Tài liệu Tổng quan về vai trò dopamin trong não và hiệu quả của morphin amphetamin trong não chuột thực nghiệm

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊM THỊ THÙY LINH TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ DOPAMIN TRONG NÃO VÀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊM THỊ THÙY LINH TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ DOPAMIN TRONG NÃO VÀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thành Hải Nơi thực hiện 1. Bộ môn Dược Lâm Sàng – Đại học dược Hà Nội. HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, cho phép tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới: TS. Nguyễn Thành Hải – Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội. Là người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ths. Trịnh Trung Hiếu, người đã ủng hộ và có những đóng góp quý báu giúp tôi tiếp cận phương pháp nghiên cứu mới - phương pháp tổng quan hệ thống. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Phạm Hồng Lân, Viện Kỹ thuật Hóa-Sinh và Tài liệu Nghiệp Vụ, Bộ Công An về những góp ý quý báu làm cho đề tài có ý nghĩa thiết thực hơn trong công cuộc phòng chống ma túy. Tôi xin cảm ơn các thầy cô ở Bộ môn Dược lâm sàng đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các Phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Nghiêm Thị Thùy Linh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA DOPAMIN, CÁC CHẤT MA TÚY VÀ Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ DOPAMIN VỚI CÁC CHẤT MA TÚY ........................................................................................................................ 3 1.1. DOPAMIN VÀ VAI TRÒ DOPAMIN .......................................................... 3 1.1.1. Khái niệm dopamin........................................................................................ 3 1.1.2. Vai trò của dopamin....................................................................................... 5 1.1.2.1. Vai trò dopamin trong hành vi nhận thức ................................................ 5 1.1.2.2. Vai trò dopamin trong việc tạo hành vi cảm xúc khi sử dụng ma túy ...... 7 1.2. MA TÚY VÀ TÁC DỤNG CỦA MA TÚY .................................................. 11 1.2.1. Khái niệm về ma túy .................................................................................... 11 1.2.2. Phân loại các chất ma túy ............................................................................. 12 1.2.2.1. Phân loại theo tác dụng của chất ma tuý ............................................... 12 1.2.2.2. Phân loại theo nguồn gốc sản sinh của chất ma tuý ............................... 13 1.2.3. Tác dụng của ma túy .................................................................................... 13 1.3. Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ GIỮA DOPAMIN VÀ CHẤT MA TÚY.. .................................................................................................................... 14 1.3.1. Nghiên cứu cơ chế tác dụng phân tử của các chất ma túy và cơ chế cai nghiện của các thuốc mới. ................................................................................................. 14 1.3.2. Nghiên cứu phương pháp thẩm định hiệu quả tác dụng của các chất ma túy 16 CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ CỦA MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO CHUỘT THỰC NGHIỆM .................................................................................. 21 2.1. GIỚI THIỆU CHUNG ................................................................................ 21 2.2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................ 