inhibitor PPI-AN PPI- amoxicillin- nitroimidazole PPI-CA PPI- clarithromycin – amoxicillin RBC Ranitidine bismuth citrate RUT Rapid urease test TC Trung cấp TDB Tripotasium dicitrat bismuth THCS Trung học  cơ  sở TƯ Trung  ương VacA Vacuolating cytotoxin A VDD Viêm dạ dày VLDDTT Viêm, loét dạ dày tá tràng MỤC LỤC ĐẶT VẤN  ĐỀ ....................................................................................................... 1 CHƯƠNG  1. TỔNG QUAN ................................................................................ 3 1.1.  Đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng viêm, loét dạ dày do H. pylori và H. pylori kháng kháng sinh ................................................................................................. 3 1.1.1.  Định  nghĩa: .................................................................................................. 3 1.1.2. Lịch sử nghiên cứu ....................................................................................... 3 1.1.3. Một số đặc  điểm dịch tễ học viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori .......... 4 1.1.4. Sinh bệnh học .............................................................................................11 1.1.5. Miễn dịch học .............................................................................................13 1.1.6. Các biểu hiện lâm sàng ..............................................................................14 1.1.7.  Phương  pháp  chẩn  đoán  viêm,  loét  dạ dày tá tràng do H. pylori .............18 1.2. Vi khuẩn H. pylori, kháng kháng sinh và các yếu tố nguy  cơ  kháng   kháng sinh của viêm, loét dạ dày do H. pylori ................................................. 23 1.2.1. Vi khuẩn H. pylori ......................................................................................23 1.2.2. Khái niệm kháng kháng sinh ......................................................................25 1.2.3.  Cơ  chế gây kháng thuốc của H. pylori.......................................................26 1.2.4.  Kháng  kháng  sinh  và  độc lực vi khuẩn ......................................................28 1.2.5. Tỉ lệ kháng kháng sinh của H. pylori và các yếu tố nguy  cơ .....................31 1.3.  Điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori ........................................ 38 1.3.1. Chỉ định  điều trị .........................................................................................38 1.3.2. Thuốc  điều trị .............................................................................................38 1.3.3. Phác  đồ điều trị ..........................................................................................42 1.3.4. Các yếu tố ảnh  hưởng  đến hiệu quả diệt H. pylori ....................................44 CHƯƠNG  2.  ĐỐI  TƯỢNG  VÀ  PHƯƠNG  PHÁP  NGHIÊN  CỨU ..............48 2.1. Đối  tượng nghiên cứu.................................................................................. 48 2.1.1.  Đối  tượng nghiên cứu.................................................................................48 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân .......................................................................48 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu ................................................48 2.2. Địa  điểm nghiên cứu ................................................................................... 49 2.3. Thời gian nghiên cứu .................................................................................. 49 2.4.  Phương  pháp  nghiên  cứu............................................................................ 49 2.4.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................................49 2.4.