Tài liệu Tổng hợp1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one từ 8-hydroxyquinoline

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH CỬ NHÂN HÓA HỌC CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỮU CƠ TỔNG HỢP 1-(4-HYDROXY-3-METHOXYPHENYL)3-(8-HYDROXYQUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE VÀ 1-(4-HYDROXYPHENYL)-3-(8-HYDROXY QUINOLIN-5-YL)-2-METHYLPROP-2-EN-1-ONE TỪ 8-HYDROXYQUINOLINE GVHD : Th.S Lê Văn Đăng SVTH : Lê Thanh Long MSSV : K34106031 Thành phố Hồ Chí Minh Ngày 15 tháng 10 năm 2012 LỜI CẢM ƠN Sau bốn năm học tại Trường Đại học sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, em đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp khá suôn sẻ và may mắn, em rất hạnh phúc và vui mừng. Với sự giúp đỡ của thầy cô và bạn bè, em đã có những thành quả nhất định. Đặc biệt, em muốn gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến Thầy Lê Văn Đăng – người Thầy tận tâm luôn nhắc nhở và khích lệ em trong khi thực hiện khóa luận. Em xin cảm ơn gia đình đã tạo điều kiện cho em thực hiện đề tài này. Em xin cảm ơn những thầy cô khoa Hóa, đặc biệt là tổ bộ môn Hóa hữu cơ cũng như phòng thí nghiệm hữu cơ đã hỗ trợ em về dụng cụ và hóa chất. Cảm ơn những người bạn đã có mặt và giúp đỡ em trong quá trình làm khóa luận. Với thời gian thực hiện hạn hẹp và vốn kinh nghiệm ít ỏi, khóa luận sẽ không thể tránh khỏi những thiếu xót. Vì vậy, em xin tiếp thu những ý kiến đóng góp của quý thầy cô và các bạn. Em xin chân thành cảm ơn! Thành phố Hồ Chí Minh – 15.10.2012 Lê Thanh Long MỤC LỤC MỤC LỤC ....................................................................................................................... 2 LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................................................. 4 PHẦN 1: TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUNG .......................................................... 6 1.1. Tình hình tổng hợp các chất chứa vòng quinoline ................................................... 6 1.2. Tổng quan về 8-hydroxyquinoline ........................................................................... 8 1.2.1. Giới thiệu chung ............................................................................................... 8 1.2.2. Tính chất cơ bản ............................................................................................... 9 PHẦN 2: CƠ SỞ LÝ THUYẾT .................................................................................... 10 2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophile trong vòng thơm ..... ..................................................................................................................................... 10 2.2.1. Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu ........................................................... 10 2.2.2. Ảnh hưởng của tác nhân electrophile ............................................................ 11 2.2.3. Ảnh hưởng của dung môi................................................................................ 11 2.2. Các phương pháp formyl hóa nhân thơm ............................................................... 11 2.2.1. Phản ứng Reimer – Tiemann ............................................................................. 11 2.2.1.1. Cơ chế phản ứng ......................................................................................... 