Tài liệu TỔNG QUAN VỀ CÁC DƯỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI ĐÌNH VIỆT TỔNG QUAN VỀ CÁC DƯỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI ĐÌNH VIỆT TỔNG QUAN VỀ CÁC DƯỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thu Hằng Nơi thực hiện: Bộ môn Dược liệu HÀ NỘI - 2014 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin dành lời cảm ơn chân thành nhất đến TS. Nguyễn Thu Hằng, người đã dẫn dắt tôi ngay từ những ngày đầu tiên của đề tài, người đã giúp tôi một cách nhiệt tình nhất và là người truyền động lực cho tôi hoàn thành đề tài này. Tôi xin cảm ơn ban giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội, các thầy cô giáo trong trường nói chung và các thầy cô trong Bộ môn Dược liệu nói riêng đã tạo mọi điều điều kiện học tập cho tôi trong thời gian vừa qua. Gửi lời cảm ơn đến các bạn của tôi, những người đã đồng hành, khích lệ và góp ý cho tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài. Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình tôi, những người đã cho tôi cơ hội được học dưới mái trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là mẹ tôi, người đã luôn động viên tôi hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp này. Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2014 Sinh viên Bùi Đình Việt MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................... 2 1.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................... 2 1.2. Nội dung nghiên cứu ..................................................................................... 2 1.3. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................... 2 CHƯƠNG 2. ĐẠI CƯƠNG VỀ TIỂU CẦU .................................................................... 3 2.1. Cấu trúc của tiểu cầu ..................................................................................... 3 2.2. Những đặc tính chính của tiểu cầu ................................................................. 7 2.3. Chức năng của tiểu cầu ................................................................................ 10 2.4. Vai trò của tiểu cầu trong một số bệnh lý..................................................... 12 2.5. Liệu pháp kháng tiểu cầu ............................................................................. 15 CHƯƠNG 3. CÁC CÂY THUỐC CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ NGƯNG TẬP TIỂU CẦU ....................................................................................................................................18 3.1. Các cây thuốc có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu in vitro ...................... 18 3.2. Cây thuốc có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu in vivo ............................. 