22 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu: ................................................................................ 22 2.2.1.1. Các nguồn cơ sở dữ liệu ....................................................................... 22 2.2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo ........................................................... 22 2.2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ................................................................................ 23 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu:............................................................................ 23 2.2.2.1. Chiến lược tìm kiếm ............................................................................. 23 2.2.2.2. Quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo ................................................ 24 2.2.2.3. Nội dung thu thập từ bài báo được lựa chọn.......................................... 26 2.2.2.4. Xử lý số liệu ......................................................................................... 26 2.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................................... 27 2.3.1. Số lượng nghiên cứu cần phân tích hệ thống ............................................... 27 2.3.2. Hiệu quả của amphetamin trên sự thay đổi nồng độ dopamin trong não ...... 29 2.3.3. Hiệu quả của morphin trên sự thay đổi nồng độ dopamin trong não ............ 33 2.3.4. So sánh hiệu quả của amphetamin/morphin đến sự thay đổi nồng độ DA trong não ............................................................................................................... 36 2.4. BÀN LUẬN ................................................................................................. 38 2.4.1. Đặc điểm chuột làm thí nghiệm................................................................... 38 2.4.2. Liều và đường dùng của morphin và amphetamin ....................................... 38 2.4.3. Ảnh hưởng của morphin và amphetamin đến nồng độ của dopamin trong não…..................................................................................................................... 38 2.4.4. Hướng phát triển trong tương lai ................................................................. 40 CHƯƠNG 3: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................... 42 3.1. KẾT LUẬN ................................................................................................. 42 3.2. KIẾN NGHỊ ................................................................................................ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: Lý do và danh sách 83 bài báo bị loại PHỤ LỤC 2: Danh sách 5 bài báo không lấy được nội dung chi tiết (fulltext) PHỤ LỤC 3: Bài báo nghiên cứu khoa học DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT A Tiến trước sau (Anteroposterior) AMPH Amphetamin DA Dopamin DAT Kênh vận chuyển thu hồi Dopamin (Dopamin transporter) i.v. Tiêm tĩnh mạch (Intravenous) i.p. Tiêm màng bụng (Intraperitoneal) L Sang trái phải (Lateral) NAc Nhân accumben (Nucleus Accumbens) PET Chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron emission tomography) s.c. Tiêm dưới da (Subcutaneous) TLTK Tài liệu tham khảo V Lên xuống (Ventral) VTA Vùng Ventral tegmental (Ventral tegmental area) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Mức tăng nồng độ dopamin tại các vùng não trên chuột thực nghiệm dưới tác dụng của các loại kích thích khác nhau .............................................................. 6 Bảng 1.2. Ảnh hưởng của các thuốc đến mức độ phong bế DAT trên người .......... 15 Bảng 1.3. Tọa độ cấy kim thăm dò tại các vùng não .............................................. 