Tài liệu Tổng hợp và tính chất của một số Axetamidoaryl-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ********************* NGUYỄN THỊ SƠN TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ AXETAMIDOARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC Hà Nội - 2012 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ------------------------------- NGUYỄN THỊ SƠN TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ AXETAMIDOARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 62 44 27 01 LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TSKH. Lƣu Văn Bôi Hà Nội - 2012 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT .................................. v DANH MỤC CÁC HÌNH ............................................................................. vi DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................ ix MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT 1,3,4OXADIAZOL ................................................................................................ 3 1.1. Các phƣơng pháp điều chế hợp chất 1,3,4-oxadiazol........................ 3 1.1.1. Điều chế từ các dẫn xuất của semicacbazit và thiosemicacbazit .... 4 1.1.2. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazon và các bazơ azometin ................................................................................................. 5 1.1.3. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazit của axit cacboxylic ............................................................................................... 7 1.2.Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol .................................... 10 1.2.1. Cấu trúc của vòng 1,3,4-oxadiazol [97] ....................................... 10 1.2.2. Tính chất vật lý ........................................................................... 12 1.2.3.Tính chất hóa học của 1,3,4-oxadiazol ......................................... 13 1.2.3.1.Tính chất hóa học của 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol........................ 13 1.2.3.2.Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol ................. 16 1.3. Ứng dụng của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol ................................... 24 1.3.1. Làm nguyên liệu trong tổng hợp hữu cơ ...................................... 24 1.3.2. Trong công nghiệp và nông nghiệp ............................................. 25 1.3.3. Ứng dụng trong y học .................................................................. 26 CHƢƠNG 2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................ 30 i 2.1. Tổng hợp một số tác nhân cần thiết ................................................ 30 2.2. Các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) ... 38 2.2.1. Phƣơng pháp điều chế .............................................................................................38 2.2.2. Cấu trúc của các 5-axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) ....40 2.3. Điều chế 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4oxadiazol .............................................................................................. 52 2.3.1. Phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với αcloaxetanilit .......................................................................................... 52 2.3.2. Chứng minh cấu trúc sản phẩm phản ứng mục 2.3.1 bằng phƣơng pháp tổng hợp ngƣợc............................................................................. 58 2.3.3. Phản ứng của các muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2thiolat với -cloaxetanilit ...................................................................... 68 2.3.4. Nghiên cứu cơ chế phản ứng của 5-(axetamidoaryl)-1,3,4oxadiazol-2-thiol với các α-cloaxetanilit thế ......................................... 71 2.3.5. Khảo sát tìm điều kiện thích hợp để điều chế các dẫn xuất 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol ............ 77 2.3.5.1.Khảo sát sự ảnh hƣởng của nồng độ kiềm ............................... 77 2.3.5.2. Khảo sát sự ảnh hƣởng của nhiệt độ ...................................... 78 2.3.5.3. Khảo sát sự ảnh hƣởng của thời gian phản ứng ...................... 79 2.3.5.4. Khảo sát sự ảnh hƣởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng . 79 2.3.5.5. Cấu trúc của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol ......................................................... 87 2.4. Thử hoạt tính sinh học của một số chất 2-(N-arylcacboxamido metylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V) điều chế đƣợc ....... 107 CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM .................................................................. 115 3.1. Các hóa chất và thiết bị ................................................................ 115 3.1.1. Hoá chất .................................................................................... 115 ii 3.1.2. Các thiết bị và phƣơng pháp sử dụng......................................... 115 3.1.3. Thử hoạt tính sinh học .............................................................. 116 3.2. Phần thực nghiệm tổng hợp hóa học ............................................ 117 3.2.1 Điều chế các tác nhân -cloaxetanilit ......................................... 117 3.2.2. Điều chế các axit 4-amino-2-halogenobenzoic .......................... 117 3.2.3. Điều chế các dẫn xuất metyl aminobenzoat (Ia-g) ..................... 118 3.2.4. Điều chế các dẫn xuất metyl axetamidobenzoat (IIa-g) ............. 119 3.2.5. Điều chế các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (IIIa-g) ........ 119 3.2.6. Điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) ................................................................................................ 120 3.3. Phản ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) với các tác nhân -cloaxetanilit .......................................................... 121 3.3.1. Quy trình chung........................................................................................121 3.3.2. Chứng minh cấu trúc của sản phẩm thu đƣợc mục 3.3 bằng phƣơng pháp tổng hợp ngƣợc .......................................................................................122 3.3.2.1. Điều chế phenyl isothioxianat .............................................. 122 3.3.2.2. Điều chế 3-axetamidophenyl-4-bromphenylaminothio semicacbazit ..................................................................................... 122 3.3.2.3. Oxy hóa đóng vòng 3-axetamidophenyl-4-bromphenylamino thiosemicacbazit ............................................................................... 122 3.3.3. Phản ứng giữa muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat với các dẫn xuất -cloaxetanilit ....................................................................125 3.3.4. Xác định cơ chế phản ứng tạo thành các dẫn xuất 2-arylamino-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol .....................................................................127 3.3.4.1. Phản ứng chuyển hóa 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol thành 2-arylamino-5-(axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol ................................................................................. 127 iii 3.3.4.2. Phản ứng giữa 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-bromanilin ..................................................................................... 128 3.3.4.3. Phản ứng giữa 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-bromanilinua kali .......................................................................... 128 3.3.5. Thí nghiệm tìm điều kiện thích hợp để điều chế 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol ............129 3.3.5.1. Khảo sát sự ảnh hƣởng của nồng độ kiềm ............................ 129 3.3.5.2. Khảo sát sự ảnh hƣởng của nhiệt độ .................................... 129 3.3.5.3. Khảo sát sự ảnh hƣởng của thời gian ................................... 130 3.3.5.4. Khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng ... 130 KẾT LUẬN ............................................................................................... 134 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN. ................................... Error! Bookmark not defined. TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................ 135 PHỤ LỤC..................................................................................................