Tài liệu Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất 1-[(oxadiazolyl)methyl]- benzimidazol

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN KIM CƯỜNG TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT 1-[(OXADIAZOLYL)METHYL]BENZIMIDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI-2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN KIM CƯỜNG TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT 1-[(OXADIAZOLYL)METHYL]BENZIMIDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Văn Hải Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI-2015 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, em muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến thầy giáo, PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện, , TS. Nguyễn Văn Hải, những người đã tận tình hướng dẫn em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Em xin chân thành cảm ơn Ths. Phạm Thị Hiền ,Ths. Nguyễn Văn Giang, Ths. Đào Nguyệt Sương Huyền và CN. Phan Tiến Thành đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến những thầy cô giáo đã giảng dạy em trong quá trình học tập tại trường, những kiến thức mà em nhận được trên giảng đường đại học sẽ là hành trang giúp em vững bước trong tương lai. Trong quá trình thực hiện khóa luận em đã nhận được sự giúp đỡ của các cán bộ Phòng Phân tích phổ - Viện Hóa học – Viện Công nghệ Sinh học của Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Bộ môn Vi Sinh - Sinh học - Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô trong trường, thư viện trường. Em cũng muốn gửi lời cảm ơn đến các anh chị và các bạn trong nhóm làm khóa luận ở bộ môn Công nghiệp Dược đã giúp đỡ và cho em những lời khuyên bổ ích về chuyên môn trong quá trình nghiên cứu. Cuối cùng, em muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc đến tất cả bạn bè, và đặc biệt là cha mẹ và anh trai, những người luôn kịp thời động viên và giúp đỡ em vượt qua những khó khăn trong cuộc sống. Sinh viên Nguyễn Kim Cường MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN __________________________________________ 2 1.1 Tổng quan về tác dụng sinh học của benzimidazol _____________________ 2 1.1.1 Kháng khuẩn ........................................................................................... 2 1.1.2. Kháng virus ............................................................................................ 4 1.1.3. Chống ung thư ........................................................................................ 6 1.1.4. Chống kí sinh trùng ................................................................................ 8 1.1.5. Các hoạt động chống viêm và giảm đau ................................................ 9 1.2 Tác dụng của dẫn chất mang cả khung benzimidazol và oxadiazol _______ 11 1.2.1 Tác dụng gây độc tế bào ung thư ............................................................ 11 1.2.2 Tác dụng kháng khuẩn ............................................................................ 13 1.3 Các phản ứng tổng hợp các dẫn chất _______________________________ 15 1.3.1 Phản ứng tạo vòng 1,3,4-oxadiazol ......................................................... 15 1.3.2 Phản ứng tạo vòng benzimidazol ............................................................ 15 1.3.3 Phản ứng S-alkyl hóa .............................................................................. 17 1.4 Lựa chọn hướng tổng hợp và thử tác dụng sinh cho đề tài ______________ 17 CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ____________________________________________________ 18 2.1 Nguyên liệu và thiết bị. _________________________________________ 18 2.1.1 Hóa chất và dung môi ............................................................................. 18 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ đã sử dụng trong thực nghiệm .................................... 19 2.2 Nội dung nghiên cứu ___________________________________________ 20 2.3 Phương pháp nghiên cứu ________________________________________ 22 2.3.1 Tổng hợp hóa học và kiểm tra độ tinh khiết ........................................... 22 2.3.2 Xác định cấu trúc .................................................................................... 22 2.3.3 Thử tác dụng sinh học ............................................................................. 23 CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ______________ 25 3.1 Tổng hợp hóa học. _____________________________________________ 25 3.1.1 Tổng hợp 2-methyl-1H-benzo[d]imidazol (I) ......................................... 26 3.1.2 Tổng hợp ethyl 2-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)acetat (II) ....... 26 3.1.3 Tổng hợp 2-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)acetohydrazid (III) .. 27 3.1.4 Tổng hợp 5-((2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-1,3,4oxadiazole-2-thiol (IV)..................................................................................... 28 3.1.5 Tổng hợp 2-((5-((2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-1,3,4oxadiazol-2-yl)thio)acetamid (IVa) ................................................................. 29 3.1.6. Tổng hợp methyl 4-(4-((5-((2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1yl)methyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)butoxy)benzoat (IVb) ........................... 30 3.1.7 Tổng hợp N-(2,4-dichlorophenyl)-5-((2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1yl)methyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amin (IVc) ........................................................ 32 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết __________________________________________ 34 3.3 Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được _______________________ 35 3.3.1 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) ................................................... 36 3.3.2 Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS) ................................................. 37 3.3.3 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) ........ 38 3.4 Thử tác dụng sinh học __________________________________________ 38 3.5 Bàn luận _____________________________________________________ 39 3.5.1 Về tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc các hợp chất ......................... 39 3.5.2 Về cấu trúc của các hợp chất trung gian và sản phẩm ............................ 41 3.5.3 Về tác dụng sinh học ............................................................................... 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT __________________________________________ 44 DANH MỤC TÀI LIỆU_____________________________________________ 45 PHỤ LỤC ________________________________________________________ 49 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 1 H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H nuclear magnetic resonance) HepG2 Dòng tế bào ung thư gan BuOH n-Butanol ECA Ethylcloroacetat EtOH Ethanol g Gam h Giờ IC50 Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử (Half maximal inhibitory concentration) IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) Lu Dòng tế bào ung thư phổi MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) MS Phổ khối (Mass spectrometry) MT Môi trường Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) T0nc Nhiệt độ nóng chảy TLC Sắc kí lớp mỏng (Thin layer chromatography) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục các dung môi, hóa chất ............................................................18 Bảng 2.2 Danh mục các thiết bị, dụng cụ .................................................................19 Bảng 2.3. Công thức các chất dự kiến tổng hợp được. .............................................21 Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp hóa học ........................................................................34 Bảng 3.2 Rf và t0nc của 7 chất tổng hợp được ...........................................................35 Bảng 3.3. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của IVa, IVb, IVc............................. 36 Bảng 3.4. Kết quả phân tích phổ khối lượng của IVa, IVb, IVc ............................. 37 Bảng 3.5. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H của IVa, IVb, IVc ...38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Công thức các chất theo nghiên cứu của Kazimierczuk và cộng sự ...........2 Hình 1.2 Công thức các chất theo nghiên cứu của Ansari và Lal ..............................3 Hình 1.3 Công thức các chất theo nghiên cứu của Gupta và Rani .............................3 Hình 1.4 Công thức các chất theo nghiên cứu của Ghoneim và cộng sự ...................4 Hình 1.5 Công thức các chất theo nghiên cứu của Pandey và Shukla .......................4 Hình 1.6 Công thức các chất theo nghiên cứu của Yadav và Pal............................... 5 Hình 1.7 Công thức các chất theo nghiên cứu của Kristina và cộng sự .....................5 Hình 1.8 Công thức các chất theo nghiên cứu của Bishnoi và cộng sự .....................6 Hình 1.9 Công thức các chất theo nghiên cứu của Hranjec và cộng sự .....................6 Hình 1.10 Công thức theo nghiên cứu của Gellis và cộng sự ....................................7 Hình 1.11 Công thức các chất theo nghiên cứu của Sondhi và cộng sự ....................8 Hình 1.12 Công thức các chất theo nghiên cứu của Mavrova và cộng sự .................9 Hình 1.13 Công thức các chất theo nghiên cứu của Taha ........................................10 Hình 1.14 Công thức các chất theo nghiên cứu của Mohan và cộng sự ..................10 Hình 1.15 Công thức các chất theo nghiên cứu của Gaba và cộng sự .....................11 Hình 1.16. Công thức 1 số chất theo nghiên cứu Mohammad Shaharyar và cộng sự ...................................................................................................................................13 Hình 1.17 Công thức các chất theo nghiên cứu của Ansari và Lal ..........................13 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tổng hợp theo nghiên cứu của Gomez và cộng sự ...........................9 Sơ đồ 1.2. Sơ đồ tổng hợp theo nghiên cứu Asif Husain và cộng sự .......................12 Sơ đồ 1.3. Tổng hợp các chất theo nghiên cứu Salahuddin và cộng sự ...................14 Sơ đồ 1.4. phản ứng tạo vòng oxadiazol theo Shelly Gapil và cộng sự ...................15 Sơ đồ 1.5. Phản ứng tạo vòng oxadiazol theo Salahuddin và cộng sự .....................15 Sơ đồ 1.6. o-phenylendiamin ngưng tụ với acid carboxylic thơm ...........................16 Sơ đồ 1.7. Tổng hợp 2-alkyl và 2-arylbenzimidazol theo phương pháp vi sóng .....16 Sơ đồ 1.8. Sơ đồ tổng hợp acid 3-(benzimidazol-2-yl)propanoic ............................16 Sơ đồ 1.9. Phản ứng S-akyl hóa 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol .........................17 Sơ đồ 3.1 Các giai đoạn tổng hợp các dẫn chất ........................................................25 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp 2-methyl-1H-benzo[d]imidazol (I) ..........................................26 Sơ đồ 3.3 Tổng hợp ethyl 2-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)acetat (II) ........26 Sơ đồ 3.4 Tổng hợp 2-(2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)acetohydrazid (III)...27 Sơ đồ 3.5. Tổng hợp 1-[(2-mercapto-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-2-methyl.........28 -1H-benzo[d]imdazol (IV) ........................................................................................28 Sơ đồ 3.6 Tổng hợp 2-((5-((2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl)-1,3,4oxadiazol-2-yl)thio)acetamid (IVa) ..........................................................................29 Sơ đồ 3.7. Tổng hợp methyl 4-(4-((5-((2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1yl)methyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)butoxy)benzoat (IVb)....................................30 Sơ đồ 3.8 Tổng hợp methyl 4-(4-bromobutoxy)benzoat ..........................................30 Sơ đồ 3.9 Tổng hợp N-(2,4-dichlorophenyl)-5-((2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-1yl)methyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amin (IVc) .................................................................32 Sơ đồ 3.10. Tổng hợp 2-cloro-N-(2,4-diclorophenyl)acetamid ................................ 33 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Xã hội càng phát triển thì mô hình bệnh tật của con người càng trở nên phức tạp và nhu cầu chăm sóc cũng ngày càng tăng lên. Chính vì thế việc nghiên cứu tìm ra các thuốc mới đóng vai trò quan trọng trong chiến lược bảo vệ sức khỏe con người của mỗi quốc gia. Tuy nhiên sự ra đời của thuốc mới là cả một quá trình thử nghiệm lâu dài. Đó là kết quả nghiên cứu của nhiều ngành khoa học, trong đó tổng hợp hóa dược đóng vai trò quan trọng. Được hình thành và phát triển trên cơ sở của tổng hợp hữu cơ, tổng hợp hóa dược đã trở thành một ngành khoa học riêng biệt , nhằm tạo ra các thuốc phục vụ cho việc phòng và điều trị bệnh. Ngày nay, những thuốc có nguồn gốc tổng họp hóa dược chiếm một số lượng rất lớn và không thể thiếu trong cuộc sống. Để tìm được các hoạt chất có hiệu quả điều trị cao, ít độc tính và có thể ứng dụng trong điều trị và lâm sàng, các nhà tổng hợp hóa dược thường dựa vào cấu trúc của các chất có tác dụng sinh học triển vọng để tổng hợp hoặc bán tổng hợp tạo ra nhiều thuốc mới. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh được các dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol là nhóm hợp chất dị vòng có tác dụng sinh học đa dạng như: kháng khuẩn, kháng nấm, diệt virus, chống ung thư, chống lao, chống co giật… Các dẫn chất benzimidazol được gắn thêm các dị vòng thơm khác như: oxadiazol, triazolo,… sẽ làm tăng cường các tác dụng sinh học, tác dụng thường được quan tâm đến là tác dụng kháng khuẩn và gây độc tế bào ung thư Do đó, chúng tôi đã tiến hành đề tài “Tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất của 1-[(oxadiazolyl)methyl]-benzimidazol” với các nội dung: 1 Tổng hợp một số dẫn chất 1-[(oxadiazolyl)methyl]-benzimidazol với các nhóm thế khác nhau tại vị trí số 2 trên vòng 1,3,4-oxadiazol. 2 Thử tác dụng gây độc tế bào của một số dẫn chất tổng hợp được. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về tác dụng sinh học của benzimidazol 1.1.1 Kháng khuẩn Kazimierczuk và cộng sự (2002) đã tổng hợp được hai loại dẫn xuất của benzimidazol, chất đầu tiên dựa trên dẫn xuất 2-thioalkyl và thioaryl của benzimidazol (1), chất thứ hai dựa trên vòng 5,6-dinitrobenzimidazol (2) và đã chứng minh được hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất trên chống lại các chủng khuẩn bệnh viện Stenotrophomonas malthophilia [20]. Hình 1.1 Công thức các chất theo nghiên cứu của Kazimierczuk và cộng sự Sau đó, Ansari và Lal (2009) đã tổng hợp được azetidin-2-on (3) và đánh giá về hoạt tính kháng khuẩn chống lại vi khuẩn Bacillus subtilis, Escherichia coli, Candida albicans, Aspergillus niger và Aspergillus flavus. Các hợp chất thử nghiệm có hiệu quả chống lại vi khuẩn gram dương. Các nhóm thân dầu của phân tử đóng vai trò thiết yếu trong việc tạo ra hiệu quả kháng khuẩn [7, 8 ]. 3 Hình 1.2 Công thức các chất theo nghiên cứu của Ansari và Lal Gupta và Rani (1977) tổng hợp 2-thiohalogenonitrophenylbenzimidazol bằng cách ngưng tụ halogenonitrobenzen và muối natri của 2-mercaptobenzimidazol IV, thử nghiệm về hoạt tính kháng nấm chống lại Helmithosporium sativum, A. niger và Fusarium oxysporum bằng phương pháp bào tử nảy mầm và đã ghi nhận được sự ức chế của các bào tử ở mức 10 ppm [16]. Hình 1.3 Công thức các chất theo nghiên cứu của Gupta và Rani Ghoneim và cộng sự (1998) tổng hợp các dẫn xuất của 2-[(4-aminophenyl) sulphonyl] (5) của benzimidazol và kiểm tra hoạt tính kháng khuẩn chống lại E. coli bằng phương pháp khuếch tán trên thạch. [14]. 4 Hình 1.4 Công thức các chất theo nghiên cứu của Ghoneim và cộng sự Tất cả các dẫn xuất 4-amino và 2,4-diaminophenylsulphonyl đều cho thấy hoạt tính kháng khuẩn. 1.1.2. Kháng virus Pandey và Shukla (1999) đã tổng hợp được các dẫn chất 7-(arylamidoalkyl)3,4-diphenyl-isoquinolinyl-[1,5-c]-benzimidazol (6) và được đánh giá in vivo chống lại virus cúm (IV) bằng cách cấy nó trong trứng của 1 con gà mái có phôi 10 ngày tuổi ở nồng độ 0,5 mg mỗi phôi trong khoang niệu. Sau 48 h cho thấy rằng dẫn chất isoquinonyl benzimidazol với nhóm nicotinamid cho thấy tác dụng tối đa [24]. Hình 1.5 Công thức các chất theo nghiên cứu của Pandey và Shukla Yadav và Pal (1996) đã tổng hợp được một số chất của benzimidazol như công thức dưới và thử nghiệm về hoạt tính kháng virus [33]. 5 Hình 1.6 Công thức các chất theo nghiên cứu của Yadav và Pal Kristina và cộng sự (2007) đã tổng hợp dược một nhóm dẫn chất 2-R1-5amidino-benzimidazol (11) dẫn xuất mang amidino ở C-5 của vòng benzimidazol bằng cách sử dụng các nhân dị vòng khác nhau tại C-2 và được đánh giá về hoạt tính kháng virus đối với virus coxsackie và virus echo. Tác dụng chông virus đã quan sát thấy ở các hợp chất có vòng pyridin tại C-2 [21]. Hình 1.7 Công thức các chất theo nghiên cứu của Kristina và cộng sự Bishnoi và cộng sự (1978) đã tổng hợp được 10-(α-p-benzimidazolyl-1aminobenzyl)phenothiazin (12) và đã thể hiện được hoạt tính kháng virus đối với JEV và HSV-1 [9]. 6 Hình 1.8 Công thức các chất theo nghiên cứu của Bishnoi và cộng sự 1.1.3. Chống ung thư Hranjec và cộng sự (2011) đã tổng hợp được một loạt các dẫn xuất benzimidazol với base Schiff (13) bằng phản ứng của aldehyde thơm với 2aminobenzimidazol tương ứng. Các base Schiff tổng hợp đã được thử nghiệm với hoạt tính kháng sinh invitro và cho thấy hoạt tính kháng sinh không đặc hiệu trên các dòng tế bào thử nghiệm ở nồng độ cao nhất đã đo [18]. Hình 1.9 Công thức các chất theo nghiên cứu của Hranjec và cộng sự 7 Gellis và cộng sự (2008) đã tổng hợp được benzimidazol-4,7-dion thế ở vị trí-2 đã được tổng hợp thông qua một phản ứng vi sóng sử dụng 2-cloromethyl-1,5,6trimethyl-1H-benzimidazol-4,7-dion. Hoạt tính chống ung thư của nó đã được đánh giá về ung thư đại tràng, ung thư vú và ung thư phổi. Trong số này 2,2'-bis (cloromethyl)-1,1'-dimethyl-5,5'-bi(1H-benzimidazol)-4,4',7,7'-tetraon (14) đã được chứng tỏ là có tác dụng tuyệt vời chống ung thư tương đương với mitomycin C [13]. Hình 1.10 Công thức theo nghiên cứu của Gellis và cộng sự Sondhi và cộng sự (2010) đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất benzimidazol dị vòng (15-18) bằng cách ngưng tụ của acid succinic, acid homophthalic và acid 2,3pyrazinedicarboxlic với diamin thế khác nhau dưới chiếu xạ vi sóng. Tất cả các hợp chất đã thể hiện được hoạt động chống ung thư tốt ở liều 50 mg/kg chống lại ung thư buồng trứng (IGR-OV-1), ung thư vú (MCF-7) và ung thư thần kinh trung ương (SF-295) ở người [30]. 8 Hình 1.11 Công thức các chất theo nghiên cứu của Sondhi và cộng sự 1.1.4. Chống kí sinh trùng Mavrova và cộng sự (2010) đã tổng hợp được một số thien-[2,3-d]-pyrimidin4(3H)-on chứa benzimidazol-2-yl-thioethyl và benzimidazol-2-yl-methanthioethyl ở vị trí thứ hai của vòng pyrimidin để xác định hoạt tính chống kí sinh trùng. Các dẫn chất benzimidazol của thieno-[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on (19) đã cho thấy hoạt tính invitro chống lại Trichinella spiralis cao hơn so với albendazol. Các hợp chất hoạt tính cao nhất gồm 2-[2-(5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-4(3H) (20) cho thấy hoạt động 95% với liều 5 mg/kg.Các hợp chất 2-{2-[(5(6)-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)thio]ethyl}-5,6,7,8tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on hoạt động ở mức 90% [22]. 9 Hình 1.12 Công thức các chất theo nghiên cứu của Mavrova và cộng sự Gomez và cộng sự (2008) đã tổng hợp được loạt chất mới lai hóa từ benzimidazol và pentamidin (21) và mỗi hợp chất đã được thử nghiệm invitro chống kí sinh trùng Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Leishmania mexicana, và Plasmodium berghei. Các hợp chất thử nghiệm được so sánh với pentamidin và metronidazol [15]. Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tổng hợp theo nghiên cứu của Gomez và cộng sự 1.1.5. Các hoạt động chống viêm và giảm đau Taha (2005) đã tổng hợp được một số đường imino của methylbenzimidazol (22) và hoạt động chống viêm của các hợp chất đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng các u hạt bông pellet xét nghiệm sinh học ở chuột bằng chất chuẩn là indomethacin. Giá trị % ức chế các u hạt đã được xác định cho từng hợp chất [31]. 10 Hình 1.13 Công thức các chất theo nghiên cứu của Taha Mohan và cộng sự (1984) đã tổng hợp được hợp chất (23) để thử nghiệm hoạt tính kháng viêm chống phù nề do carrageenan [23]. Hình 1.14 Công thức các chất theo nghiên cứu của Mohan và cộng sự Gaba và cộng sự (2010) đã tổng hợp được một loạt các chất mới 5-R-1(phenylsulphonyl)-2-methylbenzimidazol (24). Các hợp chất được đánh giá hoạt động chống viêm và giảm đau cũng như hiệu ứng ulcerogenic dạ dày bằng phương pháp sử dụng mô hình giảm phù chân chuột sử dụng indomethacin làm chất chuẩn đối chiếu [12]. 11 Hình 1.15 Công thức các chất theo nghiên cứu của Gaba và cộng sự 1.2 Tác dụng của dẫn chất mang cả khung benzimidazol và oxadiazol Nghiên cứu các hoạt chất mới trong điều trị ung thư đang là một nhiệm vụ quan trọng của hóa dược. Ung thư là một bệnh của chu kỳ tế bào, trong đó các tế bào bất thường nguyên phân một cách không có kiểm soát. Rất nhiều các hợp chất dị vòng và dị vòng ngưng tụ đã được xác định thông qua sinh học phân tử, sàng lọc thực nghiệm và phát triển thuốc hợp lý để tìm ra các hoạt chất mới gây độc tế bào ung thư. Bên cạnh các dị vòng benzimidazol với tác dụng sinh học đa dạng thì các lớp dị vòng như: oxadiazol và triazolo – thiadiazol cũng thu hút được sự quan tâm trong hóa dược vì có một loạt các hoạt chất mang các dị vòng này có tác dụng kháng khuẩn và chống khối u [17, 29] . 1.2.1 Tác dụng gây độc tế bào ung thư Năm 2012, Asif Husain và các cộng sự đã tổng hợp các dẫn chất benzimidazol mang khung oxadiazol (25-36). Các dẫn chất này được tổng hợp từ 4(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-oxobutanhydrazid với mục đích tổng hợp các chất chống ung thư. Các chất tổng hợp được nghiên cứu in vitro tác dụng gây độc tế bào ung thư trên tất cả 60 dòng tế bào của người. Kết quả cho thấy tác dụng trên tế bào ung thư là đáng kể. Đặc biệt trong đó có chât 34 ức chế sự tăng trưởng đáng kể và