12 2.2.1.2. Phạm vi ứng dụng ........................................................................................ 15 2.2.1.3. Hạn chế ........................................................................................................ 15 2.2.1.4. Điều kiện tiến hành phản ứng ..................................................................... 15 2.2.2. Các phản ứng forlmyl hóa khác ........................................................................ 15 2.2.2.1. Formyl hóa Gattermann – Koch ................................................................. 15 2.2.2.2. Phản ứng forlmyl hóa Gatterman................................................................ 16 2.2.2.3. Tổng hợp Vilsmeier ..................................................................................... 16 2.2.2.4. Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl chloride ............................................... 18 2.2.2.5. Formyl hóa bằng chloromethylene dibenzoate và dichloromethyl alkyl ether ............................................................................................................................. 18 2.2.2.6. Formyl hóa bằng ethyloxalyl fluoride ......................................................... 19 2.2.2.7. Formyl hóa bằng formyl chloride oxime ..................................................... 19 2.2.2.8. Formyl hóa bằng alkyl octoformiate ........................................................... 20 2.2.2.9. Từ hợp chất cơ kim ...................................................................................... 20 2.3. Phản ứng aldol – croton hóa tạo hợp chất ketone α,β – không no ......................... 21 2.3.1. Phản ứng aldol hóa ........................................................................................... 21 2.3.1.1. Xúc tác base ................................................................................................. 22 2.3.1.2. Xúc tác acid ................................................................................................. 22 2.3.2. Phản ứng croton hóa ......................................................................................... 23 PHẦN 3: THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ ............................................. 25 3.1. Tổng hợp và xác định nhiệt độ nóng chảy ........................................................... 25 3.1.1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline .................... 25 3.1.2. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2en-1-one ......................................................................................................................... 29 3.1.3. Tổng hợp 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2en-1-one ......................................................................................................................... 33 3.2. Quy kết và biện luận phổ ...................................................................................... 35 3.2.1. Biện luận phổ 5-formyl-8-hydroxyquinoline .................................................. 35 3.2.2. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5yl)prop-2-en-1-one......................................................................................................... 40 3.2.3. Biện luận phổ 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2methylprop-2-en-1-one ................................................................................................. 