- 1 - iv DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT  Độ chuyển dịch hoá học σ Hằng số xichma Hammett J Hằng số tƣơng tác (Trong phổ NMR) s Singlet dd Doublet of doublet t Triplet m Multiplet br Broad (pic tù) Tnc Nhiệt độ nóng chảy (0C) CTPT Công thức phân tử KLPT Khối lƣợng phân tử IR Infrared NMR Nuclear magnetic resonance MS Mass spectroscopy HMBC Heteronuclear Multiplet-Bond Correlation HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation COSY Correlation Spectrocopy MIC Minimum inhibition concentration. TMTD Tetrametylthiuram disunfua DMF N,N-dimetylfocmamit HIV Human Immunodeficiency Virus TLTK Tài liệu tham khảo v DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Các trạng thái cộng hƣởng của hợp chất 1,3,4-oxadiazol ....... 11 Hình 1.2. Độ dài, gốc liên kết và sự phân bố electron trong vòng 1,3,4oxadiazol .............................................................................................. 11 Hình 1.3. Trạng thái hỗ biến thiol-thion của 1,3,4-oxadiazol-2-thiol ..... 12 Hình 1.4. Mật độ điện tích của 1,3,4-oxadiazol-2-thiolat và etylthiolat ..... 16 Hình 1.5. Cấu trúc của phức 5-(4-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với Cu2+ ...................................................................................................... 21 Hình 1.6. Cấu trúc của phức 5-(2-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các ion Hg2+,Cd2+; Zn2+…....………………………………………………..21 Hình 1.7. Sơ đồ phân mảnh của 5-(3,4,5-trimetoxyphenyl)-1,3,4oxadiazol-2-thiol ................................................................................... 24 Hình 2.1. Sự liên hợp trong các dẫn xuất IIa và IIb .............................. 32 Hình 2.2. Phổ IR của hợp chất IIIe ........................................................ 34 Hình 2.3. Phổ 1H-NMR của hợp chất IIIe ............................................ 35 Hình 2.4. Phổ hồng ngoại của hợp chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVf) ................................................................. 41 Hình 2.5. Hiệu ứng octo- và liên kết hidro nội phân tử trong IVf và IVg .. 44 Hình 2.6. Tƣơng tác spin-spin giữa các proton trong nhân phenyl: ....... 46 Hình 2.7. Phổ giãn 1H-NMR nhân phenyl của hợp chất IVb ................. 46 Hình 2.8. Phổ giãn 1H-NMR nhân phenyl của hợp chất IVe ................. 47 Hình 2.9. Phổ giãn 1H-NMR nhân phenyl của hợp chất IVg ................. 47 Hình 2.10. Phổ 13C-NMR của hợp chất IVg ......................................... 49 Hình 2.11. Phổ MS của dẫn xuất IVf .................................................... 50 Hình 2.12. Sơ đồ phân mảnh của dẫn xuất IVf ...................................... 50 vi Hình 2.13. Phổ IR của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit .............................. 54 Hình 2.14. Phổ 1H-NMR của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamido aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit ..................... 55 Hình 2.15. Phổ 1H-NMR của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamido aryl)- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit .................... 55 Hình 2.16. Phổ MS của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit ............................... 56 Hình 2.17. Phổ HMQC của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit ....... 57 Hình 2.18. Phổ HMBC của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamido aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit ..................... 57 Hình 2.19. Phổ IR của hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) ................................ 69 Hình 2.20. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido metyl thio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) ..... 70 Hình 2.21. Phổ 13C-NMR của hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) ...... 70 Hình 2.22. Phổ MS của hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) ...... 71 Hình 2.23. Sơ đồ giải toả điện tích trên nguyên tử N với R = NO 2 ........ 76 Hình 2.24. Phổ IR của hợp chất 2-(N-4”-metoxiarylcacboxamido metylthio)-5-(3’-axetamido-4’-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol ................... 87 Hình 2.25. Phổ IR của hợp chất 2-(N-4”-nitroarylcacboxamidometylthio)-5-(3’-axetamido-4’-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol ............................ 88 Hình 2.26. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-metylarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1b) ....................... 