Tài liệu Xây dựng quy trình công nghệ sản xuất paracetamol

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI VIỆN KỸ THUẬT HÓA HỌC BỘ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA DƯỢC VÀ BẢO VỆ THỰC VẬT _________________________________________________ ĐỒ ÁN CHUYÊN NGÀNH XÂY DỰNG QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT PARACETAMOL Giáo viên hướng dẫn Sinh viên thực hiện Lớp, khóa : ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ : Bùi Quốc Đạt MSSV: 20125923 Ngô Thanh Nhàn MSSV: 20126018 : CN-KTHH K57 HÀ NÔI 2015 Ket-noi.com kho tai lieu mien phi Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ LỜI CẢM ƠN Trong lần đầu tiên làm Đồ án Chuyên ngành, chúng em gặp rất nhiều khó khăn, nhờ sự hướng dẫn tận tình của ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ, chúng em đã hoàn thành được Đồ án Chuyên ngành. Song do giới hạn về kiến thức sai sót là điều không thể tránh khỏi. Chúng em rất mong nhận được ý kiến đánh giá của cô. Chúng em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng 3 năm 2015 Sinh viên ~2~ Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ Mục lục LỜI CẢM ƠN .................................................................................................. 2 LỜI MỞ ĐẦU .................................................................................................. 4 PHẦN I: TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL ........................................... 5 1. Tên và giá thành ...............................................................................................................................5 2. Tính chất vật lý. ................................................................................................................................6 3. Tính chất hóa học .............................................................................................................................6 4. Tác dụng dược lý ..............................................................................................................................8 5. Tiêu chuẩn dược điển .......................................................................................................................9 6. Các loại phổ ....................................................................................................................................13 PHẦN 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP PARACETAMOL ......... 15 1. Phương pháp 1: ..............................................................................................................................15 2. Phương pháp 2: ..............................................................................................................................17 3. Phương pháp 3: ..............................................................................................................................17 PHẦN 3: QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ........................................................ 18 1. Sơ đồ khối........................................................................................................................................18 2. Tính chất của nguyên liệu chủ yếu sử dụng. ................................................................................21 2.1. Sodium Bohydrua (NaBH4) ...................................................................................................21 2.2. Anhydrit axetic (CH3CO)2O ..................................................................................................21 2.3. Phenol (C6H5OH) ....................................................................................................................22 2.4. Natri Hydroxit (NaOH) .........................................................................................................23 2.5. Natri Nitrat (NaNO3)..............................................................................................................24 2.6. Axit Sunfuric loãng (H2SO4) ..................................................................................................24 KẾT LUẬN ..................................................................................................... 