45 PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .......................................................................... 53 4.1. Kết luận................................................................................................................. 53 4.2. Đề xuất .................................................................................................................. 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................. 54 PHỤLỤC ....................................................................................................................... 55 LỜI MỞ ĐẦU LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI Hầu hết các chế phẩm y học hiện nay đều có nguồn gốc từ các hợp chất dị vòng. Vì vậy, vai trò của hợp chất dị vòng ngày càng lớn và chiếm vị trí quan trọng trong các ngành hóa học cũng như dược học. Trong ngành hóa học phân tích, hợp chất dị vòng cũng có vai trò quan trọng vì là nguồn thuốc thử phổ biến. Các hợp chất dị vòng đã và đang góp phần rất lớn vào quá trình phát triển của các ngành khác. Trong các hợp chất dị vòng, hợp chất dị vòng chứa nitrogen có hoạt tính sinh học cao. Vì vậy, nhóm hợp chất dị vòng này có vai trò quan trọng được quan tâm rất nhiều để nghiên cứu và tổng hợp. Đặc biệt là các dẫn xuất của quinoline đã được sử dụng làm thuốc chống sốt rét, kiết lị, lao phổi…từ đó, các công trình nghiên cứu hoạt tính sinh học của các dẫn xuất aldehyde và ketone chứa nhân quinoline phát triển và trở nên đa dạng. Điển hình cho hợp chất dị vòng chưa nhân quinoline là 8-hydroxyquinoline và các dẫn xuất của nó. Chúng có hoạt tính sinh học và dược liệu cao, đồng thời còn là thuốc thử hữu cơ thường gặp trong hóa học phân tích do khả năng tạo phức với nhiều cation kim loại, được ứng dụng rộng rãi trong thực tế để phân tích định lượng. Do đó, việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất carbonyl của 8hydroxyquinoline vì các lý do chính sau:  Có khả năng tạo phức với ion kim loại nên được ứng dụng rộng rãi trong hóa học phân tích.  Các dẫn xuất α,β-không no là mô hình tốt dùng để nghiên cứu sự ảnh hưởng qua lại của các nguyên tử hay nhóm nguyên tử trong phân tử.  Các dẫn xuất α,β-không no của chúng còn có hoạt tính sinh học cao và các đặc tính sinh lý như: chống lao, chống nấm, diệt khuẩn được sử sụng trong dược phẩm chữa bệnh.  Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm nhằm nâng cao kĩ năng thực hành, làm tiền đề cho quá trình học tập sau này. TÊN ĐỀ TÀI “Tổng hợp1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1- one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one từ 8-hydroxyquinoline” MỤC ĐÍCH ĐỀ TÀI Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline với tác nhân formyl hóa là CHCl 3 , dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng Reimer – Tiemann. Tổng hợp 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one bằng phản ứng ngưng tụ aldol – croton hóa với xúc tác acid. Xác định các thông số vật lý của các chất tổng hợp được: nhiệt độ nóng chảy, dung môi hòa tan. Tiến hành đo phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ và phân tích phổ của các chất tổng hợp được. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đọc sách, tham khảo tài liệu nghiên cứu lý thuyết, quy trình thực nghiệm, cơ chế điều kiện tiến hành và hiệu suất… Tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm: tổng hợp các chất nghiên cứu, quan sát nhận xét, so sánh lý thuyết, đánh giá thực tế. Đo nhiệt độ nóng chảy, sắc kí bản mỏng để kiểm tra kết quả thực nghiệm thu được. Đo phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân, phân tích phổ và các kết quả thu được từ thí nghiệm rồi rút ra kết luận. PHẦN 1: TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUNG 1.1. Tình hình tổng hợp các chất chứa vòng quinoline Quinoline được biết đến từ năm 1834, Runge đã tách được từ nhựa than đá, từ đó đến nay, hóa học về các hợp chất chứa vòng quinoline phát triển mạnh. Từ những năm 1950, số lượng hợp chất này tăng lên nhiều cũng như phạm vi ứng dụng của chúng trở nên đa dạng hơn, nhất là trong lĩnh vực y dược học. Trong lĩnh vực hóa học tổng hợp, các methylquinoline có vai trò quan trọng, từ chúng người ta có thể chuyển hóa và tạo thành các dẫn xuất có giá trị khác. Người ta thường dùng phương pháp oxy hóa các methylquinoline bằng SeO 2 trong các dung môi để thu các aldehyde làm chất đầu cho các dẫn xuất khác: Kaplan tiến hành oxy hóa 2-methylquinoline trong dung môi dioxane thu được quinoline-2-carbaldehyde với hiệu xuất khá cao (1941). SeO2 Dioxane N CH3 N CHO G.E.Kawarher đã oxi hóa 4-methylquinoline cũng bằng SeO 2 nhưng thay dung môi dioxane bằng xylene đã thu được quinoline-4-carbaldehyde với hiệu suất khá tốt. CHO CH3 SeO2 Xylene N N Sau đó, WithelmMath đã oxy hóa trực tiếp 4-methylquinoline không sử dụng dung môi, phương pháp này không những áp dụng cho sự oxi hóa nhóm methyl ở nhân dị vòng pyrridine mà còn áp dụng cho cả nhóm methyl gắn vòng benzene với hiệu suất khá cao và ổn định. CH3 SeO2 CHO N N CH3 N (CH 3 - ở các vị trí 5, 6, 7, 8) SeO2 CHO N Ngoài những phương pháp trên, có thể gắn trực tiếp nhóm –CH=O vào nhân thơm và dị vòng. G.R.Clemo và R.Howe gắn nhóm –CH=O vào vị trí 5 và 7 của 8– hydroxyquinoline bằng phương pháp tổng hợp Sen và Ray. CH3 SeO2 Dioxane N CHO N OH OH (CH 3 - ở các vị trí 5 và 7) Những thành tựu trong việc tổng hợp các dẫn xuất của quinoline đã mở ra những ứng dụng thực tiễn, đặc biệt trong lĩnh vực hóa học phân tích, nghiên cứu các đặc tính phổ hồng ngoại , phổ electron, hoạt tính kháng khuẩn. K.Matsumura đã thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 5-acetyl-8-hydroxyquinoline và benzo[d][1,3]dioxide-5-carbaldehyde (piperonal) dùng kiềm xúc tác đã thu được ketone chưa no tương ứng. Sản phẩm tạo thành có thể tạo phức màu xanh với in Fe 3+ và cho màu hồng thẫm trong H 2 SO 4 . Do đó những đặc điểm về mặt cấu trúc nên các ketone α,β không no có nhóm C=O ở gần 8-hydroxyquinoline mang nhiều ý nghĩa về mặt lý thuyết và ứng dụng thực tiễn. Vì thế cho đến nay người ta đã tổng hợp được một số lượng đáng kể các ketone α,β không no loại này. Năm 1941, K.W.Rosenmund và sau đó năm 1955, Nogradi-L đã thực hiện phản ứng Gustapcon – Friedel – Crapfts gắn nhóm acethyl vào vị trí số 5 của 8hydroxyquinoline bằng hỗn hợp acetyl chloride khan với một lượng khá lớn xúc tác acid Lewis AlCl 3 khan. H3C O CH 3COCl AlCl3 khan N OH N OH Từ các sản phẩm đó, các tác giả đã tiến hành phản ứng ngưng tụ để tạo một loạt dẫn xuất có công thức chung như sau: N N CH3 O HC CH HO HO O X O H X Nếu như các ketone α,β không no có nhóm C=O ở gần quinoline và nhóm 8hydroxyquinoline đã được nhiều người tổng hợp thì có thể cho