26 3.3. Một số cây thuốc được thông báo có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu..... 27 CHƯƠNG 4. CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ NGƯNG TẬP TIỂU CẦU ......................................................................................................29 CHƯƠNG 5. BÀN LUẬN .......................................................................................................43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................................47 TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................................48 DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Tiếng Anh Tiếng Việt AA arachidonic acid acid arachidonic ADP adenosine diphosphate adenosin diphosphat AMP adenosine monophosphate adenosin monophosphat ATP adenosin triphosphate adenosin triphosphat BPTMĐ bộ phận trên mặt đất CH2Cl2 dichloromethan CHCl3 chloroform EPN Epinephrine epinephrin EtOAc ethyl acetat EtOH ethanol KHV kính hiển vi MeOH methanol NTTC ngưng tập tiểu cầu NXB Nhà xuất bản PAF platelet activating factor yếu tố hoạt hóa tiểu cầu platelet-derived growth yếu tố phát triển có nguồn factor gốc từ tiểu cầu THRO thrombin thrombin TXA2 thromboxan A2 thromboxan A2 v-WF von - Willebrand factor yếu tố von - Willebrand PDGF DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1 Các receptor chính của tiểu 5 2 Các loại hạt chứa trong tiểu cầu 6 3 Các cây thuốc có tác dụng ức chế NTTC in vitro 23 4 Một số cây thuốc được thông báo có tác dụng ức chế NTTC 27 5 Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế NTTC 29 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1 Tiểu cầu dạng đĩa chụp dưới KHV điện tử phóng đại 30.000 lần 3 2 Tiểu cầu dạng đĩa cắt ngang chụp dưới KHV điện tử phóng đại 22.000 lần 3 3 Hệ thống ống mở trên tiểu cầu 4 4 Các vi ống trên tiểu cầu 4 5 Các vi ống và vi sợi trên tiểu cầu 4 6 Glycogen trên tiểu cầu 4 7 Các loại hạt trong tiểu cầu 4 8 Tiểu cầu với hệ thống ống dày đặc 4 9 Cơ chế gây ngưng tập tiểu cầu 8 10 Cơ chế gây NTTC của acid arachidonic 9 11 Vai trò của tiểu cầu đối với quá trình cầm máu 11 12 Vai trò của tiểu cầu đối với sự hình thành huyết khối 12 13 Cơ chế ức chế ngưng tập tiểu cầu của aspirin 16 14 Cấu trúc hóa học một số hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế NTTC 36 15 Cấu trúc hóa học các hợp chất flavon 45 16 Cấu trúc hóa học của TXA2 45 17 Catechin 46 18 Rutin 46 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, những bệnh lý về huyết khối là một trong ba nhóm bệnh có số bệnh nhân tử vong cao nhất thế giới [15]. Huyết khối là nguyên nhân hàng đầu của sự tắc nghẽn mạch máu gây tử vong hoặc để lại những di chứng nặng nề cho người bệnh. Huyết khối có thể hình thành ở động mạch hoặc tĩnh mạch. Huyết khối động mạch có thể dẫn đến các bệnh tim mạch như nhồi máu cơ tim, suy tim hoặc đột quỵ. Huyết khối tĩnh mạch thường gặp nhất là ở chi dưới, có thể gây biến chứng tắc động mạch phổi dẫn đến tử vong đột ngột hoặc hội chứng hậu huyết khối với biểu hiện loét, đau nhức và giới hạn vận động chi dưới [15]. Những nghiên cứu gần đây đã cho thấy tiểu cầu đóng vai trò quan trọng bậc nhất trong quá trình hình thành huyết khối. Ngay khi được kích hoạt, tiểu cầu thực hiện quá trình bám dính, đồng thời giải phóng ra một loạt các chất như ADP, serotonin, fibronectin, yếu tố von-Willebrand, hoạt