26 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................. 27 ~3~ Ket-noi.com kho tai lieu mien phi Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ LỜI MỞ ĐẦU Paracetamol hay còn gọi là acetaminophen được biết đến với tên khoa học là N-acetyl-p-aminophenol, là một dược chất có tác dụng giảm đau và hạ sốt, tuy nhiên không như aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống viêm. So với các thuốc NSAIDs, paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước. ~4~ Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ PHẦN I: TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL 1. Tên và giá thành [4]  CTPT: C8H9NO2  Tên chung: Paracetamol/Acetaminophen  Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl)acetamide N-Acetyl-p-aminophenol OH O p-Hydroxyacetanilide p-Acetamidophenol N H  Tên thương mại và giá thành STT 1 2 Tên thương mại Akindol, Claradol, Effralgan, Paraspen Tylenol, Febretol, Quốc gia Tên thuốc Pháp Effralgan 500mg viên sủi Công ty Giá thành Bristol Myers 2.800đ/viên/ Squibb vỉ Janssen- 1.500đ/viên/ Cilag. Ltd vỉ 240.000đ Mỹ Tylenol Curpol Anh Calpol sugar free infant Calpol Tempra, Valadol, Thụy Tempra Bristol Sĩ forte Myers Hapacol Công ty cổ phần Dược Hậu Giang Pacemol, Panadol 3 4 5 Reliv, SK-APAP Panadol, Hapacol, Paracetamol Việt Nam ~5~ $83.00 200đ/viên/vỉ Hình ảnh Ket-noi.com kho tai lieu mien phi Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ 2. Tính chất vật lý. [4] - Khối lượng phân tử: 151,16256 g/mol - Dạng tinh thể không màu hoặc dạng bột tinh thể, không màu, không mùi, vị hơi đắng - Ts > 500oC, Tc= 540oC, Tnc= 169 – 171oC, D= 1,3 g/cm3 - Tan ít trong nước lạnh, tan nhiều hơn trong nước nóng, dễ tan trong các dung môi không phân cực - pH = 5,5 - 6,5; pKa = 9.38; 3. Tính chất hóa học [1], [2] OH O N H Dựa vào cấu tạo của hợp chất Paracetamol có những tính chất: - Thủy phân nhóm amit (-CONH-) OH O OH + H2O N H H2SO4 + CH3COOH H2N - Nhóm ancol (-OH)  Tính axit OH O ONa O + H2O + NaOH N H N H  P/ư tạo ete OH O N H O-R O + NaOH N H + RX NaX ONa O N H  P/ư este hóa OH O + RCOCl N H OCOR O + HCl N H ~6~ Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ  P/ư oxi hóa – khử Oxi hóa bằng H2O2 OH O OH O H2O2 N H N H OH Khử OH O + H2 N H OH O N H Ni xúc tác, to OH - Tính chất của nhân benzene  Halogen hóa Br OH O + 2 Br2 N H OH O + HBr N H Br  Nitro hóa NO2 OH O O N H 25oC OH HNO3 20% to N H NO2 OH O HNO3 d N H NO2  P/ư sunfo hóa OH O + H2SO4 15o - 20o OH O + H2O N H N H ~7~ SO3H Ket-noi.com kho tai lieu mien phi Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ  P/ư với CO2 OH O N H N H CO2 to, p COOH N H + NaOH ONa O OH O H+ OH O N H COONa 4. Tác dụng dược lý [5] Paracetamol là thuốc giảm đau và hạ sốt hữu hiệu, nhưng không có tác dụng chống viêm như các thuốc giảm đau chống viêm không steroid khác. Paracetamol là thuốc giảm đau tác động ngoại vi do ức chế sinh tổng hợp prostaglandin ở hệ thần kinh trung ương. Paracetamol làm giảm thân nhiệt của người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm nhiệt độ ở người bình thường. Thuốc tác động lên cùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tang do giãn mạch và tang lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol có thể được sử dụng dưới dạng uống, tiêm hoặc đặt trực tràng. Ở liều bình thường, paracetamol dung nạp tốt theo đường uống, sinh khả dụng tuyệt đối trong khoảng 62 – 89%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 10 đến 60 phút sau khi uống. Thuốc phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương. Paracetamol bị chuyển hóa rất nhanh chủ yếu qua gan thành sản phẩm liên hợp với glucoronid và sulphat. Một phần nhỏ bị