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu nghiên cứu ......................................................49 2.4.3. Các biến số, chỉ số nghiên cứu...................................................................51 2.4.4. Kỹ thuật thu thập số liệu ............................................................................53 2.4.5. Phương  pháp  quản lý, xử lý và phân tích số liệu .......................................63 2.4.6. Khống chế sai số ........................................................................................65 2.5. Khía cạnh  đạo  đức trong nghiên cứu ........................................................ 67 CHƯƠNG  3.  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .........................................................68 3.1. Một số đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng của viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori kháng kháng sinh ở trẻ em tại bệnh viện  Nhi  Trung  ương  từ tháng  10  năm   2011 - tháng  11  năm  2013 .................................................................................. 68 3.1.1. Một số đặc  điểm dịch tễ của viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori kháng kháng sinh ở trẻ em ..............................................................................................68 3.1.2.    Đặc  điểm lâm sàng và cận lâm sàng của VLDDTT do H. pylori kháng kháng sinh ............................................................................................................75 3.2. Tình trạng kháng kháng sinh và phân tích một số yếu tố liên  quan  đến tình trạng kháng kháng sinh ở bệnh nhi viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori ...... 78 3.2.1. Mức  độ kháng KS của các chủng H. pylori ...............................................78 3.2.2. Tình trạng kháng chung với các loại KS của H. pylori .............................78 3.2.3. Sự kháng  đa  kháng  sinh  của chủng H. pylori phân lập  được ....................79 3.2.4. Kháng kháng sinh theo các yếu tố .............................................................80 3.2.5. Các yếu tố dịch tễ liên quan tới kháng 1 kháng sinh và không kháng kháng sinh ............................................................................................................81 3.2.6. Các yếu tố dịch tễ học liên quan tới  kháng  đa  kháng  sinh ........................84 3.2.7. Đặc  điểm dịch tễ học theo tình trạng kháng và không kháng clarithromycin ......................................................................................................87 3.2.8.  Đặc điểm dịch tễ học theo tính kháng và không kháng metronidazole..........88 3.2.9. Liên quan giữa sự kháng kháng sinh và những gen cagA và vacA của những chủng H. pylori kháng kháng sinh ............................................................89 3.3. Mô tả kết quả diệt H. pylori của một số phác  đồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori kháng kháng sinh tại Bệnh viện  Nhi  Trung  ương 94 3.3.1.  Đặc  điểm nhóm nghiên cứu........................................................................94 3.3.3. Liên quan giữa kết quả điều trị của  phác  đồ 4 thuốc và kháng kháng sinh ...98 3.3.4. Tác dụng phụ của thuốc  điều trị. .............................................................104 CHƯƠNG  4  - BÀN LUẬN ..............................................................................105 4.1. Một số đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng của viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori kháng kháng sinh ở trẻ em tại Bệnh viện  Nhi  Trung  ương .......... 105 4.1.1. Một số đặc  điểm dịch tễ của viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori kháng kháng sinh ở trẻ em ............................................................................................105 4.1.2 Triệu chứng lâm sàng................................................................................113 4.2  Xác  định mức  độ kháng và một số yếu tố liên  quan  đến tình trạng kháng kháng sinh ở bệnh nhi viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori .................... 