90 vii Hình 2.27. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-nitroarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1f) ....................... 90 Hình 2.28. Một số hƣớng phân mảnh chung trong dãy V.5 ................. 100 Hình 2.29. Một số hình ảnh thử hoạt tính sinh học của các hợp chất V....109 viii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Nhiệt độ nóng chảy của một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol ...... 12 Bảng 1.2. Phổ IR của một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol ............. 23 Bảng 2.1. Kết quả tổng hợp, một số hằng số hoá lý và phổ IR của các hợp chất IIIa-g ...................................................................................... 36 Bảng 2.2. Phổ 1 H-NMR của các hợp chất axetamidobenzoyl hidrazit IIIa-g .................................................................................................... 37 Bảng 2.3. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của các hợp chất IVa-g ............................................................................................. 42 Bảng 2.4. Phổ 1H-NMR của các hợp chất IVa-g ................................... 48 Bảng 2.5. Phổ MS của các hợp chất IV ................................................. 51 Bảng 2.6. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp chất 5-(3’-axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI.1)...........60 Bảng 2.7. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp chất 5-(4’-axetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.2) ............. 61 Bảng 2.8. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.3) ............... 62 Bảng 2.9. Phổ 1H-NMR của các hợp chất 5-(3’-axetamidoaryl)-2arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.1) .......................................................... 63 Bảng 2.10. Phổ 1H-NMR của các hợp chất 5-(4’-axetamidoaryl)-2arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.2) .......................................................... 64 Bảng 2.11. Phổ 1H-NMR của các hợp chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)2-arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.3) ...................................................... 65 Bảng 2.12. Phổ MS của các hợp chất 5-(3’-axetamidoaryl)-2(arylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI.1) ....................................................... 66 ix Bảng 2.13. Phổ phổ MS của các hợp chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)-2arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.3) ..........................................................67 Bảng 2.14. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4oxadiazol (V.1a-h)………………………………………………..…..81 Bảng 2.15. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(3’-axetamido-4’-metylaryl)1,3,4-oxadiazol (V.2a-i)………………………………………………82 Bảng 2.16. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxi aryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3a-i) ............................................................... 83 Bảng 2.17. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(5’-axetamido-2’- hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.4a-g)……………………….……….84 Bảng 2.18. Kết quả tổng hợp một số hằng số vật lý và phổ IR của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-cloaryl) 1,3,4-oxadiazol (V.5a-i)………………………………………………85 Bảng 2.19. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật lý và phổ IR của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-brom aryl)-1,3,4-oxadiazol (V.6a-h) …………….…………………………86 Bảng 2.20. Phổ 1H-NMR của các hợp chất V.1a-h .............................. 92 Bảng 2.21. Phổ 1H-NMR của các hợp V.2a-i .......................................... 93 Bảng 2.22. Phổ 1H-NMR của các hợp chất V.3a-i................................. 94 Bảng 2.23. Phổ 1H-NMR của các hợp chất V.4a-g ............................... 96 Bảng 2.24. Phổ 1H-NMR của các hợp chất V.5a-i ................................... 97 Bảng 2.25. Phổ 1H-NMR của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.6a-h)...... 99 x Bảng 2.26. Phổ MS của hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’axetamidoaryl) -1,3,4-oxadiazol (V.1a-h) ........................................... 