N-hydroxyl hóa bởi cytochrome P450 tạo nên N-acetyl-benzoquinonimin (NAPQI). Paracetamol thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Thời gian bán thải của paracetamol là 1,25-3 giờ Khoảng nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được hiệu quả tác dụng giảm đau là 5 – 20µg/ ml và hạ sốt là 10 - 20µg/ml. Khi dung quá liều, paracetamol (trên 159mg/kg cân nặng hoặc 10g), NAPQI tích tụ gây phá hủy tế bào gan, dẫn đến suy gan nặng và có thể gây hoại tử ống thận. Tương tác Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin và dẫn chất indandion. Tác dụng này có vẻ ít hoặc không quan trọng về lâm sàng, nên paracetamol được ưa dùng hơn salicylat khi cần giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt cho người bệnh đang dùng coumarin hoặc dẫn chất indandion. ~8~ Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt. Uống rượu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ paracetamol gây độc cho gan. Thuốc chống co giật (gồm phenytoin, barbiturat, carbamazepin) gây cảm ứng enzym ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của paracetamol do tăng chuyển hóa thuốc thành những chất độc hại với gan. Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazid với paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng nguy cơ độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của tương tác này. Nguy cơ paracetamol gây độc tính gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid. Thường không cần giảm liều ở người bệnh dùng đồng thời liều điều trị paracetamol và thuốc chống co giật; tuy vậy, người bệnh phải hạn chế tự dùng paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid. 5. Tiêu chuẩn dược điển [3] Định tính Có thể chọn một trong hai nhớm định tính sau: Nhóm I: A, C Nhóm II: B, C, D, E A: Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của paracetamol chuẩn B: Hòa tan 0.1g chế phẩm trong methanol và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Lấy 1,0 ml dung dịch, thêm 0,5 ml dung dịch axit hydrocloric 0,1M, thêm methanol thành 100,0 ml. Bảo quản dung dịch này tránh ánh sáng và đem đo ngay độ hấp thụ ở bước sóng cực đại 249 nm. A(1%, 1cm) phải trong khoảng 860 – 980 C: Điểm chảy: 168 – 172oC D: Đun nóng 0,1g chế phẩm trong 1ml axit hydrocloric trong 3 phút, thêm 1 ml nước, làm lạnh trong đá, không có tủa tạo thành. Thêm 0,05 ml dung dịch kali dicromat 0,49%, xuất hiện màu tím và không chuyển sang màu đỏ E. Chế phẩm phải có phản ứng của nhóm acetyl. Thực hiện phản ứng bằng cách đun trực tiếp trên lửa Tạp chất liên quan: Xác định bằng phương pháp sắc ký lỏng. Các dung dịch được chuẩn bị ngay khi tiến hành thí nghiệm. ~9~ Ket-noi.com kho tai lieu mien phi Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ Dung dịch thử: Hòa tan 0,02g chế phẩm trong 2,5 ml methanol có chưa 0,46% dung dịch tetrabutylamoni hydroxit 40% và pha loãng thành 10,0 ml với hỗn hợp đồng thể tích của dung dịch dinatri hydrophotphat 1,79% và dung dich natri dihydrophotphat 0,78% Dung dich đối chếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 50,0 ml với pha động. Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 100,0 ml với pha động. Dung dich đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dich đối chếu (1) thành 10, 0 ml với pha động. Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 5,0mg 4-aminophenol, 5mg paracetamol chuẩn và 5,0mg cloroacetanilid trong methanol và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 250,0 với pha động. Dung dịch đối chiếu (4): Hoàn tan 20,0mg 4-nitrophenol trong methanol và pha loãng thành 5000 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 20,0 ml với pha động. Pha đọng: Hỗn hợp gồm 375 thể tích dung dịch dinatri hydrophotphat 1,79%, 375 thể tích dung dịch natri dihydrophotphat 0,78% và 250 thể tích methanol có chứa 0,46% của dung dịch tetrabutylamoni hydroxit 40%. Điều kiện sắc ký: Cột: Cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5µm). Duy trì