20 Bảng 2.1. Kết quả các nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não khi sử dụng amphetamin trên chuột cống. ................................................................................. 32 Bảng 2.2. Kết quả các nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não khi sử dụng morphin trên chuột cống và chuột nhắt .................................................................. 35 Bảng 2.3. Kết quả các nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não khi sử dụng morphin hoặc amphetamin trên chuột cống ........................................................... 37 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Các con đường dẫn truyền và cơ chế giải phóng dopamin trong não ........ 3 Hình 1.2. Những con đường dẫn truyền dopamin trong não .................................... 4 Hình 1.3. Nghiên cứu PET trên sự thay đổi mật độ thụ thể DA sau khi chịu tác động bởi các kích thích (thuốc lá, rượu, béo phì và cocain) .............................................. 7 Hình 1.4. Các con đường dẫn truyền “phần thưởng” trong não khi sử dụng một số chất điển hình như: Opioid, Ethanol, Barbiturat, Amphetamin, Cocain, Cannabioid, Phencyclidin cho thấy dẫn truyền dopamin tập trung chủ yếu ở vùng nhân accumben ................................................................................................................ 8 Hình 1.5. Cơ chế làm tăng giải phóng DA trong não của Amphetamin .................... 9 Hình 1.6. Cơ chế kích thích giải phóng DA của opiat ............................................ 10 Hình 1.7. Cơ chế giải phóng DA và tạo hành vi cảm xúc sau khi sử dụng cocain .. 10 Hình 1.8. Một số hình dạng của các viên ma túy trên thị trường ............................ 12 Hình 1.9. Sơ đồ khe synap DA và hình ảnh chụp PET ở các mô đích khác nhau: Kênh vận chuyển thu hồi DA chụp với 11 C D-threo methylphenidat và thụ thể D2 chụp với 11C raclopride ......................................................................................... 15 Hình 1.10. Sơ đồ thẩm định các chất ma túy nhanh bằng kỹ thuật thẩm tách micro online . .................................................................................................................. 17 Hình 1.11. Sơ đồ mô tả sử dụng kỹ thuật thẩm tách micro được cấy trong các vùng não VTA (trung tâm sinh ra DA) và vùng nhân Accumben (nơi giải phóng DA, gây ra “phần thưởng”). ................................................................................................. 19 Hình 1.12. Hộp sọ của chuột nhìn từ trên xuống .................................................... 19 Hình 2.1. Mối liên hệ giữa dopamin trong não, các chất ma túy và hành vi cảm giác……… ............................................................................................................ 21 Hình 2.2. Công cụ MeSH tìm kiếm từ đồng nghĩa ................................................. 22 Hình 2.3. Sơ đồ quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo ........................................ 25 Hình 2.4. Kết quả lựa chọn bài báo ........................................................................ 28 -1- ĐẶT VẤN ĐỀ Dopamin (DA) là một trong những chất dẫn truyền thần kinh catecholamin quan trọng đã được biết đến. Trong bộ não con người, DA đảm nhiệm nhiều chức năng khác nhau trong đó bao gồm sự vận động, nhận thức [99], hành vi cảm xúc [9], sự tập trung và học tập [99, 148] . Hành vi cảm xúc của con người chịu chi phối bởi sự tăng hay giảm nồng độ DA trong não. Khi chịu kích thích, nồng độ DA trong não sẽ thay đổi, từ đó sẽ bộc lộ ra bằng cảm xúc (hưng phấn hay trầm cảm). Ví như việc được ăn một món ngon, được khen ngợi hay hút thuốc lá đều làm cho nồng độ DA trong não tăng lên, khi đó con người cảm thấy sảng khoái, vui sướng và hạnh phúc [36]. Ma