hóa receptor GPIIb/IIIa trên màng tiểu cầu giúp cho việc gắn fibrin vào màng tiểu cầu gây ra ngưng tập tiểu cầu và tạo cục máu đông dẫn đến hình thành huyết khối [2]. Vì vậy, các thuốc kháng tiểu cầu là liệu pháp lý tưởng trong phòng và điều trị các bệnh lý liên quan đến huyết khối. Tuy nhiên, việc sử dụng những thuốc kháng tiểu cầu trên lâm sàng còn có một số tác dụng không mong muốn như loét dạ dày, giảm tiểu cầu, gây xuất huyết làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị [15]. Do đó, việc nghiên cứu tìm kiếm những thuốc kháng tiểu cầu mới là hết sức cần thiết. Bên cạnh các thuốc tổng hợp, các thuốc có nguồn gốc tự nhiên cũng là đối tượng được quan tâm nghiên cứu. Để giúp định hướng nghiên cứu tìm kiếm các thuốc kháng tiểu cầu có nguồn gốc tự nhiên, đề tài “Tổng quan về các dược liệu có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu” được tiến hành với những mục tiêu sau: 1. Tổng kết các cây thuốc có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu. 2. Tổng kết các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu. 2 CHƯƠNG 1. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1.1. Đối tượng nghiên cứu - Các tài liệu về cây thuốc có tác dụng ức chế NTTC. - Các tài liệu về hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế NTTC. 1.2. Nội dung nghiên cứu 1.2.1. Đại cương về tiểu cầu 1.2.2. Các cây thuốc có tác dụng ức chế NTTC - Các cây thuốc có tác dụng ức chế NTTC in vitro. - Các cây thuốc có tác dụng ức chế NTTC in vivo. - Các cây thuốc được thông báo có tác dụng ức chế NTTC. 1.2.3. Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế NTTC 1.3. Phương pháp nghiên cứu 1.3.1. Thu thập tài liệu Các bài báo khoa học, sách tham khảo ở dạng toàn văn (100%) được tra cứu trên mạng Internet và ở các thư viện. Từ khóa: platelet, antiplatelet. 1.3.2. Tổng hợp dữ liệu Các cây thuốc có tác dụng ức chế NTTC: Tên khoa học, tên Việt Nam (nếu có), tác dụng ức chế NTTC, thành phần hóa học chính, hoạt chất (nếu có). Các cây thuốc được thông báo có tác dụng ức chế NTTC: Tên khoa học, tên Việt Nam (nếu có). Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế NTTC: Các hợp chất được phân loại theo cấu trúc hóa học và được ký hiệu để dễ dàng tra cứu. Các hợp chất được tổng kết về tên hợp chất, nguồn gốc, tác dụng ức chế NTTC, cấu trúc hóa học. 1.3.3. Bàn luận 1.3.4. Kết luận và đưa ra đề xuất 3 CHƯƠNG 2. ĐẠI CƯƠNG VỀ TIỂU CẦU Tiểu cầu là thành phần hữu hình nhỏ nhất của máu, có đường kính 4-8µm. Đó là những mảnh nguyên sinh chất được tách ra từ mẫu tiểu cầu không theo cơ chế phân bào. Mỗi mẫu tiểu cầu sinh ra khoảng 3-8 x108 tiểu cầu [41]. Tiểu cầu phân bố trong cơ thể ở nồng độ 150 000 - 450 000 tế bào/ml. Trong số đó, 70% tiểu cầu tham gia vào tuần hoàn máu, còn 30% được duy trì ở lách. Tiểu cầu tồn tại trung bình 10 ngày trong tuần hoàn, sau đó được thải trừ nhờ gan và lách sau khi bị lão hóa, một phần nhỏ liên tục được loại bỏ nhờ quá trình bảo vệ thành mạch [41]. 