118 4.2.1. Mức  độ kháng kháng sinh của các chủng H. pylori.................................118 4.2.2. Tỉ lệ kháng kháng sinh chung của H. pylori ............................................119 4.2.3. Sự kháng  đa  kháng  sinh ...........................................................................123 4.2.4. Sự kháng kháng sinh theo các yếu tố .......................................................124 4.2.5. Các yếu tố dịch tễ học lâm sàng liên quan tới  kháng  đơn  kháng  sinh.....124 4.2.6. Các yếu tố dịch tễ học lâm sàng liên quan tới  kháng  đa  kháng  sinh .......125 4.2.7. Mối  liên  quan  giữa  đặc  điểm  dịch  tễ  học  với  tình  trạng  kháng   clarithromycin ....................................................................................................126 4.2.8. Mối  liên  quan  giữa  đặc  điểm  dịch  tễ  học  với  tình  trạng  kháng   metronidazole .....................................................................................................130 4.2.9. Liên quan giữa sự kháng kháng sinh và những gen cagA và vacA của những chủng H. pylori kháng kháng sinh ..........................................................131 4.3. Mô tả kết quả diệt H. pylori của một số phác  đồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori kháng kháng sinh tại Bệnh viện  Nhi  Trung  ương. .... 134 4.3.1.  Đặc  điểm chung........................................................................................134 4.3.2. Hiệu quả diệt H. pylori của  phác  đồ 4 thuốc ...........................................134 4.3.3. Phân tích các yếu tố ảnh  hưởng  đến hiệu quả diệt H. pylori ..................139 4.3.4.  Đánh  giá  sự cải thiện triệu chứng  lâm  sàng  sau  điều trị.........................140 4.3.5.Tác dụng phụ khi  điều trị ..........................................................................142 4.4. Hạn chế của  đề tài ..................................................................................... 142 KẾT LUẬN .......................................................................................................144 KIẾN NGHỊ ......................................................................................................146 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Tỉ lệ nhiễm H. pylori trong VDDTT ở trẻ em một số nước ............... 8 Bảng 1.2. Kháng KS tiên phát ở một số nước từ năm  2000 .............................36 Bảng 2.1. Các mồi sử dụng cho phản ứng H. pylori - PCR  đa  mồi .................58 Bảng 3.1. Bảng 3.2. Bảng 3.3. Bảng 3.4. Bảng 3.5. Bảng 3.6. Bảng 3.7. Bảng 3.8. Bảng 3.9. Bảng 3.10. Bảng 3.11. Bảng 3.12. Bảng 3.13. Bảng 3.14. Bảng 3.15. Bảng 3.16. Bảng 3.17. Bảng 3.18. Bảng 3.19. Bảng 3.20. Tỉ lệ kháng từng kháng sinh phân theo giới ....................................70 Phân bố ca bệnh  đến Bệnh viện  Nhi  TƯ  theo  khu  vực ....................71 Một số đặc  điểm  gia  đình  của  đối  tượng nghiên cứu .......................72 Đặc  điểm  gia  đình  của đối  tượng nghiên cứu ...................................73 Thói quen sinh hoạt của  đối  tượng nghiên cứu ................................73 Thành  viên  gia  đình  và  tuổi trung bình .............................................74 Triệu chứng  đau  bụng .......................................................................75 Mức  độ nhiễm H. pylori trên nội soi của VLDDTT do H. pylori kháng KS ...........................................................................................77 Đặc  điểm tổn  thương  trên  mô  bệnh học của VLDDTT do H. pylori kháng kháng sinh ...............................................................77 Tỉ lệ kháng từng loại KS của H. pylori ...........................................78 Tỉ lệ kháng  đa  kháng  sinh  của H. pylori .........................................79 