101 Bảng 2.27. Phổ MS của hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)- 5(3’-axetamido-4’-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.2a-i)………………102 Bảng 2.28. Phổ MS của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3a-i) ................... 103 Bảng 2.29 Phổ MS của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.4a-g)…………104 Bảng 2.30. Phổ MS của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.5a-i)………………105 Bảng 2.31. Phổ MS của các chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.6a-h) .............................. 106 Bảng 2.32. Kết quả thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol(V) ....110 Bảng 3.1. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng nồng độ kiềm đến phản ứng ... 129 Bảng 3.2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ đến phản ứng ...... 130 Bảng 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của thời gian đến phản ứng ..... 130 Bảng 3.4. Kết quả khảo sát sự ảnh hƣởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng ............................................................................................. 131 xi MỞ ĐẦU Hóa học các hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol là một trong những lĩnh vực rất phát triển của hóa học hữu cơ. Có nhiều yếu tố kích thích sự phát triển của lĩnh vực này. Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rất rộng, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2thiol có khả năng diệt khuẩn [49, 71], sát trùng [35], chống nấm mốc [55, 111], giảm đau [21, 43], kháng viêm [21, 83] và ức chế sự phát triển của virus HIV-I [45, 64] … Hai là, do nhóm thiol (SH) có khả năng phản ứng cao, các dẫn xuất của 1,3,4-oxadiazol-2-thiol đƣợc dùng làm chất đầu để tổng hợp định hƣớng các hợp chất hữu cơ chứa lƣu huỳnh đa ứng dụng. Dựa trên tính oxy hóa - khử thuận nghịch của nhóm SH, trong công nghiệp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol đƣợc dùng làm phụ gia chống lão hóa polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ [8, 106], chống ăn mòn kim loại [8]. Gần đây, các hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol còn đƣợc sử dụng làm vật liệu composit để chế tạo điện cực catot cho pin liti thứ cấp dung lƣợng cao [107]. Trong khoa học chúng là những mô hình tốt để nghiên cứu lý thuyết về sự hỗ biến thiol-thion, về tính thơm của các hợp chất hữu cơ không chứa nhân benzen [12, 16]. Do có ứng dụng nhiều mặt nhƣ vậy, nên các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol thu hút sự chú ý của nhiều trƣờng phái nghiên cứu trên thế giới. Trong những năm qua, số công trình khoa học công bố về các hợp chất này là rất lớn, đa dạng và ngày càng gia tăng. Các nghiên cứu chủ yếu tập trung vào ba lĩnh vực. Một là, phát triển các phƣơng pháp tổng hợp; hai là, nghiên cứu lý thuyết về tính thơm, về cân bằng thiol-thion, về sự chuyển hóa hóa học đóng-mở vòng oxathiol; ba là nghiên cứu ứng dụng. Các thành tựu đạt đƣợc là rất ấn tƣợng, có ý nghĩa khoa học, thực tiễn và kinh tế - xã hội sâu sắc. Đặc biệt, các kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học, tìm kiếm các loại thuốc mới có khả năng thay các thuốc chứa gốc nucleozit đang mở ra triển vọng mới trong điều trị bệnh ung thƣ và HIV-I. Tuy nhiên cho đến gần đây, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol chủ yếu đƣợc tổng hợp trên cơ sở phản ứng giữa hidrazit axit tƣơng ứng với thiophosgen hoặc cacbon disunfua [54, 56, 96, 115]. Một mặt, CS2 và CSCl2 là những tác nhân dễ cháy nổ, độc hại, gây ô nhiễm môi trƣờng nên nhiều nƣớc đã hạn chế hoặc cấm sử dụng. Mặt khác, phản ứng xảy ra chậm, tốn nhiều năng lƣợng nên giá thành sản phẩm cao, hạn chế khả năng ứng dụng thực tiễn của loại hợp chất quan trọng này. Vì vậy, đề tài “Tổng hợp và chuyển hóa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2thiol” nhằm điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol và tiến hành chuyển hóa 1 chúng để tìm kiếm các hơ ̣p chấ t hữu cơ chứa lƣu h uỳnh có hoạt tính sinh học có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cấ p thiết. Mục tiêu của công triǹ h này là hoàn thiện và ứng dụng phƣơng pháp mới , hiê ̣u quả cao , thân thiê ̣n hơn với môi trƣờng để điề u chế các dẫn xuấ t của 5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol; nghiên cứu một cách có hệ thống phản ứng của chúng với các dẫn xuấ t của α-cloaxetanilit và tìm điều kiện thích hợp để