2.1. Cấu trúc của tiểu cầu Tiểu cầu (Hình 1,2) có một cấu trúc phức tạp gồm 4 khu vực: khu ngoại vi, khu sol-gel, khu bào quan và khu màng [30]. Hình 1. Tiểu cầu dạng đĩa chụp dưới KHV điện tử phóng đại 30.000 lần [30] Hình 2. Tiểu cầu dạng đĩa cắt ngang chụp dưới KHV điện tử phóng đại 22.000 lần [30] 4 Hình 3. Hệ thống ống mở trên tiểu cầu chụp dưới KHV điện tử phóng đại 30.000 lần [30] Hình 5. Các vi ống và vi sợi trên tiểu cầu chụp dưới KHV điện tử phóng đại 22.000 lần [30] Hình 7. Các loại hạt trong tiểu cầu chụp dưới KHV điện tử phóng đại 25.000 lần [30] Hình 4. Các vi ống trên tiểu cầu chụp dưới KHV điện tử phóng đại 55.000 lần [30] Hình 6. Glycogen trên tiểu cầu chụp dưới KHV điện tử phóng đại 28.000 lần [30] Hình 8. Tiểu cầu với hệ thống ống dày đặc chụp dưới KHV điện tử phóng đại 30.000 lần [30] 5 Ghi chú các hình 1 - 8:  OCS (Open canalicular system): Hệ thống ống mở  M (Mitochondria): Ty thể  T (Microtubules): Các vi ống  MF (Microfilaments ): Các vi sợi  G (α granules): Các hạt α  DB (Dense bodies): Các hạt sẫm  DTS (Dense Tubular System): Hệ thống ống dày đặc 2.1.1. Khu ngoại vi Khu ngoại vi gồm lớp màng tiểu cầu kết nối với hệ thống các ống mở. Màng tiểu cầu gồm hai lớp lipid kép bao quanh tiểu cầu. Màng tiểu cầu chứa các glycoprotein quan trọng đóng vai trò như các receptor bề mặt liên quan đến quá trình đông máu [41]. Các receptor chính của tiểu cầu được trình bày tóm tắt ở bảng 1. Bảng 1. Các receptor chính của tiểu cầu [41] Các loại receptor glycoprotein (GP) Cấu trúc Chức năng/ phối tử Receptor của fibrinogen, GP IIb/ IIIa Integrin αIIbβ3 v-WF, fibronectin, vitronectin, thrombospondin GP Ia/IIa Integrin α2β1 Receptor của collagen GP Ib/IX/V Leucin Receptor của v-WF GP VI Họ Receptor globulin miễn dịch Receptor của collagen Mặt khác, phospholipid cũng là chất nền ban đầu cho các phản ứng enzym tiểu cầu để tạo ra thromboxan A2 (TXA2), sản phẩm quan trọng trong quá trình hoạt hóa tiểu cầu và là chất chủ vận mạnh gây nên quá trình ngưng tập tiểu cầu (NTTC). 6 Màng tiểu cầu cũng có khả năng nhận và chuyển tín hiệu bề mặt thành tín hiệu hóa học bên trong [41]. Hệ thống các ống mở (Hình 3) có vai trò tương tự như các không bào làm tăng diện tích bề mặt của tiểu cầu. Các hạt tiểu cầu phóng thích các chất qua hệ thống kênh này [41]. 2.1.2. Khu sol-gel Khu sol-gel nằm dưới khu ngoại vi gồm các vi ống và vi sợi. - Vi ống (Hình 4) nằm sát màng tiểu cầu tạo nên khung đỡ và tham gia vào hoạt động co rút khi tiểu cầu bị kích thích [41]. - Vi sợi (Hình 5) gồm các sợi actin có liên hệ chặt chẽ với các vi ống và tham gia vào hoạt động tạo giả túc của tiểu cầu [41]. Ngoài ra khu sol-gel còn chứa glycogen (Hình 6). 2.1.3. Khu bào quan Khu bào quan gồm có các loại hạt và thành phần tế bào như các lysosom, ty thể… Những bào quan này tham gia vào quá trình trao đổi chất, là nơi dự trữ enzym và một lượng lớn các chất khác có vai trò quan trọng với chức năng tiểu cầu [41]. Các loại hạt trong khu bào quan của tiểu cầu được trình bày chi tiết ở bảng 2. Bảng 2. Các loại hạt chứa trong tiểu cầu [41] TT Loại hạt 1 Hạt sẫm 2 Túi lysosom Thành phần chính ADP, ATP, GDP, GTP, serotonin, histamin, canxi, magie, pyrophosphat Glactosidase, fucosidase, hexosaminidase, glucuronidase Các protein chính: Fibrin, fibronectin, yếu tố vonWillebrand (v-WF), thrombospondin, vitronectin Các chất điều biến phát triển: Yếu tố phát triển có nguồn 3 Hạt α gốc từ tiểu cầu (PDGF), peptid hoạt hóa tổ chức liên kết, yếu tố IV tiểu cầu, thrombospondin. Các yếu tố đông máu: Yếu tố V, kininogen trọng lượng phân tử cao, chất ức chế Cl, yếu tố XI, protein S, chất ức chế yếu tố hoạt hóa plasminogen-1 ( PAI-1) 7 2.1.4. Khu vực màng Khu vực màng gồm hệ thống ống dày đặc gắn với canxi một cách chọn lọc, đóng vai trò là nơi dự trữ canxi của tiểu cầu. Đây cũng là nơi tổng hợp men cyclooxygenase và prostaglandin của tiểu cầu [41]. 2.2. Những đặc tính chính của tiểu cầu 2.2.1. Khả năng hấp phụ và vận chuyển các chất Trong quá trình tiếp xúc, tiểu cầu có khả năng hấp phụ và vận chuyển các chất trong huyết tương và các tế bào của tổ chức khác để tạo nên lớp khí quyển quanh tiểu cầu. Nhờ đó, các chất tham gia vào quá trình cầm máu và đông máu được vận chuyển đến những nơi cần thiết để thực hiện nhiệm vụ [3]. 2.2.2. Khả năng kết dính của tiểu cầu Do lực hút tĩnh điện, tiểu cầu có khả năng dàn ra và dính vào một số bề mặt như ống nghiệm, bi thủy tinh, thạch anh, collagen, tổ chức dưới nội mạc,... Hiện tượng kết dính của tiểu cầu còn có sự tham gia của một số yếu tố như ion Ca, yếu tố huyết tương, yếu tố von-Willebrand, fibronectin, thromboplaspondin. Dính là sự khởi đầu cho việc bài tiết phóng thích các chất hoạt động. Hiện tượng dính tăng lên sau mổ, sau đẻ và sau sự phá hủy một tổ chức [3]. Một số chất ức chế kết dính tiểu cầu: Promethazin, cocain, quinin, aspirin, serotonin liều cao [3]. 2.2.3. Khả năng ngưng tập của tiểu cầu Tiểu cầu có khả năng kết dính nhau tạo nên các kết tụ tiểu cầu gọi là hiện tượng ngưng tập tiểu cầu (NTTC). Đây là một khả năng rất đặc biệt của tiểu cầu, thông qua hiện tượng này mà tiểu cầu thực hiện được chức năng của mình [41]. - Các chất có khả năng gây NTTC (chất kích hoạt tiểu cầu): ADP, adrenalin, thrombin, serotonin, acid arachidonic (AA), thromboxan A2 (TXA2), collagen, ristocetin [3]. 8 - Các chất gây ức chế NTTC: Aspirin, phenylbutazol, clopromazin, các sản phẩm do thoái hóa fibrinogen, fibrin, những chất chuyển hóa của ADP, AMP và adenosin dưới tác dụng của men adenylatkinase và phosphatase, các chất ức chế vận chuyển Ca2+, Mg2+, cyanua kali, monoiodoacetat, các chất gây tê tại chỗ gốc thiol [3]. - Sự NTTC gây ra bởi ADP: Bình thường các tiểu cầu không ngưng tập vì có năng lượng được tạo ra do sự thoái hóa ATP thành ADP. Trong trường hợp nồng độ ADP cao thì phản ứng này bị ức chế dẫn đến tiểu cầu bị ngưng tập [3]. Cơ chế gây NTTC của ADP được tóm tắt ở hình 9. Hình 9. Cơ chế gây ngưng tập tiểu cầu của ADP [3] - Sự NTTC gây ra bởi acid arachidonic (AA): Cơ chế gây NTTC của acid arachidonic được tóm tắt ở hình 10. 