Tỉ lệ kháng KS phân bố theo giới ...................................................80 Tỉ lệ kháng KS phân bố theo nhóm tuổi .........................................80 Liên quan giữa tuổi, giới  và  nơi cư  trú  với tình trạng kháng một loại KS. .81 Liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng với tình trạng kháng 1 KS . ............................................................................82 Liên quan giữa tiền sử gia  đình, tiền sử dùng KS với tình trạng kháng 1 KS ........................................................................................83 Liên quan giữa  trình  độ học vấn bố mẹ, hoàn cảnh  gia  đình  với tình trạng kháng 1 KS .......................................................................83 Liên quan giữa tuổi, giới  và  nơi  cư  trú  với tình trạng  kháng  đa kháng sinh .........................................................................................84 Liên quan giữa triệu chứng lâm sàng, mức  độ nhiễm với tình trạng  kháng  đa  KS.............................................................................85 Liên quan giữa tiền sử gia  đình  có  người bị bệnh DDTT và dùng KS với tình trạng  kháng  đa  KS .........................................................86 Bảng 3.21. Liên quan giữa  trình  độ học vấn bố mẹ, số người  trong  gia  đình   với tình trạng  kháng  đa  KS ...............................................................86 Bảng 3.22. Một số yếu tố liên quan tới kháng clarithromycin ............................87 Bảng 3.23. Một số yếu tố liên quan tới kháng metronidazole ............................88 Bảng 3.24. Tỉ lệ mang gen cagA(+), vacA m1(+), vacA s1(+) và các chủng kháng kháng sinh ..............................................................................93 Bảng 3.25. Đặc  điểm chung của nhóm nghiên cứu ............................................94 Bảng 3.26. Triệu chứng lâm sàng của nhóm nghiên cứu ..................................95 Bảng 3.27. Tổn  thương  dạ dày tá tràng trên nội soi ..........................................95 Bảng 3.28. Vị trí tổn  thương  nội soi của nhóm nghiên cứu ................................96 Bảng 3.29. Tổn  thương  dạ dày, tá tràng trên mô bệnh học .................................96 Bảng 3.30. Mức  độ kháng KS của 195 chủng H. pylori .....................................97 Bảng 3.31. Liên quan giữa kết quả điều trị của  phác  đồ 4 thuốc và kháng kháng sinh .........................................................................................98 Bảng 3.32. Kết quả diệt H. pylori theo từng cặp kháng sinh nhạy cảm ............98 Bảng 3.33. Kết quả diệt H. pylori theo từng cặp kháng sinh nhạy cảm ............99 Bảng 3.34. Liên quan giữa kết quả diệt H. pylori và sự cải thiện triệu chứng lâm sàng nói chung .........................................................................100 Bảng 3.35. Sự cải thiện triệu chứng lâm sàng của  các  phác  đồ ........................101 Bảng 3.36. Liên quan giữa sự cải thiện một số triệu chứng lâm sàng và kết quả diệt H. pylori ............................................................................101 Bảng 3.37. Liên quan giữa kết quả diệt H. pylori theo nhóm tuổi ....................102 Bảng 3.38. Liên quan giữa  đặc  điểm chung của trẻ với kết quả diệt H. pylori ....103 Bảng 3.39. Tác dụng phụ của thuốc  điều trị .....................................................104 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Sơ  đồ cơ  chế viêm, loét dạ dày do H. pylori .....................................13 Hình 1.2. Vi khuẩn H. pylori.............................................................................23 Hình 1.3. Độc lực của vi khuẩn H. pylori .........................................................25 Hình 2.1. Sơ  đồ nghiên cứu ...............................................................................66 Hình 3.1. Phân tích kiểu gien của các chủng H. pylori phân lập từ bệnh nhi và  thành  viên  gia  đình .......................................................................74 Hình 3.2. Kết quả xác  định các gen vacA s1, vacA s2, vacA m1, vacA m2, cagA bằng PCR  đa  mồi .....................................................................93 DANH MỤC BIỂU  ĐỒ Biểu  đồ 3.1 Phân bố các  trường hợp nhiễm H. pylori kháng kháng sinh trong nhóm trẻ viêm, loét DDTT tại Bệnh viện  Nhi  TƯ   .....................68 Biểu  đồ 3.2 Tỉ lệ kháng kháng sinh chung theo loại KS ................................69 Biểu  đồ 3.3 Phân bố VLDDTT do H. pylori kháng KS theo nhóm tuổi ........69 Biểu  đồ 3.4 Phân bố các  trường hợp VLDDTT do H. pylori kháng KS theo giới ..70 Biểu  đồ 3.5 Tiền sử gia  đình  có  người bị bệnh lý dạ dày tá tràng ..................71 Biểu  đồ 3.6 Tiền sử dùng  KS  điều trị bệnh khác ............................................72 Biểu  đồ 3.7 Triệu chứng lâm sàng VLDDTT do H. pylori kháng KS ............75 Biểu  đồ 3.8 Hình ảnh tổn  thương  trên  nội soi ................................................76 Biểu  đồ 3.9 Định khu tổn  thương  dạ dày tá tràng trên nội soi .......................76 Biểu  đồ 3.10 Mức  độ kháng KS của các chủng H. pylori.................................78 Biểu  đồ 3.11 Nhóm tuổi của  đối  tượng nghiên cứu ..........................................89 Biểu  đồ 3.12 Phân bố về giới của nhóm nghiên cứu.........................................89 Biểu  đồ 3.13 Tỉ lệ kháng với 3 loại kháng sinh ................................................90 Biểu  đồ 3.14 Tỷ  lệ  và  phân  bố  các  type  gen  cagA, vacA  của  các  chủng ..........90 Biểu  đồ 3.15 Tỷ lệ kháng amoxicillin theo các gen ..........................................91 Biểu  đồ 3.16 Tỷ lệ kháng clarithromycin theo các gen ....................................91 Biểu  đồ 3.17 Tỷ lệ kháng metronidazole theo các gen .....................................92 Biểu  đồ 3.18 Tỉ lệ sạch H. pylori của  phác  đồ 4 thuốc .....................................97 1 ĐẶT VẤN  ĐỀ Viêm, loét dạ dày tá tràng do Helicobacter pylori (H. pylori) là một bệnh lý khá phổ biến trong cộng   đồng   dân   cư.   H. pylori đã   được xem là nguyên nhân chính gây viêm, loét dạ dày tá tràng ở trẻ em. Trong viêm dạ dày mạn tính 77,4-77,9%, loét hành tá tràng >95% và loét dạ dày >75% tìm thấy căn   nguyên   là   H. pylori [16], [20], [23]. Yếu tố độc lực vi khuẩn rất quan trọng, gen cagA (cytotoxin-associated gene) và gen vacA (vacuolating toxin gene)  được coi là những gen có liên quan tới yếu tố độc lực chủ yếu gây bệnh và  đặc  trưng  của vi khuẩn H. pylori [49]. Do tỷ lệ kháng thuốc  tăng  cao  trên   toàn thế giới  đặt ra nhiều vấn  đề liên quan, một số nghiên cứu  đã  tìm  thấy mối liên quan giữa tính kháng thuốc và các nhân tố di truyền của vi khuẩn. Kháng metronidazole ở nhóm cagA (-) cao   hơn   có   ý   nghĩa   thống kê so với nhóm cagA (+) (nghiên cứu  trên  người lớn Ireland) [199]. Kháng clarithromycin có biểu hiện gen vacA s2/m2 (-) và cagA (-) hơn  những chủng nhạy cảm (Agudo, 2010) [27]. Phác  đồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori hiện nay còn nhiều  khó  khăn  phức tạp, hiệu quả điều trị của các phác  đồ 3 thuốc gồm sự kết hợp hai thuốc kháng sinh và một thuốc ức chế bơm   proton có hiệu quả thấp trong những nghiên cứu gần  đây (phác  đồ 3 thuốc với clarithromyxin và metronidazole là 62,1% và 54,7%),  phác  đồ tuần tiến  cũng  có  hiệu quả thấp 51,6% [13], [162]. Hiệu quả điều trị của  các  phác  đồ phụ thuộc vào tình trạng kháng kháng sinh, tuy nhiên tỉ lệ kháng thuốc của H. pylori hiện nay rất cao được chỉ ra trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Việt Hà, clarithromycin là 50,9%, metronidazole là 65,3% và amoxicillin 0,5% [10], [162]. Với tỉ lệ kháng thuốc cao và hiệu quả điều trị của   các   phác   đồ đều thấp   dưới mong muốn (<80%) [13], [162]. Việc tìm ra một  phác  đồ có khả năng  diệt H. pylori cao là yếu tố quan trọng  trong  điều trị viêm, loét dạ dày ở trẻ em  đặc biệt khi 2 hiệu quả diệt H. pylori của những  phác  đồ chuẩn hiện nay rất thấp [121]. Phác đồ điều trị theo  kháng  sinh  đồ (KSĐ)  cho  thấy tỉ lệ thành công cao với OAC (omeprazole, amoxicillin, clarithromycin) 92% và AME (amoxicillin, metronidazole, esomeprazole) là 93% (Arenz T.,  Đức) [32] cũng  như  hiệu quả phác  đồ 4 thuốc (amoxicillin, metronidazole, bismuth, omeprazole)  được tìm thấy có hiệu quả diệt khuẩn cao 84% [34]. Việc hiểu biết về đặc  điểm dịch tễ, lâm   sàng   cũng   như   hiệu quả điều trị của viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori kháng  kháng  sinh  có  ý  nghĩa  giúp  cho  các  bác  sĩ  lâm  sàng  cũng  như  các   nhà quản lý có biện pháp phòng ngừa   và   điều trị có hiệu quả hơn, nhất là trong bối cảnh hiện nay sự kháng thuốc  ngày  càng  gia  tăng. Cho  đến nay, ở Việt Nam  chưa  có  nghiên  cứu  nào  đề cập  đến  đặc  điểm dịch tễ,  lâm  sàng,  độc lực của vi khuẩn H. pylori và hiệu quả các biện pháp điều trị trên trẻ em viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori kháng kháng sinh. Vì thế, chúng tôi tiến  hành  đề tài  “Đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng và kết quả của một số phác   đồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do Helicobacter pylori kháng kháng sinh ở trẻ em tại Bệnh viện  Nhi  Trung  ương”  nhằm các mục tiêu cụ thể: 1. Mô tả một số đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng của viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori kháng kháng sinh ở trẻ em tại Bệnh viện   Nhi   Trung   ương   từ tháng  10  năm  2011  đến  tháng  11  năm  2013. 2. Xác  định mức  độ kháng và một số yếu tố liên  quan  đến tình trạng kháng kháng sinh ở bệnh nhi viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori. 3. Mô tả kết quả diệt H. pylori của một số phác  đồ điều trị viêm, loét dạ dày tá tràng do vi khuẩn kháng kháng sinh ở trẻ em. 3 CHƯƠNG  1. TỔNG QUAN 1.1. Đặc  điểm dịch tễ, lâm sàng viêm, loét dạ dày do H. pylori và H. pylori kháng kháng sinh 1.1.1. Định  nghĩa: Viêm dạ dày là thuật ngữ dùng  để chỉ tất cả những tổn thương  viêm  ở niêm mạc dạ dày, thể hiện sự đáp  ứng của niêm mạc dạ dày với các yếu tố tấn công [12], [141]. Loét dạ dày-tá tràng (peptic ulcer) là hệ quả cuối cùng của quá trình viêm do mất cân bằng giữa các yếu tố tấn công và các yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày và tá tràng. Bệnh sinh viêm, loét dạ dày tá tràng phức tạp, do nhiều yếu tố tham gia cùng dẫn   đến   tăng   tiết dịch vị vượt quá khả năng   chống   đỡ của niêm mạc dạ dày-tá tràng. Các tổn  thương  dạ dày-tá tràng có thể thấy  được qua nội soi. Viêm dạ dày mạn  thường thể hiện  dưới dạng  tăng  sinh  tổ chức hạt gây viêm dạng hạt (granular gastritis) vùng hang và thân vị. Khi tổn  thương  ăn  sâu   qua lớp  cơ  niêm  dạ dày hoặc tá tràng sẽ dẫn  đến loét (peptic ulcers) [81]. 1.1.2. Lịch sử nghiên cứu Năm  1981,  Marshall  quan  sát  thấy một bệnh nhân viêm hang vị dạ dày được  điều trị bằng tetracycline,  sau  đó  các  triệu chứng hoàn toàn biến mất, nội soi và kiểm tra mô học thấy sự biến mất của các tế bào viêm cùng các xoắn khuẩn. H. pylori đã   đuợc phân lập thành   công,   được Marshall và Warren chính thức công bố lần  đầu trên tạp chí The Lancet (1984) [142]. Việc phát hiện ra mối liên quan giữa H. pylori và bệnh lý dạ dày  tá  tràng  đã  mở ra một kỉ nguyên mới cho việc  điều trị bệnh lý này. Trong những  năm  gần  đây,  vai   trò của H. pylori trong sinh bệnh viêm, loét dạ dày tá tràng và tình trạng kháng  kháng  sinh  đã  được  đề cập tại nhiều hội nghị quốc tế và khu vực. Trên thế giới: Nhiều nghiên cứu về tình trạng kháng kháng sinh của H. pylori trên trẻ em viêm, loét dạ dày   tràng   được tiến   hành   đa   trung   tâm   4 Châu Âu của Koletzo, nhiều nghiên cứu của Megraud về dịch tễ kháng thuốc và ảnh  hưởng lâm sàng, nghiên cứu của Seo Ji Hyun trên trẻ em Hàn Quốc, nghiên cứu của Liu trên trẻ Trung Quốc, Iran, Áo…[207], [74], [189], [122], [133], [148]. Việt Nam: Các tác giả Nguyễn Hồng Thúy (năm   1997), Nguyễn   Văn   Ngoan (năm  2004) nghiên cứu tỉ lệ viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori ở những bệnh nhân có biểu hiện bệnh lý dạ dày tá tràng nội soi tại bệnh viện Nhi  Trung  ương [20], [23]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Việt Hà (năm  2006) về tỉ lệ kháng KS trên những bệnh nhi viêm, loét dạ dày tá tràng tá tràng do H. pylori [10]. 1.1.3. Một số đặc  điểm dịch tễ học viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori 1.1.3.1.Căn  nguyên  và  nguồn truyền bệnh H. pylori là vi khuẩn gram âm có hình cong vặn, là nguyên nhân chính gây viêm dạ dày mạn tính hoạt  động, loét dạ dày  và  nguy  cơ  gây  ung  thư  dạ dày. Nguồn truyền nhiễm của H. pylori chủ yếu  là  người. Kết quả của các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ nhiễm H. pylori cao ở những   gia   đình   có   người mang vi khuẩn hoặc bị bệnh dạ dày tá tràng do nhiễm H. pylori. Tỉ lệ huyết thanh   dương   tính   với H. pylori cao ở những   người ngủ chung   giường, sinh hoạt cùng phòng, sống   trong   điều kiện   đông   đúc   như   trại mồ côi,   gia   đình   đông  người chật chội [2], [135]. Một số lý do gây ra tính kháng ở vi khuẩn H. pylori:  (1)  đặc  điểm vốn sẵn  có  liên  quan  đến  các  đột biến nằm trên các gen trên nhiễm sắc thể, (2) thu nhận gen bên ngoài nằm trên nhân tố di truyền di động,  (3)  thường xuyên sử dụng kháng sinh (áp lực chọn lọc), vì thế vi khuẩn sống  sót  trong  môi  trường khắc nghiệt  và  sau  đó  có  thể làm lây truyền các gen kháng nhờ vào nhân tố di truyền  di  động [111], [101]. 5 1.1.3.2. Phương  thức lây truyền Đường miệng – miệng: Vi khuẩn từ dạ dày theo chất nôn hay chất trào ngược lên khoang miệng. Miệng trở thành ổ chứa vi khuẩn,  nước bọt có thể là nguồn truyền vi khuẩn H. pylori. Nghiên cứu tại  Anh  năm  2002  tìm  thấy 68% trẻ nhiễm H. pylori có H. pylori ở cao răng [1], [2], [30], [135]. Đường phân - miệng: Một số nghiên cứu   dùng   phương   pháp   PCR   để phát hiện H. pylori trong phân [132]. Nghiên cứu của Laporte 2004, trong vụ dịch viêm dạ dày do H. pylori ở những cộng  đồng  người trẻ tuổi bằng  phương   pháp ELISA phát hiện kháng nguyên trong mẫu   phân   đã   chứng   minh   được đường lây truyền H. pylori qua   đường phân miệng [131]. Các nghiên cứu khác bằng   phương   pháp   PCR   đã   chứng   minh   được   đường lây truyền của H. pylori qua  đường phân miệng  đặc biệt  trong  điều kiện vệ sinh kém [2]. Đường dạ dày - miệng:   đường lây dạ dày- miệng   là   đường lây truyền quan trọng bởi vì việc nôn trớ các chất tiết trong dạ dày  ra  ngoài  môi  trường là  phương  tiện  để lây nhiễm hay gặp ở trẻ em [2]. 62% mẫu dịch dạ dày nuôi cấy thấy H. pylori trong dịch vị dạ dày sau khi lấy 2 giờ, 42% sau 6 giờ và 10% sau 24 giờ [83]. Thói quen vệ sinh kém cùng với chất nôn có chứa vi khuẩn  là  phương  tiện  để lây truyền [2], [83], [167]. Sự lây truyền  trong  gia  đình  đã  được tìm thấy trong nhiều nghiên cứu. Chủng H. pylori được phân lập từ 2   gia   đình   người   Mĩ   gốc Phi ở Houston nghiên cứu   đặc   điểm genotype của những chủng vi khuẩn về CagA, VacA. Trong khi chủng H. pylori phân lập từ những  đứa trẻ và mẹ chúng có cùng kiểu  gen,  nhưng  chủng phân lập từ những  đứa trẻ và bố chúng lại có kiểu gen khác  nhau.  Đặc  điểm này nhấn mạnh vai trò quan trọng của việc tiếp xúc gần gũi   giữa mẹ và những   đứa con trong việc lây truyền vi khuẩn [136]. Một nghiên cứu khác kiểm tra toàn bộ bộ gen của H. pylori bằng   phương   pháp   PCR  cơ  bản,  kĩ  thuật khuyếch  đại ngẫu  nhiên  đa  hình  DNA,  trong  32  thành   6 viên của 11  gia  đình  biểu hiện tính thuần nhất về gen [82]. Nghiên cứu  này  đã   xác  định mối liên quan mật thiết những chủng H. pylori liên quan trong gia đình  và  ủng hộ mạnh mẽ cho giả thuyết lây truyền của H. pylori từ người sang người hay từ những nguồn hay gặp [124]. 1.1.3.3. Khối cảm nhiễm H. pylori có thể hơi  giống vi khuẩn  chí  đường ruột  thông  thường bởi vì vi khuẩn này có thể tồn tại cùng vật chủ trong hàng thập kỉ mà không có biểu hiện gì. Khi nhiễm H. pylori có thể gây ra tình trạng viêm dạ dày cấp tính, nếu không  được điều trị trở thành mạn tính, nó có thể tồn tại hàng thập kỉ và có khi cả đời sau khi bị nhiễm từ thời niên thiếu [53].  Người bệnh có thể phát triển thành viêm dạ dày liên quan tới H. pylori trong  trường hợp  acid  được bài tiết ở vùng thân vị của dạ dày và dễ phát triển thành loét dạ dày  và  cũng  có   thể tiến triển bệnh nặng  hơn  như  ung  thư  dạ dày [125], [126].  Đặc  điểm quan trọng trong sự phát triển  thành  ung  thư  được cho là mất những tế bào bài tiết acid do sự thay  đổi cấu trúc mô tế bào do quá trình viêm mạn tính của thân vị dạ dày.   Ngược lại những cá thể phát triển viêm ở vùng hang vị và hành tá tràng có thể phát triển loét hành tá tràng, do quá trình viêm này không làm tổn thương  vùng  bài  tiết acid của dạ dày  dường  như  có  vai  trò  bảo vệ chống lại sự phát triển  ung  thư  [203]. Bệnh  nhân  được  phơi  nhiễm với kháng sinh là yếu tố thúc  đẩy sự kháng thuốc của các chủng H. pylori ra  tăng.  Bệnh nhân có thể không có tiền sử phơi  nhiễm  kháng  sinh  nhưng  có  thể lây những chủng kháng thuốc từ mẹ sang [108]. 1.1.3.4.  Đặc  điểm dịch tễ viêm, loét dạ dày tá tràng do H. pylori và H. pylori kháng kháng sinh - Mặc dù tỉ lệ nhiễm H. pylori giảm dần ở những   nước   đã   phát   triển, nhưng  vẫn còn rất cao ở những  nước  đang  phát  triển  nơi  mà  nhiễm H. pylori bị rất sớm từ giai  đoạn trẻ nhỏ. Rất nhiều nghiên cứu gần  đây  đã  đề cập  đến 7 yếu tố nguy  cơ  tăng  nhiễm là tình trạng kinh tế xã hội thấp,  trình  độ học vấn của bố mẹ, sống   trong   gia   đình   đông   anh   chị em, thu nhập   gia   đình,   ngủ chung  giường và dùng nguồn  nước  chưa  được xử lý là yếu tố nguy  cơ  chính   gây  tăng  nhiễm H. pylori [2], [135], [174]. -Tỉ lệ viêm dạ dày do H. pylori rất khác nhau tùy theo từng quốc gia và quần thể sinh cùng lứa tuổi, tỉ lệ thường cao ở những  nước  đang  phát  triển và thấp ở những  nước  đã  phát  triển. Những nghiên cứu  trước  đây  cũng  cho  thấy viêm dạ dày  cũng  khá hay gặp ở trẻ em. Tỉ lệ mắc mới của viêm dạ dày có đặc  điểm theo nhóm tuổi và tỉ lệ viêm trong quần thể chung có thể giải thích bằng những ảnh  hưởng theo lứa tuổi.  Xu  hướng theo thời gian tỉ lệ viêm dạ dày do H. pylori giảm ở những  nước  đã  phát  triển, sự giảm này do sự giảm tần suất mắc phải ở trẻ nhỏ.  Đặc  điểm dịch tễ của loét dạ dày tá tràng cũng   giống  như  viêm  dạ dày. Tỉ lệ ung  thư  dạ dày giảm cùng với sự giảm của tỉ lệ viêm dạ dày do H. pylori ở những  nước  đã  phát  triển [2], [135], [174]. 1.1.3.5 Tần xuất mắc bệnh Tần xuất viêm, loét dạ dày-tá tràng ở trẻ em khoảng 1-1,5% thấp   hơn   nhiều so với khoảng 5% ở người lớn. Viêm, loét dạ dày tá tràng ở trẻ em thường tiên phát, chủ yếu là mạn tính và khu trú ở tá tràng mà nguyên nhân chủ yếu là do nhiễm H. pylori (khoảng 80%) hoặc không rõ nguyên nhân (khoảng 20%) [15], [182], [185]. Nguyễn  Văn  Ngoan  nghiên  cứu tỉ lệ nhiễm H. pylori chiếm 67,5% trên những trẻ em viêm dạ dày mạn tính [20] và H. pylori tìm thấy ở 90% bệnh nhân loét hành tá tràng ở trẻ em. 10-15%  người nhiễm H. pylori phát triển thành loét dạ dày tá tràng, sự phát triển thành loét phụ thuộc vào yếu tố vi khuẩn, vật chủ và   môi   trường và 1% những   người nhiễm H. pylori có thể phát triển thành  ung  thư  dạ dày [79], [140]. Nghiên cứu của Kato (2004) trên 283 trẻ em Nhật thấy tỉ lệ viêm dạ dày không phải dạng hạt, viêm dạ dày dạng hạt, loét hành tá tràng và loét dạ dày