tổng hợp các dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol; xác định cấu trúc và thử hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp đƣợc. Nội dung nghiên cứu của công trình là: 1. Nghiên cứu hoàn thiện phƣơng pháp mới, thân thiện hơn với môi trƣờng là thiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl hidrazin bằng tetrametylthiuram disunfua (TMTD) để điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol. 2. Nghiên cứu phản ứng giữa các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2thiol với các α-cloaxetanilit thế để điều chế các hợp chất 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol. 3. Nghiên cứu xây dựng cơ chế phản ứng giữa các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol và α-cloaxetanilit thế và tìm điều kiện tối ƣu để hƣớng phản ứng theo chiều mong muốn. 4. Nghiên cứu xác định cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp đƣợc bằng các phƣơng pháp Hóa – Lý hiện đại (phổ IR, MNR và MS…). 5. Thử hoạt tính sinh học của một số sản phẩm tổng hợp đƣợc. Luận án gồm 148 trang, chia làm 3 chƣơng. Chƣơng I là tổng quan tài liệu, chƣơng II là thảo luận kết quả, chƣơng III là thực nghiệm. Trong đó có 36 hình, 38 bảng, 120 tài liệu tham khảo. Ngoài ra còn có phần phụ lục. Luận án đƣợc thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa học hữu cơ III, Bộ môn Hóa học Hữu cơ, khoa Hóa học, Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội. 2 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT 1,3,4-OXADIAZOL Oxadiazol là dị vòng năm cạnh có chứa hai nguyên tử cacbon, một nguyên tử oxi và hai nguyên tử nitơ. Do sự phân bố các nguyên tử nitơ trong vòng nên tồn tại 4 dạng vòng oxadiazol sau đây: N N N N O O 1,3,4-oxadiazol 1,2,4-oxadiazol N N N N O O 1,2,5-oxadiazol 1,2,3-oxadiazol Các vòng 1,3,4-, 1,2,4- và 1,2,5-oxadiazol tồn tại bền trong điều kiện thƣờng, riêng vòng 1,2,3-oxadiazol không bền, dễ bị đồng phân hóa. Tuy các dẫn xuất của oxadiazol đã đƣợc biết đến gần 100 năm nay, nhƣng dị vòng 1,3,4-oxadiazol không thế mới đƣợc Ainworth C. [7] điều chế vào năm 1965, khi đun nóng etyl focmylhidrazon format ở áp suất khí quyển. Phản ứng đƣợc mô tả trên sơ đồ 1.1 Sơ đồ 1.1 NH N O N N T0 + OC2H5 C2H5OH O Nhƣ đã đề cập trong phần mở đầu, do có nhiều ứng dụng trong thực tiễn và khoa học, hóa học các hợp chất oxadiazol là một trong những lĩnh vực phát triển nhất của Hóa học hữu cơ. Số công trình đăng tải liên quan đến các hợp chất này là rất to lớn và đang ngày càng tăng. Trong khuôn khổ tổng quan này chỉ đề cập đến những phƣơng pháp điều chế phổ biến, các tính chất hoá lý cơ bản và một số ứng dụng quan trọng của hợp chất 1,3,4-oxadiazol. 1.1. Các phƣơng pháp điều chế hợp chất 1,3,4-oxadiazol Có nhiều cách phân loại phƣơng pháp điều chế 1,3,4-oxadiazol. Một trong những 3 cách phổ biến là dựa vào nguồn gốc của nguyên liệu đầu. Theo cách này, ngƣời ta chia làm 3 phƣơng pháp chính để điều chế 1,3,4-oxadiazol [70, 80, 114]. 1.1.1. Điều chế từ các dẫn xuất của semicacbazit và thiosemicacbazit Sử dụng chất đầu semicacbazit và thiosemicacbazit và các tác nhân đóng vòng khác nhau là phƣơng pháp kinh điển để điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol. Lee C.H. và các cộng sự [61] đã đun hồi lƣu các dẫn xuất thế của semicacbazit trong dung môi diclometan hoặc cacbon tetraclorua, có mặt triankyl (hoặc aryl) amin. Sau 1-2 giờ đã thu đƣợc dẫn xuất 2,5-aryl-1,3,4-oxadiazol (Sơ đồ 1.2). Sơ đồ 1.2 NH NH C C O R R (C6H5)3N / CCl4 / (C2H5)3N O O CH2Cl2; 1-2h OH N N OH R = C6H5; 4-ClC6H4; C6H4NH Các tác giả khác [29, 30, 81, 114, 118] đã tổng hợp 1,3,4-oxadiazol bằng cách oxi hoá đóng vòng thiosemicacbazit có mặt I2/KI/NaOH. Đây cũng là phƣơng pháp có ứng dụng rộng rãi vì các thiosemicacbazit đƣợc điều chế dễ dàng bằng phản ứng của hidrazit và isothioxianat. Trong môi trƣờng kiềm (pH = 9), dung dịch iot trong kali iodua (5%) đƣợc nhỏ giọt vào thiosemicacbazit, hỗn hợp đƣợc khuấy ở nhiệt độ phòng đến khi có kết tủa 1,3,4-oxadiazol tách ra. Hiệu suất phản ứng đạt từ 64-77%. Phản ứng xảy ra theo sơ đồ 1.3. Sơ đồ 1.3 N R1CONHNH 2 R2NCS R1CONHNHCSNHR 2 I 2/KI/NaOH N R NHR 2 O R1 = C6H5; 4-NO2C6H4; …. R2 = C6H5OCH2; 3-ClC6H4 Dolman S.J. [30] đã tổng hợp đƣợc các 2-amino-1,3,4-oxadiazol bằng phản ứng của thiosemicacbazit với tác nhân toluensunfonyl clorua trong dung môi THF với sự có mặt của