9 Hình 10. Cơ chế gây NTTC của acid arachidonic [3] Ghi chú: (+): Thúc đẩy (-): Ức chế Hiện nay nhiều tác giả đã chứng minh được vai trò của phospholipid màng mà cụ thể là acid arachidonic (AA) tham gia vào sự NTTC. Trong cơ chế này, NTTC là kết quả của sự tương tác giữa các yếu tố kích tập với phospholipid màng và các men như cyclooxygenase và thromboxan synthetase [3]. - Sự NTTC gây bởi một số yếu tố khác Adrenalin và noradrenalin gây NTTC theo cơ chế gián tiếp thông qua việc phóng thích ADP và trực tiếp kích thích sự ngưng tập qua vai trò của acid arachidonic. Sự ngưng tập do ristocetin xảy ra do sự kích thích yếu tố von-Willlebrand (vWF) gắn với tiểu cầu tại vị trí của receptor GPIb. Thrombin gây NTTC qua cơ chế tác động lên yếu tố 5 có trên bề mặt tiểu cầu. Bởi vậy khi dùng men trypsin để thủy phân yếu tố 5 thì tiểu cầu không còn ngưng tập được nữa. Gần đây người ta còn cho rằng cơ chế NTTC phải qua liên kết của fibrinogen với GPIIb/IIIa đã hoạt hóa có mặt ở lớp ngoài của màng bào tương. 10 2.2.4. Khả năng thay đổi hình dạng và giải phóng của tiểu cầu Dưới tác dụng của các yếu tố gây ngưng tập (ADP, thrombin), tiểu cầu sẽ bị ngưng tập, tiếp theo sẽ xảy ra một loạt các biến đổi, đó là quá trình thay đổi hình dạng và phóng thích của tiểu cầu. Đây là một hiện tượng rất phức tạp, bao gồm sự biến đổi về hình thái và sinh hóa của tiểu cầu. Cụ thể như sau: - Những thay đổi về hình thái: tiểu cầu phồng to lên, trải rộng ra, kết dính, ngưng tập, hình thành chân giả, mất hạt, co lại,... - Sau đó tiểu cầu co rút, giải phóng ra một loạt thành phần như serotonin, adrenalin, histamin, yếu tố 3 tiểu cầu, 5-hydroxy tryptamin, nucleotid và một số men khác. - Các hiện tượng sinh hóa xảy ra như: kích thích chuyển hóa tiêu đường, thoái hóa và tái tổng hợp từng phần ATP, ADP thành AMP, hoạt hóa thrombosterin. Hiện tượng này xảy ra có sự tham gia của thrombin, collagen và có tiêu tốn năng lượng của tiểu cầu. Đây là hiện tượng vô cùng ý nghĩa trong việc bảo vệ mạch máu khi mạch máu bị tổn thương. Trong thực tế, các khả năng kết dính, ngưng tập, phóng thích của tiểu cầu có sự gắn bó rất chặt chẽ với nhau để đạt mục đích cuối cùng là thực hiện tốt các chức năng của tiểu cầu. 2.3. Chức năng của tiểu cầu Tiểu cầu có 3 chức năng chính sau: Bảo vệ nội mô, tham gia vào quá trình đông máu và tham gia vào quá trình cầm máu. 2.3.1. Bảo vệ nội mô Tiểu cầu duy trì độ bền thành mạch do có khả năng làm non hóa các tế bào nội mạc và củng cố màng của nội mạc qua vai trò của yếu tố tăng trưởng tế bào nội mạc có nguồn gốc từ tiểu cầu [3]. 2.3.2. Tham gia vào quá trình đông máu Tiểu cầu có vai trò rất quan trọng trong quá trình đông máu. Ngay sau khi tiếp xúc với collagen, bên cạnh quá trình dính, ngưng tập, phóng thích các yếu tố để khởi động quá trình cầm máu đã có một quá trình hoạt hóa ngay tại màng tiểu cầu để chuyển yếu tố XI thành yếu tố XIa. Hoặc ngay sau khi có hiện tượng thay hình đổi dạng thì tiểu cầu phóng thích ra yếu tố III tiểu cầu - đó là yếu tố có vai trò rất quan trọng trong việc tạo thành phức hợp IXa, VIIIa và Ca++ [3]. 2.3.3. Tham gia vào quá trình cầm máu 11 Nhờ có khả năng kết dính, ngưng tập và phóng thích các chất mà tiểu cầu tham gia rất tích cực vào quá trình cầm máu. Vai trò của tiểu cầu đối với quá trình cầm máu được trình bày tóm tắt ở hình 11. Hình 11. Vai trò của tiểu cầu đối với quá trình cầm máu [3] 12 2.4. Vai trò của tiểu cầu trong một số bệnh lý 2.4.1. Sự hình thành huyết khối Sự hoạt hóa tiểu cầu bao gồm hiện tượng kết dính, ngưng tập, phóng thích các yếu tố/ thành phần nội tiểu cầu đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành huyết khối. Trong thành mạch khỏe mạnh, tiểu cầu được duy trì ở trạng thái không hoạt động bởi nitric oxid và prostacyclin từ tế bào nội mô các mạch máu. Tế bào nội mô còn chứa ADPase (adenosin diphosphatase) có tác dụng kìm hãm quá trình kích hoạt ADP. Khi mạch máu bị tổn thương, các yếu tố kháng tiểu cầu nội sinh bị suy yếu để lộ lớp dưới nội mô. Tiểu cầu dính vào collagen và yếu tố von - Willebrand (v-WF) thông qua các receptor có trên bề mặt tiểu cầu. Tiểu cầu kết dính, thay đổi hình dạng, tiết ADP từ các hạt sẫm, tổng hợp và giải phóng thromboxan A2 (TXA2). ADP và TXA2 được tiết ra có tác dụng là chất chủ vận để hoạt hóa các tiểu cầu xung quanh và tập trung tại vị trí bị tổn thương [15]. Khi tiểu cầu hoạt động, receptor nhiều nhất trên bề mặt tiểu cầu - glycoprotein (GP) IIb/IIIa (αIIbβ3) thay đổi hình dạng làm tăng khả năng gắn kết với fibrinogen. Phân tử fibrinogen hóa trị 2 liên kết để tạo kết tập tiểu cầu. Sợi fibrin được tạo ra bởi hoạt động của thrombin, sau đó tạo kết tập bằng lưới fibrin [15]. Vai trò của tiểu cầu đối với sự hình thành huyết khối được tóm tắt ở hình 12. Hình 12. Vai trò của tiểu cầu đối với sự hình thành huyết khối [15] 13 2.4.2. Hội chứng xơ vữa động mạch và thuyên tắc mạch Khi mảng xơ vữa bị vỡ đồng thời làm phá vỡ lớp nội mô, phần trung tâm của mảng xơ vữa mở thông vào lòng mạch làm cho dòng máu tiếp xúc trực tiếp vào lớp dưới nội mạc và huyết khối được hình thành có sự tham gia của tiểu cầu. Sau đó, huyết khối mới hình thành sát nhập và làm tăng kích thước mảng xơ vữa. Huyết khối có thể gây thuyên tắc mạch là nguyên nhân dẫn đến nhiều bệnh lý tim mạch [1]. 2.4.3. Thiếu máu cục bộ Tiểu cầu tham gia vào quá trình thiếu máu cục bộ ở 4 cấp độ: + Tiểu cầu tham gia vào sự hình thành huyết khối ở các mảng xơ vữa động mạch [30]. + Tiểu cầu kích hoạt được hình thành và tích lũy trong mao mạch ở giai đoạn đầu của thiếu máu cục bộ não [30]. + Tiểu cầu ngăn ngừa xuất huyết trong thiếu máu cục bộ [30]. + Tiểu cầu tham gia vào sự hình thành huyết khối trong các tổn thương động mạch lớn dẫn đến đột quỵ [30]. 2.4.4. Bệnh động mạch ngoại biên Tiểu cầu được kích hoạt mạn tính trong bệnh động mạch ngoại biên hay bệnh xơ vữa động mạch gây thuyên tắc mạch tại các chi là nguyên nhân dẫn đến đột quỵ, nhồi máu cơ tim và thậm chí có thể gây tử vong [30]. 2.4.5. Đái tháo đường Phần lớn các bệnh nhân đái tháo đường tử vong do các biến chứng về mạch máu, huyết khối kèm với xơ vữa động mạch mà các quá trình này đều có sự tham gia của tiểu cầu [30]. 2.4.6. Viêm Viêm được đặc trưng bởi vô số các tương tác giữa bạch cầu, tế bào nội mô và tiểu cầu. Ngoài ra, tiểu cầu hoặc vi hạt có nguồn gốc từ tiểu cầu điều chỉnh độ bám