nhiệt độ cột ở 35oC Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút Detector quang phổ tử ngoại ở bước sóng 245 nm Thể tích tiêm: 20µl Cách tiến hành: Tiêm các dung môi đối chiếu Lấy paracetamol làm đối chiếu (thời gian lưu khoảng 4 phút): Thơi gian lưu tương đối của tạp chất K khoảng 0,8; tạp chất F khoảng 3; tạp chất J khaongr 7. Phép thử có giá trị khi trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3): Độ phân giải giữa các pic của tạp chất K và pic của paracetamol ít nhất là 4; Tỷ lệ giữa tín hiệu và nhiễu cho pic của tạp chất J ít nhất là 50. Tiêm dung dịch thử và tiến hành chạy sắc ký với thời gian gấp 12 lần thời gian lưu của pic paracetamol. Trên sắc ký đồ của dung dich thử: ~ 10 ~ Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ Diện tích pic tạp chất J: không quá 0,2 lần diện tích của pic tương ứng trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3) (10) phần triệu). Diện tích pic tạp chất K: không lớn hơn diện tích của pic tương ứng trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3) (50 phần triệu). Diện tích tạp chất F: không lớn hơn 0,5 lần diện tích cỉa pic tương ứng trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiều (4) (0,05%). Diện tích của bất kỳ tạp chất nào khác: không lớn hơn 0,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (1) (0,05%) Tổng diện tích pic của các tạp chất khác: không lớn hơn diện tích của pic tương ứng trên sắc ký đồ thu được của dung dich đối chiếu (1) (0,1%). Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) (0,01%). Ghi chú: Tạp chất A: N-(2-hydroxyphenyl)acetamid Tạp chất B: N-(4-hydroxyphenyl)propanamid Tạp chất C: N-(3-cloro-4-hydroxyphenyl)acetamid ~ 11 ~ Ket-noi.com kho tai lieu mien phi Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ Tạp chất D: N-phenylacetamid Tạp chất E: 1-(4-hydroxyphenyl)ethanon Tạp chất F: 4-nitrophenol Tạp chất G: 1-(4-hydroxyphenyl)ethanon oxim Tạp chất H: 4-(acetylamino)phenyl acetat Tạp chất I: 1-(2-hydroxyphenyl)ethanon Tạp chất J: N-(4-clorophenyl)acetamid (cloroacetanilid) Tạp chất K: 4-aminophenol Kim loại nặng: Không được quá 20 phần triệu. Hòa tan 1,0g chế phẩm trong hỗn hợp nước – aceton (15 : 85) rồi pha loãng thành 20,0 ml bằng cùng dung môi. Lấy 12 ml dung dịch này thử theo phương pháp 2. Dùng dung dịch chì mẫu 1 phần triệu thu được bằng cách pha loãng dung dịch chì mẫu 100 phần triệu với hỗn hợp dung môi trên để chuẩn bị mẫu đối chiếu. Mất khối lượng do làm khô: Không được quá 0,5% Dùng 1,000g chế phẩm; sấy ở 100 – 105oC. Tro sulfat Không được quá 0,1% Dùng 1,0g chế phẩm. Định lượng Hòa tan 0,3g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 10 ml nước và 30 ml dung dịch axit sulfuric loãng. Đun sôi hồi lưu trong 1 giờ, làm lạnh và pha loãng thành 100,0 ml băng nước. Lấy 20,0 ml dung dịch thêm 40 ml nước, 40g nước đá, 15 ml dung dịch axit hydrocloric loãng và 0,1 ml dung dịch feroin. Định lượng bằng dung dung dịch amoni ceri sulfat 0,1 M cho đến khi xuất hiện màu vàng xanh. Song song tiến hành mẫu trắng trong cùng điều kiện 1 ml dung dịch amoni ceri sulfat 0,1 M tương ứng với 7,56mg C8H9NO2 Bảo quản: Trong lọ kín, tránh ánh sáng Loạn thuốc: Giảm đau, hạ nhiệt Chế phẩm: Viên nén, viên bao phim, hỗn dịch uống, viên nén sủi bọt. Hàm lượng: 100g, 300g, 500g ~ 12 ~ Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ 6. Các loại phổ - Phổ khối MS: - Phổ hồng ngoại IR ~ 13 ~ Ket-noi.com kho tai lieu mien phi Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ - Phổ 13C 116.1 OH 123.0 O 154.1 168.9 131.1 116.1 N H 22.9 180 123.0 160 140 120 100 PPM 80 60 40 20 0 3 2 1 0 - Phổ 1H 6.71 O 8 5.0 6.71 N H 8.0 2.02 OH 7.47 7.47 7 6 5 PPM ~ 14 ~ 4 Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ PHẦN 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP PARACETAMOL 1. Phương pháp 1: [6] O2N HO H2SO4 l NaNO3 HO NaBH4 HO O O O NO2 + HO Pd / NaOH 1M NH2 H2O to phòng ethanoic anhydride HO NH CH3 O Bước 1 : Điều chế p-nitrophenol - Cho 15g natri nitrat vào bình tròn 3 cổ, thêm 40ml nước và khuấy đều. Đặt bình vào bát nước đá và đặt một nhiệt kế vào một cổ của bình cầu. - Thận trọng thêm 13,6 ml; 25g axit sulfuric đậm đặc vào dung dịch khuấy. - Từ từ thêm 9,4g; 0,1 mol phenol rắn (khoảng một nửa thìa trong thời gian 20 (phút) và sau đó khuấy đều (duy trì nhiệt độ trong bình ở 20°C, tốt hơn với một máy khuấy từ, trong 2 giờ. - Bỏ các nhiệt kế ra. Gạn lấy chất lỏng bên trên và thêm 25-30ml nước vào rửa cặn. Tiến hành lọc qua phễu. - Tiến hành chưng cất phân đoạn loại bỏ tạp chất. - Dừng lại việc chưng cất khi thu được sản phẩm đồng phân 2-nitrophenol. - Làm nguội dung dịch còn lại trong bình cất, sau đó lọc ra các thể rắn khác đồng phân (4-nitrophenol) và kết tinh lại nó bằng HCl 0.5M Bước 2 : Điều chế p-aminophenol ~ 15 ~ Ket-noi.com kho tai lieu mien phi Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ - Cho 10 ml NaOH 1M vào trong một bình nón. - Thêm 0,56 g (14,7 mmol) NaBH4. - Để nguội trong nước đá để sấp xỉ 13°C. - Thêm 1g (7,2 mmol) 4-nitrophenol chia làm nhiều lần rất nhỏ trong 30 phút. Hãy chắc chắn rằng nhiệt độ được giữ giữa 13-17 °C - Sau khi bổ sung hỗn hợp phải được khuấy thêm 15 phút và axit hóa với HCl 2M (khoảng 17ml). - Lọc hỗn hợp để loại bỏ tạp chất. Trung hòa bằng NaHCO3 đến pH 7-8. - Thu kết tủa, rửa bằng một ít nước lạnh. Tiến hành sấy thu sản phẩm (0,58 g; 74%) (p-aminophenol) Bước 3 : Tổng hợp paracetamol - Cho1g 4-aminophenol và 9 ml nước cất vào trong bình nón 50ml khuấy ở nhiệt độ phòng. - Thêm 1,1 ml (1,17 g) anhydrit axetic vào bình nón, lắc nhẹ. Tiếp tục lắc và một kết tủa sẽ hình thành sau 2 phút. - Sau 10 phút phản ứng xảy ra hoàn toàn, rửa sạch với một ít nước lạnh thu sản phẩm (0.83g; 60%). - Sản phẩm có thể được tinh chế bằng kết tinh từ nước cất. Hòa tan sản phẩm thô bằng nước cất vào khoảng 80 độ C (có thể bạn sẽ cần khoảng 15 ml). - Kết tinh lại bằng 5ml nước cất lạnh. - Sấy khô sản phẩm tới khối lượng không đổi. - Xác định các điểm nóng chảy của sản phẩm. Điểm nóng chảy đo được 169-171 độ C. ~ 16 ~ Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ 2. Phương pháp 2: [7] OH OH Ac2O OH OH CF3COOH / SOCl2 NH2OH HF Amberlyst 15 O N OH HN O Từ phenol phản ứng với anhydrite axetic trong môi trường axit tạo ra 1-(4-hydroxyphenyl)ethanone( axetyl hóa). Phản ứng tiếp với NH2OH tạo ra 1-(4-hydroxyphenyl)ethanone oxime. Sau đó bị khử hóa bằng xúc tác mạnh với CF3COOH/SOCl2 tạo Paracetamol 3. Phương pháp 3: [7] NH2 HN CH3 (CH3CO)2O HN HNO3 O O O O CH3 HN Fe/HCl CH3 HN CH3 HNO2 H2SO4, to NO2 O HN NH2 N2.HSO4 CH3 Hoi H2O to OH Từ aniline phản ứng với anhydrite axetic tạo n- phenylacetamide (axyl hóa). Tiếp tục phản ứng nitro hóa với axit nitric tạo ra n- (4-nitrophenyl) acetamide. Sau đó được khử với Fe/HCl tạo N- (4-aminophenyl)acetamide. N- (4-aminophenyl)acetamide tác dụng với HNO3/ H2SO4 tạo hợp chất Diazo, thủy phân muối Diazo tạo Paracetamol. ~ 17 ~ Ket-noi.com kho tai lieu mien phi Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ PHẦN 3: QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ Ta lựa chọn quy trình sản xuấ theo phương pháp 1. Quy trình gồm 3 giai đoạn: - Nitro hóa Phenol rắn thành p-nitrophenol - Khử dẫn xuất nitro để điều chế p-aminophenol - Tổng hợp paracetamol 1. Sơ đồ khối NaNO3 H2SO4 Rửa cặn bằng H2 O Phenol rắn H2 O Khuấy ( t = 20°C ) (Nitro hóa) Lọc lấy sản phẩm Chưng cất phân đoạn (Thu p-nitrophenol tại 279oC) Làm lạnh Lọc HCl 0,5 M Kết tinh lại p - nitrophenol ~ 18 ~ Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ HCl 2M NaBH4 NaOH p - nitrophenol Khuấy ( to = 13 – 17oC ) (khử dẫn xuất nitro) Lọc bỏ tạp chất NaHCO3 Trung hòa pH = 7-8 Lọc kết tủa H2O lạnh Rửa kết tủa Sấy p - aminophenol ~ 19 ~ Ket-noi.com kho tai lieu mien phi Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ p - aminophenol Anhydrit axetic H2 O Khuấy (axetyl hóa) Lọc kết tủa H2 O H2O lạnh Hòa tan kết tủa ở 80°C Kết tinh Lọc Sấy Paracetamol ~ 20 ~