đến nay loại ketone α,β không no có nhóm C=O ở xa nhóm 8-hydroxyquinoline mới chỉ tìm thấy trong công trình của G.R.Clemo và R.Howe. 1.2. Tổng quan về 8-hydroxyquinoline[6][10] 1.2.1. Giới thiệu chung Quinoline là hệ vòng ngưng tụ kiểu benzo của pyrridine, về mặt cấu tạo chúng tương tự như pyrridine và benzene và mặt khác chúng cũng tương tự như naphtalene, trong đó các nguyên tử C và N đều ở trạng thái lai hóa sp2 và cùng nằm trên cùng một mặt phẳng. Tuy nhiên do sự đúc ghép giữa hai vòng pyrridine và benzene với nhau nên sự phân bố mặt độ electron ở các vị trí không đồng đều. Chẳng hạn khi so sánh với pyrridine ta thấy ở quinoline mật độ electron chuyển dịch về phía vòng benzene. +0.050 N -0.805 -0.011 +0.014 +0.068 -0.004 -0.003 -0.008 +0.077 +0.016 +0.104 -0.013 -0.036 +0.022 +0.162 +0.145 N -0.051 N -0.344 -0.784 -0.023 -0.050 +0.518 OH Như vậy, điện tích âm chủ yếu tập trung ở nhân benzene, về mặt lý thuyết cho phép dự đoán phản ứng thế electronphile xảy ra ở vị trí 5 hoặc 8 của vòng quinoline. Tình hình nghiên cứu cấu tạo các dẫn xuất của quinoline, đặc biệt là dẫn xuất 8hydroxyquinoline cho thấy, trong các công trình các tác giả đã tính được sự phân bố điện tích tại các vị trí trong vòng quinoline khi có mặt nhóm thế. Điện tích âm tại các vị trí số 5 và số 7 trong 8-hydroxyquinoline tương đối lớn hơn các vị trí khác. Như vậy có thể nhận thấy các phản ứng thế electronphile sẽ ưu tiên định hướng vào vị trí số 5 và 7 trong vòng. Ngoài ra các tác giả cũng đã nghiên cứu cho thấy 8-hydroxyquinoline tồn tại dưới hai dạng cấu trúc: một dạng hydroxy và một dạng oxo. Trong số các hydroxyquinoline thì đồng phân 8 được sử dụng rộng rãi nhất trong lĩnh vực hóa phân tích. Do nó có khả năng tạo phức với hơn 40 cation kim loại (Zn2+, Mg2+, Al3+...) nên được ứng dụng nhiều trong hóa học phân tích. 8-hydroxyquinoline thường được tổng hợp bằng hai cách: bằng phản ứng Scraup khi đi từ o-aminophenol và bằng con đường kiềm chảy acid quinoline-8-sunfonic OH OH OH HO OH NH2 H2SO4 NO2 FeSO4, H3BO3 N OH 1. KOH, t o oleum 33% 2. H+ N N N OH SO3H 1.2.2. Tính chất cơ bản Đối với 8-hydroxyquinoline có thể có hai cấu trúc dạng hydroxy và dạng oxo, Seguin khi nghiên cứu các tính chất đã chứng minh rằng trong dung dịch có sự cân bằng giữ hai dạng này (1/3 dạng oxo và 2/3 dạng hydroxy). N N O OH Dạng hydroxy (2/3) Dạng oxo (1/3) 8-hydroxyquinoline có những tính chất thông thường của nhân quinoline: - Tác dụng với Halogen : Cl, Br, I, dẫn đến sự tạo thành sản phẩm thế ở 5 và 5, 7. Sự gắn Br có thể dùng để định hướng 8-hydroxyquinoline. - Phản ứng Friedel – Crafts thực hiện với các cloride acid khác nhau dẫn đến sự gắn một dây – COR ở vị trí 5. - Phản ứng Reimer – Tiemann dẫn đến sự gắn nhóm CHO ở vị trí 5. PHẦN 2: CƠ SỞ LÝ THUYẾT[1][2][4][6][7] Phản ứng giữa nhân thơm ArH và tác nhân electrophile E+ tạo ra sản phẩm ArE và H+ xảy ra theo cơ chế S E 2(Ar) (tạo phức σ). - Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức π trung gian E H H hay E + E E phức π phức σ Phức σ được an định bởi cộng hưởng và điện tích dương phân bố trên ba của năm obitan p nhưng kém bền hơn arene vì đã mất tính thơm. H E H E H E H E hay - Giai đoạn 2: phức σ loại nhanh proton H+ tạo sản phẩm. H E E nhanh + H 2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophile trong vòng thơm[4][6][16] 2.1.1. Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu Mật độ electron trong nhân benzene càng lớn thì khả năng phản ứng càng cao, tác nhân E+ càng dễ tấn công. Vì thế, các nhóm có hiệu ứng +I và +R làm phản ứng xảy ra dễ dàng và ngược lại. Hơn nữa, do phức mang điện tích dương nên các nhóm thế làm ổn định phức σ (+I, +R) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế làm mất ổn định phức σ thì ngược lại. Các nhóm thế có hiệu ứng –I lớn hơn +R cũng làm giảm khả năng phản ứng (-F, Cl, -Br…) Như vậy: - Nhóm đầyy electron an định phức σ hơn nhóm rút electron do đó phản ứng S E (Ar) xảy ra dễ dàng hơn. - Nhóm đầy electron càng mạnh, phản ứng S E (Ar) càng dễ xảy ra. 2.1.2. Ảnh hưởng của tác nhân electrophile Trong phản ứng S E , chất ban đầu đóng vai trò là một base, nghĩa là tính base hay khả năng cho electron của chất ban đầu quan trọng như đã nói trên nhưng tác nhân electrophile E+ còn quan trọng hơn. Như vậy: - Tác nhân E+ là acid yếu thì ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của benzene và dẫn xuất thế nhiều hơn tác nhân E+ là acid mạnh. - Tác nhân E+ có khả năng phản ứng càng cao thì tính chọn lọc vào các vị trí thế trên vòng benzene càng nhỏ. 2.1.3. Ảnh hưởng của dung môi Dung môi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng phân. Làm giảm entropy từ –30.4 đến –50 đ.v.e và năng lượng giảm từ 13.5 đến 5.6 kcal/mol đều có liên quan tới độ phân cực của dung môi. Ảnh hưởng của dung môi biểu hiện mạnh trong những phản ứng có hiệu ứng đồng vị, tức giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là phân hủy phức σ. 2.2. Các phương pháp formyl hóa nhân thơm [3][4][6][7][8][13][14] Để gắn –CHO vào nhân thơm người ta dùng nhiều phương pháp khác nhau, tùy thuộc bản chất của nhân thơm, tác nhân formyl hóa, dung môi cũng như xúc tác. Trong khóa luận này, phản ứng chính được sử dụng là phản ứng Reimer – Tiemann nên chúng ta sẽ tìm hiểu về phản ứng này rõ ràng. 2.2.1. Phản ứng Reimer – Tiemann Phản ứng Reimer – Tiemann là sự tương tác giữa phenol với chloroform và NaOH đặc hoặc KOH đặc dư sẽ tạo thành o và p – hydroxyaldehyde thơm. CH2+ + CHCl3 ArOH + Ar NaOH + NaCl + H2O + NaCl + H2O OH CH2+ CHO Ar + 2NaOH Ar OH OH OH OH OH CHO CHCl3/OH- + OH 2.2.1.1. Cơ chế phản ứng Thực chất là phản ứng thế electrophile vào nhân thơm với tác nhân electrophile là carbene :CCl 2 . O- OH O O O OH-H2O O O OH O H C Cl2 H2O :CCl2 CHCl 2 O :CCl2 C Cl 2 H2O/OH CHCl 2 -HCl OH O OH H2O H2O/OH- -OH- -HCl Cl2HC CHO - -OHO OH H CHCl2 CHO Nếu vị trí ortho và para đối với nhóm –OH có mang nhóm thế thì sự hỗ biến không thể xảy ra, do đó phản ứng thủy phân cũng không thể xảy ra. Ví dụ: OH OH CHO H 3C H 3C OH CHCl3/OH- H3C + CH3 CH3 CH3 H 3C CH3 CH3 CH3 2.2.1.2. Phạm vi ứng dụng Phản ứng xảy ra trường hợp không có nhóm thế ở vị trí ortho hoặc para so với nhóm –OH. Phương pháp này có thể dùng để formyl hóa các: phenol, poliphenol (pirocatechin, hydroquinol…) và naphthol.  Từ pirocatechin sẽ tạo thành aldehyde pirocatechuic: OH OH OH OH - CHCl3/OH CHO  Từ hydroxyquinol sẽ được aldehyde gentizinic OH OH CHO CHCl3/OH- OH OH  Từ napthalen-2-ol thu được 2-hydroxy-1-naphthaldehyde: CHO OH OH CHCl 3/OH-  Từ acid 2-hydroxy-1-naphthoic sẽ cho 2 aldehyde với nhóm –CHO ở vị trí para và ortho so với nhóm –OH: COOH COOH COOH OH OH OH - CHCl3/OH + OHC CHO Phản ứng Reimer – Tiemann còn được dùng để formyl hóa các hợp chất dị vòng thơm:  Pyrrol tạo thành 3-chloropyrridine hoặc 2-formylpyrrol hoặc cả hỗn hợp 2 sản phẩm tùy thuộc vào tác nhân và điều kiện phản ứng. Pyrrol phản ứng với dichlorocarbene đều tạo thành hợp chất 2 vòng trung gian: Cl C CCl2 - CHCl3/OH N H +OH- Cl Cl N N H -H2O N H CCl2 1.tautome/H+ 2.