pyridin, phản ứng xảy ra theo sơ đồ 1.4 nhƣ sau: 4 Sơ đồ 1.4 NH NH NH R N TsCl; pyridin R' THF, 65-700C; 20h S O R N NH R' O R = CH3; C2H5, C(CH3)3; Ar Bancescu G. và các cộng sự [17] đã sử dụng HgO/C2H5OH làm tác nhân đóng vòng thiosemicacbazit để thu đƣợc 4-(N-4-flophenyl)-5-(4-phenylsulfonylphenyl)2-amin-1,3,4-oxadiazol (Sơ đồ 1.5). Tuy nhiên thời gian phản ứng kéo dài 8 giờ, hiệu suất đạt 77,5%. Sơ đồ 1.5 NH R NH O S N HgO/ C2H5OH T0; 8h NH R' R = C6H5-SO2-C 6H4; R N NH R' O R '= 4-FC6H4 Tƣơng tự, các tác giả [53, 115] đã tiến hành tổng hợp các dẫn xuất 5-aryl1,3,4-oxadiazol bằng cách đóng vòng muối kim loại của axit aroyldithiocacbazinic hoặc este của nó trong dung dịch H2SO4 đặc hay đun hồi lƣu trong pyridin. Phản ứng xảy ra theo mô tả trong sơ đồ 1.6. Sơ đồ 1.6 Ar COCl + H2NHN C SR Ar CONHNH C S Ar CONHNH C SR ( or pyridin) S S N N H2SO4 (98%) Ar SR O SH R = C6H5; 4-pyridyl Tuy phản ứng dễ tiến hành, sử dụng các tác nhân rẻ tiền và ít độc hại, nhƣng do thời gian phản ứng dài, hiệu suất sản phẩm thấp, nên hiện nay phƣơng pháp này ít đƣợc sử dụng. 1.1.2. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazon và các bazơ azometin Một phƣơng pháp khác đƣợc dùng khá phổ biến để điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol là đi từ các hidrazon hoặc các bazơ azometin [36, 75, 88, 101]. Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazon hoặc bazơ azometin có hai 5 cách. Thứ nhất là đun hồi lƣu các nguyên liệu đầu trong anhidrit axetic. Thứ hai là đóng vòng hidrazon hoặc bazơ azometin bằng tác nhân oxi hoá. Cách thứ nhất thƣờng tạo ra sản phẩm là các dẫn xuất N-axetyl-1,3,4-oxadiazol [14, 22, 29, 36, 70]. Ví dụ, tác giả El-Saysed A.W. [36] đã đun hồi lƣu hidrazon trong anhidrit axetic tại nhiệt độ sôi của hỗn hợp. Sau 1,5 giờ thu đƣợc dẫn xuất 2,5-thế-1,3,4oxadiazol. Phản ứng xảy ra theo sơ đồ 1.7. Sơ đồ 1.7 N ROCH 2 NH N O N (CH3CO)2O SCH2 R' T0 O R = naphtyl N ROCH 2 O N N N SCH2 COCH 3 R' O R' = D-glactopentitolyl Bằng cách tƣơng tự, tác giả Dewangan D. [29] đã điều chế đƣợc các dẫn xuất 1-[2-(2-R-phenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-yl]etanon từ hidrazon tƣơng ứng (xem sơ đồ 1.8). Sơ đồ 1.8 NH N N R N O N COCH3 (CH3CO)2O N 4h O R R = C6H5; 2-OHC6H4; 2-NH2C6H4; 2-COOHC6H4 Hiện nay, nhiều phòng thí nghiệm đã sử dụng kỹ thuật mới để điều chế các dẫn xuất của 1,3,4-oxadiazol, ví dụ Bhardwaj S. [22] sử dụng lò vi sóng để tổng hợp các dẫn xuất 1-[2-(2-R-phenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-yl]etanon với hiệu suất 88-94% chỉ trong gian 9-12 phút. Theo cách thứ hai, hidrazon và bazơ azometin đƣợc oxi hoá đóng vòng bằng dung dịch brom trong axit axetic băng. Phƣơng pháp này thƣờng áp dụng để điều chế các dẫn xuất 2-amino-5-thế-1,3,4-oxadiazol [75, 88, 101]. Ví dụ, Harish Rajak và cộng sự [88] đã tổng hợp đƣợc các dẫn xuất 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol với hiệu suất đạt 70-73% từ semicacbazon và tác nhân oxi hoá đóng vòng là dung dịch brom trong axit axetic băng (Sơ đồ 1.9). 6 Sơ đồ 1.9 N O R N NH NH2 N Br2/ CH3COOH khuay 30 phút NH2 O R R = H; p-ClC6H4; p-OHC6H4 Sanjeev Kumar [59] đã tiến hành oxi hóa đóng vòng semicacbazon bằng phƣơng pháp điện hoá trên điện cực platin với chất điện li là liti perclorat, trong dung môi axetonitrin (Sơ đồ 1.9). Phản ứng đƣợc thực hiện trong 2-3 giờ với hiệu suất 1,3,4-oxadiazol tƣơng ứng là 74-90%. Sơ đồ 1.10 N NH R NH2 H O N Pt; CH3CN N R LiClO4 NH2 O R = 2-Cl(5-NO2)C 6H3; 2,3-Cl2C6H3; 2-CH3C6H4..... Cơ chế phản ứng oxi hoá đóng vòng trên điện cực platin đƣợc tác giả trình bày một cách chi tiết trong tài liệu [60]. Mohammed I. A. [76] thực hiện phản ứng đóng vòng N’-benzyliden-benzoyl hidrazin bằng tác nhân oxi hoá mạnh là cloramin-T. Hỗn hợp tác nhân trong dung môi etanol đƣợc đun hồi lƣu cách thuỷ trong 5 giờ, tạo thành các dẫn xuất 2,5diphenyl-1,3,4-oxadiazol theo sơ đồ 1.11. Sơ đồ 1.11 N N NH N Cloramin-T H5C6 O H5 C6 Ar O Ar Ar = 4-ClC6H5; 4-BrC6H5; 4-NO2C6H5 So với phƣơng pháp mô tả trong mục 1.1.1., phƣơng pháp này cần nhiều thời gian, hiệu suất sản phẩm cũng không cao. 1.1.3. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazit của axit cacboxylic Có nhiều lựa chọn để điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazit của axit caboxylic, tuỳ thuộc vào việc sử dụng tác nhân đóng vòng: POCl3/axit, SOCl2, BrCN, CS2/KOH... 7