túy được biết đến như là một chất “thần kỳ”. Nó mang lại cho người sử dụng cảm giác dễ chịu, sảng khoái, có thể quên đi buồn phiền đau đớn [22, 92, 123] . Tuy nhiên ma túy gây ra sự lệ thuộc về mặt thể chất hoặc về mặt tâm lý, có khuynh hướng tăng liều và khiến người nghiện mất kiểm soát về hành vi. Vì cả DA trong não và các chất ma túy đều đã được chứng minh ảnh hưởng đến các hành vi cảm xúc của con người, nên từ lâu các nhà nghiên cứu đã cố gắng tìm ra giả thuyết về sự tồn tại mối liên hệ giữa DA với các chất ma túy. Việc xác định được mối liên hệ này và chính xác hơn là mức độ thay đổi nồng độ DA trong não sau khi sử dụng chất ma túy có thể giúp đánh giá được mức độ ảnh hưởng của từng chất ma túy đối với cơ thể và cho phép xây dựng một bản tham chiếu so sánh hiệu lực tác dụng của mỗi chất ma túy. Hơn nữa, đây cũng là căn cứ khoa học cho phép các nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác dụng phân tử và cơ chế cai nghiện của các loại ma túy mới, có ứng dụng thực tiễn đối với con người. Tuy nhiên, hiện nay các nghiên cứu chỉ dừng ở mức độ riêng lẻ về đánh giá sự thay đổi nồng độ DA trên não chuột thực nghiệm sau khi sử dụng một chất ma túy, mà chưa có một nghiên cứu tổng quan hệ thống (systematic review) nào về mối liên hệ trên. Với mục đích đưa ra được bằng chứng khoa học về sự liên hệ của DA với các chất ma túy, từ đó góp phần không nhỏ khẳng định cho các giá trị nghiên cứu sau này, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tổng quan về vai trò dopamin trong não và hiệu quả của -2- morphin/amphetamin trên nồng độ dopamin trong não chuột thực nghiệm” với các mục tiêu sau: 1. Tổng quan về vai trò của dopamin, các chất ma túy và ý nghĩa khoa học mối liên hệ giữa DA và các chất ma túy. 2. Tổng quan hệ thống (systematic review) về hiệu quả morphin/amphetamin trên nồng độ dopamin trong não chuột thực nghiệm. của -3- CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA DOPAMIN, CÁC CHẤT MA TÚY VÀ Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ DOPAMIN VỚI CÁC CHẤT MA TÚY 1.1. DOPAMIN VÀ VAI TRÒ DOPAMIN 1.1.1. Khái niệm dopamin  Định nghĩa Dopamin (DA), hay còn gọi là chất tạo "niềm vui", là một chất dẫn truyền thần kinh có bản chất catecholamin được tổng hợp bởi các tế bào thần kinh dopaminergic, hoạt động thông qua các thụ thể đặc hiệu [96] , có khả năng làm tăng hoặc giảm hoạt động của các tế bào thần kinh. DA có rất nhiều ảnh hưởng lên não động vật có vú, bao gồm vai trò trong điều chỉnh khả năng nhận thức, vận động, khoái cảm, điều hoà nội tiết, ghi nhớ và học hỏi [34, 35] và có quan hệ chặt chẽ với cơ chế "phần thưởng" thông qua con đường mesolimbic [32] (Hình 1.1). Hình 1.1. Các con đường dẫn truyền và cơ chế giải phóng dopamin trong não -4- “Phần thưởng” (reward) là mục tiêu, là khao khát mà con người muốn đạt được để tạo ra cảm giác hưng phấn, sảng khoái cho bản thân [36] . Phần thưởng có vai trò rất quan trọng đối với từng cá nhân và nó hỗ trợ cho các hoạt động thông thường nhất như ăn uống hay chất lượng cuộc sống. Cơ chế của phần thưởng trong hành vi gắn liền với quá trình học hỏi và ghi nhớ những kích thích, khoái cảm mà ta gặp hàng ngày.  Các con đường dẫn truyền dopamin trong não (dopaminergic pathway) Dopamin (DA) trong não được giải phóng bởi các tế bào thần kinh dopaminergic phân bố ở một số vùng trong não, bao gồm chất đen (Substantia nigra), vùng ventral tegmental (ventral tegmental area, VTA) hay vùng dưới đồi [15, 28] , sau đó được dẫn truyền xung động theo dây thần kinh dopaminergic đến các vùng não cuối cùng (như vùng nhân accumben, vùng thể vân hay vùng vỏ não) để gây ra các hành vi nhận thức cho con người (Hình 1.2). Hình 1.2. Các con đường dẫn truyền dopamin trong não [28] -5- Những xung động này được truyền theo trục tế bào thần kinh đến những vùng của não gây hành vi nhận thức thông qua 3 con đường chính [15] (Hình 1.2): - Con đường mesolimbic (màu xanh): truyền DA từ vùng VTA (ventral tegmental area) đến vùng nhân accumben (Nucleus Accumbens hay NAc). VTA là vùng thuộc não giữa, và nhân accumben là vùng thuộc hệ viền não. - Con đường mesocortical (màu vàng): truyền DA từ VTA đến vỏ não trước trán (frontal cortex) Hai con đường mesolimbic và mesocortical có thể được gọi chung là mesocorticolimbic. Đây chính là hệ thống “phần thưởng” (reward system) ở trong não [148]. - Con đường nigrostriatal (màu tím): truyền DA từ chất đen (substantia nigra) đến các vùng quanh thể vân (striatum). Con đường này liên quan đến kiểm soát vận động, gắn liền với cơ chế bệnh sinh của bệnh Parkinson. 1.1.2. Vai trò của dopamin 1.1.2.1. Vai trò dopamin trong hành vi nhận thức Dopamin (DA) đóng một vai trò quan trọng trong hệ thống não chịu trách nhiệm cho quá trình “phần thưởng” [148] . Cùng tham gia vào cơ chế “phần thưởng” của não là vai trò học hỏi, ghi nhớ và củng cố của DA [9, 148] . Ở thùy trước trán (frontal cortex), DA kiểm soát sự truyền thông tin từ các vùng khác nhau của não. Sự rối loạn DA ở vùng não này có thể gây ra sự suy giảm nhận thức, đặc biệt là trí nhớ, sự tập trung và khả năng giải quyết các vấn đề. Giảm nồng độ DA ở vỏ não trước trán gây ra rối loạn sự chú ý. Thụ thể D1 [63] và D4 [18] chịu trách nhiệm về tác dụng tăng nhận thức của DA. Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy rằng tổn thương có chọn lọc các tế bào thần kinh dopaminergic ở chuột cống và các loài linh trưởng có thể dẫn đến giảm nhận thức, đặc biệt là khi có sự thay đổi con đường mesocorticolimbic của các hệ thống dopaminergic [99]. Ở người, sự xuất hiện của các "phần thưởng" khi có tác động bởi các chất kích thích như rượu, thuốc lá, các trò chơi điện tử, hoạt động tình dục hay sử dụng các -6- chất ma túy như cocain, morphin, amphetamin, đã được báo cáo trong các nghiên cứu PET (kỹ thuật chụp cắt lớp phát xạ positron, Positron emission tomography), cho thấy nồng độ DA thay đổi rõ rệt và tác động lên các vùng nhân accumben, vùng thể vân (striatum), não trước như một tác nhân điều chỉnh tác động của "phần thưởng", làm cho con người có cảm giác hưng phấn, sảng khoái, giảm đau khi chịu tác động của chúng (Bảng 1.1). Các hoạt động Tăng dopamin (%) Vùng não TLTK Thức ăn ngon 137% Nhân Accumben [64] Hoạt động tình dục 147% Nhân Accumben [48] Khói thuốc lá (nicotin 0.13µg/kg) 160% Nhân Accumben [45] Rượu (ethanol 1.0g/kg) 129.44% ± 4.9% Nhân Accumben [44] Cocain (1.0mg/kg) 220% Nhân Accumben [23] Bảng 1.1. Mức tăng nồng độ dopamin tại các vùng não trên chuột thực nghiệm dưới tác dụng của các loại kích thích khác nhau Sau khi chịu các kích thích lần thứ nhất, não sẽ ghi nhớ các “phần thưởng” thông qua vai trò học hỏi, ghi nhớ và củng cố của DA. Điều này càng thấy rõ khi cơ thể tiếp tục đòi hỏi các kích thích trong lần tiếp theo [59, 106, 147]. Ví dụ: “đói bụng” là một trạng thái kích thích giúp não nhớ đến cảm giác khi nhận được “phần thưởng” từ “thức ăn” mang lại [78]. Càng đói bụng thì ký ức về thức ăn càng tăng lên. Từ đó thúc đẩy con người thực hiện hành vi để đạt được “phần thưởng” [148] . Các hành vi này không chỉ được củng cố mà còn được làm cho mạnh hơn và nhanh hơn trong lần phản ứng thưởng tiếp theo [59] . Như vậy DA cũng chính là tác nhân khuyến khích con người, động vật tìm kiếm lại cảm giác hưng phấn, sảng khoái, kích thích. Nếu khi kích thích quá mức trong một thời gian dài để tạo ra “phần thưởng” sẽ làm giảm đáng kể số lượng thụ thể DA tiếp nhận ở synap sau trên các tế bào thần kinh dopaminergic [139, 142] , trong khi đó các thụ thể DA còn lại cũng trở nên kém -7- nhạy hơn với tác dụng của DA (Hình 1.3). Lúc đó, cơ thể sẽ đòi hỏi tiếp tục tiếp xúc với các kích thích để đáp ứng nhu cầu bù đủ các thụ thể kém nhạy cảm với DA, giúp tạo ra sảng khoái, hưng phấn. Đây chính là một phần của cơ chế gây nghiện (nghiện ma túy, nghiện hút thuốc lá, nghiện game hay nghiện rượu…) mà các nhà nghiên cứu đang khám phá trên con người. Hình 1.3. Nghiên cứu PET trên sự thay đổi mật độ thụ thể DA sau khi chịu tác động bởi các kích thích (thuốc lá, rượu, béo phì và cocain) (màu đỏ càng nhạt thì mật độ thụ thể càng giảm) Ngoài ra, DA còn có vai trò trong sự vận động và liên quan đến sự bài tiết prolactin. Sự thiếu hụt DA ở các tế bào thần kinh dopaminergic có thể gây ra bệnh Parkinson [102]. Ở những người này, họ bị mất khả năng thực hiện các vận động một cách trơn tru và khó kiểm soát sự chuyển động [72]. Đồng thời DA là hormon chính ức chế sự bài tiết prolactin từ thùy trước tuyến yên [15]. 1.1.2.2. Vai trò dopamin trong việc tạo hành vi cảm xúc khi sử dụng ma túy Trong các chất dẫn truyền thần kinh, DA có liên quan nhiều nhất đến cơ chế tạo “phần thưởng” hay còn gọi là hành vi cảm xúc (hưng phấn, sảng khoái) sau khi sử dụng chất ma túy. Ngoài ra, DA còn liên quan đến cả cơ chế phụ thuộc vào các chất ma túy hay còn gọi là nghiện thuốc. Nghiện là một bệnh lý thần kinh khi mà việc -8- lạm dụng các chất gây nghiện sẽ gây hại cho hệ thống “phần thưởng” và ảnh hưởng đến hành vi cảm xúc bình thường của não [4] . Khi sử dụng các chất ma túy như cocain hay amphetamin, người sử dụng sẽ trải nghiệm việc tăng mạnh DA trong não, gây ra cảm giác "phần thưởng"[19]. Vào những năm 80, các nghiên cứu thẩm tách micro (microdialysis) đã cho thấy phần lớn thuốc gây nghiện làm tăng nồng độ DA ở vùng thể vân (striatum), vùng vỏ não (cortex) hay vùng nhân accumben (nucleus accumbens) [109], đặc biệt là vùng nhân accumben [77] (Hình 1.4). Hình 1.4. Các con đường dẫn truyền “phần thưởng” trong não khi sử dụng một số chất điển hình như: Opioid, Ethanol, Barbiturat, Amphetamin, Cocain, Cannabioid, Phencyclidin cho thấy dẫn truyền dopamin tập trung chủ yếu ở vùng nhân accumben Xét về đặc tính thụ thể tác dụng (receptor), các bằng chứng khoa học đã chỉ ra rằng thụ thể D1 khuyến khích việc cơ thể tăng cường sử dụng các thuốc kích thích, trong khi đó thụ thể D2 có vai trò điều hoà quá trình cơ thể bị kích thích do thuốc [96] . Nói cách khác, kích thích thụ thể D1 sẽ làm tăng nhu cầu sử dụng thuốc của con người và ngược lại, kích thích thụ thể D2 sẽ làm giảm nhu cầu sử dụng thuốc [96]. Do đó, nhiều đề tài nghiên cứu các chất đối kháng thụ thể D1 như một liệu pháp điều trị cai nghiện mới cho các trường hợp nghiện ma túy. -9- Tuy các chất ma tuý đều làm tăng nồng độ DA và tạo ra “phần thưởng”, nhưng cơ chế của mỗi chất ma tuý là khác nhau. Hiểu rõ cơ chế tác dụng phân tử của từng nhóm chất ma tuý là một yếu tố quan trọng trong việc nghiên cứu và phát triển các loại thuốc cai nghiện.  Amphetamin Khi sử dụng Amphetamin, nồng độ DA trong não tăng lên theo 3 con đường: 1) Amphetamin gắn vào màng synap trước của các tế bào thần kinh dopaminergic và tăng cường giải phóng DA tại cúc tận cùng. 2) Amphetamin tương tác với các bọc nhỏ chứa DA làm các bọc này tăng cường giải phóng DA. 3) Amphetamin gắn với các kênh vận chuyển thu hồi DA trên màng synap trước và làm đảo ngược cơ chế vận hành của các kênh này, nghĩa là khiến chúng nhả DA thay vì tái hấp thu [27] (Hình 1.5). Do đó nồng độ DA khi sử dụng Amphetamin sẽ làm nồng độ DA tăng lên gấp hàng chục lần so với khi sử dụng cocain hay các chất ma túy nhóm opiat, từ đó tác dụng mạnh lên cơ chế “phần thưởng” gây ra các hành vi hưng phấn, kích thích, ảo giác và sảng khoái. Hình 1.5. Cơ chế làm tăng giải phóng DA trong não của Amphetamin  Opiat Opiat gắn với các receptor đặc hiệu µ, δ, κ [29, 40] , trong đó receptor µ-opiat có vai trò quan trọng trong cơ chế "phần thưởng" và là đích tác dụng chính của opiat. Opiat sẽ kích thích các tế bào thần kinh dopaminergic thông qua việc ức chế tế bào thần kinh trung gian GABA có chứa các thụ thể µ-opiat. Đây sẽ là tín hiệu kích -10- thích các tế bào thần kinh dopaminergic giải phóng DA (Hình 1.6) từ đó gây ra các hành vi cảm xúc như hưng phấn, sảng khoái. Hình 1.6. Cơ chế kích thích giải phóng DA của opiat  Cocain Cơ chế gây nghiện của Cocain là ngăn chặn sự tái thu hồi DA của các kênh vận chuyển thu hồi DA (DAT, dopamine transporter) ở màng synap trước [144] . Cocain sẽ phong bế các kênh vận chuyển này làm cho DA không được thu hồi trở lại synap trước, dẫn đến nồng độ DA tăng cao trong dịch ngoại bào, và gắn với các thụ thể DA ở synap sau (Hình 1.7). Hình 1.7. Cơ chế giải phóng DA và tạo hành vi cảm xúc sau khi sử dụng cocain -11- 1.2. MA TÚY VÀ TÁC DỤNG CỦA MA TÚY 1.2.1. Khái niệm về ma túy  Nghĩa Hán Việt của “ma tuý” Ma túy là từ Hán Việt, với nghĩa: “ma” là tê mê, “túy” là say sưa. Như vậy, ma túy là chất đưa đến sự say sưa, mê mẩn. Đây cũng là từ tiếng Việt dùng để dịch chữ nước ngoài khi muốn nói tới chỉ các chất gây nghiện thuộc loại nguy hiểm nhất: thuốc phiện, morphin, heroin, cocain, cần sa và một số thuốc tổng hợp có tác dụng tương tự morphin được sử dụng trong điều trị y tế. Như vậy, có thể gọi nôm na: ma túy là chất đưa đến sự say sưa và mê mẫn, hay nói cách khác: ma túy là chất gây nghiện.  Khái niệm “chất ma tuý” ở Việt Nam và trên thế giới Trên thế giới chưa có định nghĩa chính thức về ma tuý mà thay vào đó là các danh mục chất ma tuý. Công ước thống nhất về các chất ma túy năm 1961 [6] và Công ước về các chất hướng thần năm 1971 [5] đều liệt kê thành 4 danh mục. Ở Việt Nam, từ năm 1997, Việt Nam đã tham gia các Công ước quốc tế của Liên Hiệp Quốc về kiểm soát ma túy; từ đó cụm từ “ma tuý” được sử dụng phổ biến ở nước ta và xuất hiện rộng rãi trong các văn bản pháp luật như Luật phòng chống ma tuý. Theo khoản 1 điều 2 Luật Phòng chống ma tuý (năm 2000) thì “Chất ma tuý bao gồm chất gây nghiện và chất hướng thần được quy định trong các danh mục do Chính phủ ban hành”. Trong đó, “chất gây nghiện là chất kích thích hoặc ức chế thần kinh, dễ gây tình trạng nghiện đối với người sử dụng”, và theo khoản 2 và khoản 3, Điều 2 luật Phòng chống ma tuý năm 2000 thì “chất hướng thần là chất kích thích, ức chế thần kinh hoặc gây ảo giác, nếu sử dụng nhiều lần có thể dẫn tới tình trạng nghiện đối với người sử dụng” [1] . Trên thị trường các loại ma túy tồn tại dưới nhiều hình dạng và màu sắc khác nhau (Hình 1.8). -12- Hình 1.8. Một số hình dạng của các viên ma túy trên thị trường Như vậy các chất gây ra tình trạng nghiện bao gồm các chất ma túy hay các chất gây nghiện và các chất hướng thần, thông thường chúng được gọi chung là ma túy. 1.2.2. Phân loại các chất ma túy Có nhiều cách để phân loại các chất ma tuý, gồm có : phân loại theo luật pháp, phân loại theo tác dụng, phân loại theo nguồn gốc sản sinh. Trong đó chúng ta sử dụng nhiều nhất là phân loại theo tác dụng và phân loại theo nguồn gốc sản sinh của chất ma tuý. 1.2.2.1. Phân loại theo tác dụng của chất ma tuý [75] Danh mục phân loại theo DRE (Drug Recognition Expert) của Mỹ [75] chia ma tuý thành 7 nhóm chính theo triệu chứng và tác dụng của chúng trên cơ thể:  Ức chế thần kinh (CNS Depressants): rượu, thuốc an thần, Barbiturat...  Kích thích thần kinh (CNS Stimulants): Cocain, Metamphetamin, Cafein…  Chất gây ảo giác (Hallucinogens): Peyote, Psilocybin, hạt giống rau muống, các chất tổng hợp như Acid lysergic (LSD) và Ectasy (MDMA)…  Phencyclidin (PCP) và chất tương tự.