+H2O/OHN H CHO N H -2HCl  Benzothiophene không tham gia phản ứng này.  Indol có thể cho các sản phẩm 3-formylindole hoặc 3-chloroquinoline: CHO Cl - CHCl3/OH + N H N H N • Forlmyl hóa thiophene bằng CHCl 3 /NaOH gắn nhóm –CHO ở vị trí α: CHCl3/OH- S S CHO • Formyl hóa 8-hydroxyquinoline với chloroform và KOH làm xúc tác sẽ thu được 5-formyl-8-hydroxyquinolin: CHO CHCl3/OHN N OH OH 2.2.1.3. Hạn chế: Phương pháp này có hiệu suất khá thấp (khoảng 13-15%) và không cố định do các nguyên nhân sau: - Các hydroxyaldehyde được tạo thành trong môi trường kiềm phần nào bị nhựa hóa. - Một phần phenol tác dụng với cloroform tạo ester của acid octofomic HC(OC 6 H 5 ) 3 , sau khi acid hóa sẽ tách ra trả lại dạng phenol ban đầu đến 20%. - Các chất chứa nhóm ankyl trong nhân thơm ở các vị trí ortho và para so với nhóm hydroxy có kết quả cộng hợp chloroform sẽ cho những chất kiểu quinone có chứa chlo. 2.2.1.4. Điều kiện tiến hành phản ứng. - Dung môi: phản ứng này được tiến hành trong các dung môi như ethanol, hỗn hợp dung môi ethanol-nước. - Xúc tác: kiềm mạnh. - Nhiệt độ: phản ứng duy trì khoảng 70-80oC tránh bay hơi chloroform và dung môi nhanh chóng. 2.2.2. Các phản ứng formyl hóa khác 2.2.2.1. Formyl hóa Gattermann – Koch Tác nhân formyl hóa là formyl clorua. Dùng để điều chế andehyde đơn giản. CO + HCl Cu2Cl2 Cl C H O Cl C H + AlCl3 O  Hạn chế: phương pháp này không dùng cho: CHO + HCl - Các phenol, các phenol ether ở áp suất thường: do Cu 2 Cl 2 không tan trong hỗn hợp phản ứng. - Các hợp chất dị vòng: do bị polymer hóa. - Các dialkylaminobenzene: do khi dialkylbenzaldehyde tạo thành tham gia phản ứng ngưng tụ. 2.2.2.2. Phản ứng forlmyl hóa Gatterman Trung gian phản ứng là iminium chloride. Chất này thủy phân thành aldehyde nhờ acid vô cơ. + HCN + HCl ZnCl2 H C NH2 Cl Iminium clorua H C H2O/H+ NH2 Cl -NH4+ CHO Tổng hợp các aldehyde tương ứng từ các hydrocarbon thơm như: toluene, xylene, mesitylene, benzene, anthrancene, biphenyl, naphthalene, acenaphthylene (sản phẩm cho nhóm – CHO vào vị trí para đối với nhóm thế có tác dụng hoạt hóa, và chỉ vào vị trí ortho khi nào vị trí para đã chiếm.). Điều chế các andehit tương ứng từ phenol, polyphenol, polyphenol ether của benzene và naphthalene và phenol ether. Formyl hóa các dị vòng thơm như: pyrrol, thiophene, indole, furan, azulene, benzofuran cũng như các dẫn xuất của chúng.  Hạn chế: phương pháp này không thể áp dụng cho: - Các hợp chất thơm không bị thế. - Các nhân thơm có nhóm thế phản hoạt hóa. - Các amin thơm do sản phẩm tạo thành tham gia ngưng tụ. 2.2.2.3. Tổng hợp Vilsmeier Tác nhân là các amide như formalilit và formamide hay N-formylpyrridine và Nformylindole. Trong đó hai tác nhân được sử dụng nhiều nhất là N,Ndimethylformamide, N-methylformanilide và chất xúc tác thường dùng là photpho (V) oxytricloride. Có thể áp dụng cho các hợp chất thơm giàu electron như: - Các phenol, phenol ether, các dẫn xuất của chúng và thiophenyl ether. - Các hydrocarbon đa vòng ngưng tụ cũng như các dẫn xuất của chúng như: azulene, acenaphthylene, anthracene, pirene. - Các dị vòng thơm chứa –N– (pyrrol, indole); chứa –O– (furan, benzofuran); chứa –S– (thiophene); chứa –Se– (selenophene) cũng như các dẫn xuất của chúng. - Các amin thơm bậc 2 và 3 mà không thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp Gattermann, Gattermann – Koch. • Phản ứng còn được mở rộng để đưa các chất đồng đẳng vinyl của các amit vào nhân thơm để điều chế các aldehyde không no. (CH3)3N-CHO, POCl3 R2N R2N CH=CHCHO -(CH3)2NH • Phản ứng còn dùng để gắn nhóm –CHO vào nhánh không nó của nhân thơm. CH=CHCHO CH=CH2 (CH3)3N-CHO, POCl3 (80%) -(CH3)2NH • Phạm vi ứng dụng của phản ứng còn được mở rộng để đưa các chất đồng đẳng vinyl của các amide, của các acid vào nhân thơm để điều chế các aldehyde không no. R '2N-CH=CH-CHO, POCl 3 R2N -R'2 NH R2N CH=CH-CHO  Hạn chế: Phản ứng Vilsmeier không dùng để điều chế các aldehyde từ benzene, các alkylbenzene và naphthalene. Phản ứng không thực hiện được đối với các phenol ether nếu vị trí para bị thế. 2.2.2.4. Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride Điều chế các aldehyde thơm bằng cách dùng tác nhân formyl hóa là folmyl flouride với xúc tác BF 3 . BF3 + CHO FCHO + HF + HF BF3 Br + Br OHC FCHO - Nếu hợp chất thơm hoạt động và có nhiệt độ đông đặc thấp thì hòa tan HCOF vào chất phản ứng ở điều kiện lạnh rồi bão hòa bằng BF 3 . - Nếu hợp chất thơm kém hoạt động thì tiến hành phản ứng ở nhiệt độ thấp (không cần dụng môi). Trong một số trường hợp, ta cho HCOF và BF 3 đồng thời đi qua hợp chất thơm ở nhiệt độ phòng hay cao hơn. Dung môi thường dùng là carbondisulfua và nitroalkane. 2.2.2.5. Formyl hóa bằng chloromethylene dibenzoate và dichloromethyl alkyl ether Wenzẽl cho hỗn hợp chloromethylene dibenzoate và AlCl 3 tác dụng với mesithylene. Sản phẩm thu được mang thủy phân trong acid cho mesithylaldehyde: CH(OCOC6H5)2 H3C CH3 H3C + (C6H5COO)2CHCl CHO CH3 H3C H2O/H+ AlCl3 - HCl CH3 -2C6H5COOH CH3 CH3 CH3 Fischer, Rieche, Gross và Hoft sử dụng tác nhân formyl hóa là chloroalkyl ether Cl t oC OR CHO -RCl Xt Friedel - Craf ts + Cl 2CH-O-R - HCl CHO H2O -ROH, -RCl R thường là: -CH 3 , n-C 4 H 9 - hay -CH 2 Cl. Phương pháp này để formyl hóa các alnkyl benzene, hợp chất đa vòng ngưng tụ, phenol và phenol ether. 2.2.2.6. Formyl hóa bằng ethyloxalyl chloride Ethyl oxalyl chloride tác dụng với benzene (hay các dẫn xuất) tạo ra ester phenylglyoxalate, ester này bị thủy phân và decarboxyl hóa cho aldehyde tương ứng. CHO COOCOOC2H5 + ClCOCOOC2H5 H2O/H+ AlCl3 70% –CO2 –C2H5OH Phương pháp này để điều chế các aldehyde từ alkylbenzene (toluene, các xylene, mesithylene) và các phenol ether (anisol, resoxinol, dimethyl ether, picryl phenyl ether, hydroquinon dimethyl ether) nhưng các phenol thì không thực hiện được. 2.2.2.7. Formyl hóa bằng formyl chloride oxime Nef, Scholl và Boeseken đưa nhóm –CHO vào nhân thơm bằng cách cho nhân thơm tác dụng với thủy ngân cyanate và HCl trong hỗn hợp xúc tác AlCl 3 + AlCl.6H 2 O + Al(OH) 3 . CH=NOH AlCl3 + 2 Hg(ONC)2 + CHO H2O 2HCl 2 –HgCl2 2 –NH2OH Quá trình 2 giai đoạn: tạo benzaldoxim và thủy phân oxim. Nếu dùng xúc tác có khả năng dehyrate hóa như AlCl 3 khan thì sản phẩm chính là nitrin: CH=NOH HC CN NOH Cl - H 2O - HCl Vì vậy, phương pháp này không được ứng dụng rộng rãi để tổng hợp các andehit thơm. 2.2.2.8. Formyl hóa bằng alkyl octoformiate Phương pháp này cho phản ứng formyl hóa với tác nhân alkyl octoformiate trong điều kiện của phản ứng Friedel – Grafts. Phương pháp này cho hiệu suất khá cao khi tiến hành formyl hóa các phenol dùng AlCl 3 làm xúc tác: