BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRẦN ĐỨC LAI
TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH
SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT
5-ARYLIDEN-2-THIOHYDANTOIN
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRẦN ĐỨC LAI
TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH
SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT
5-ARYLIDEN-2-THIOHYDANTOIN
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO
CHẾ
MÃ SỐ: 60720402
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Vũ Trần Anh
PGS. TS. Nguyễn Quang Đạt
HÀ NỘI 2014
LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.Vũ
Trần Anh và PGS.TS Nguyễn Quang Đạt đã hết lòng hướng dẫn, chỉ bảo,
tạo mọi điều kiện thuận lợi và động viên tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin
chân thành cảm ơn PGS.TS. Đinh Thanh Hải và toàn thể các thầy cô giáo,
kỹ thuật viên của Bộ môn Hóa hữu cơ đã động viên giúp đỡ tôi trong thời
gian nghiên cứu tại bộ môn.
Tôi cũng xin cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của : Ths Đặng Vũ Lương
(Phòng NMR- Viện hóa học- Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam), TS
Phan Thị Nguyệt Hằng (Viện Dược liệu), TS. Trần Thị Như Hằng (Viện
Hóa học các hợp chất thiên nhiên), TS. Nguyễn Thị Sơn (Bộ môn Hóa vật
liệu, khoa Hóa, trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà
Nội), PGS.TS Lê Mai Hương (Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên-Viện
Hàn lâm khoa học Việt Nam) và các thầy cô giáo trong trường, các phòng
ban, thư viện - Trường Đại học Dược Hà Nội.
Mặc dù đã có nhiều cố gắng nhưng do hạn chế về thời gian, kiến thức
cũng như tài liệu tham khảo nên luận văn của tôi không thể tránh khỏi những
sai sót, khiếm khuyết trong nội dung và hình thức, tôi rất mong nhận được sự
góp ý của các thầy cô để luận văn được hoàn thiện hơn.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ và động
viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu vừa qua.
Hà Nội, ngày
tháng
Học Viên
Trần Đức Lai
năm 2014
MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ
1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
2
1.1 Tác dụng sinh học của các dẫn chất 2-thiohydantoin
2
1.1.1 Tác dụng ức chế tế bào ung thư
2
1.1.2 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
6
1.1.3 Các tác dụng khác
8
1.2. Các phương pháp tổng hợp 2-thiohydantoin và dẫn chất
9
1.2.1 Phản ứng tổng hợp 2-thiohydantoin
9
1.2.2 Phản ứng tổng hợp dẫn chất 5-aryliden-2-thiohydantoin
11
CHƯƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ
15
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Nguyên vật liệu, hóa chất, dung môi
15
2.2 Thiết bị thí nghiệm
15
2.3 Phương pháp nghiên cứu
16
2.3.1 Phương pháp tổng hợp 2-thiohydantoin, các 5-aryliden-2-
16
thiohydantoin.
2.3.2 Phương pháp xác định cấu trúc
16
2.3.3 Phương pháp thử hoạt tính sinh học
16
2.3.3.1 Thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư
16
2.3.3.2 Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
20
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
23
3.1 Tổng hợp hóa học
23
3.1.1 Tổng hợp 2-thiohydantoin
23
3.1.2 Tổng hợp một số dẫn chất 5-aryliden-2-thiohydantoin
25
3.2 Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được
35
3.2.1 Phổ hồng ngoại
35
3.2.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
35
3.2.3 Phổ khối lượng
36
3.3 Thử hoạt tính sinh học
36
3.3.1 Thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư
36
3.3.2 Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
37
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
50
4.1 Về tổng hợp hóa học
50
4.1.1 Về phản ứng tổng hợp 2-thiohydantoin
50
4.1.2 Về phản ứng ngưng tụ tạo 5-aryliden-2-thiohydantoin
51
4.2 Về xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được
54
4.2.1 Về phổ hồng ngoại (IR)
55
4.2.2 Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân1H-NMR
56
4.2.3 Về xác định đồng phân hình học của dẫn chất 5-aryliden-2-
57
thiohydantoin.
4.2.4 Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân13C-NMR
58
4.2.5 Về phổ MS
61
4.3 Về hoạt tính sinh học
4.3.1 Về hoạt tính gây độc tế bào ung thư
62
4.3.2 Về tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
64
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
65
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
13
1
C-NMR
H-NMR
: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13
: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton
A549
: Tế bào ung thư phổi ở người
Ac2O
: Anhydrid acetic
AcOH
: Acid acetic
DMF
: Dimethylformamid
EGFR
: Epidermal growth factor receptor
(thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu mô)
EtOH
: Ethanol
ESI
: Phương pháp phun mù điện tử
Hep-G2
: Tế bào ung thư gan ở người
HCT116
: Tế bào ung thư đại tràng ở người
HMBC
: Phổ tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết
(Heteronuclear Multiple Bond Connectivity)
HSQC
: Phổ tương tác dị hạt nhân qua một liên kết
(Heteronuclear Single-Quantum coherence)
IC50
: Nồng độ ức chế 50%
IR
: Phổ hồng ngoại
MCF7
: Tế bào ung thư biểu mô vú ở người
MeOH
: Methanol
MS
: Khốiphổ
(Mass spectrometry)
PC3
: Tế bào ung thư tuyến tiền liệt
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
3.1 Kết quả tổng hợp 2-thiohydantoin (BT) và các dẫn chất 5aryliden-2-thiohydantoin (I-XIII)
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
Số liệu phổ 1H-NMR của A, BM, BT
Số liệu phổ IR của các dẫn chất 5-aryliden-2-thiohydantoin (IXIII)
Số liệu phổ 1H-NMR của các dẫn chất 5-aryliden-2-thiohydantoin
(I-XIII)
Số liệu phổ13C-NMR của các dẫn chất 5-aryliden-2-thiohydantoin
(I-XIII)
Số liệu phổ ESI-MS của các dẫn chất 5-aryliden-2-thiohydantoin
(I-XIII).
Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào trên 3 dòng tế bào ung thư
thử nghiệm của các chất tổng hợp được (theo phương pháp SRB)
Kết quả xác định giá trị IC50 (µg/ml) của một số chất tổng hợp
được trên 3 dòng tế bào ung thư thử nghiệm của các chất tổng
hợp được (theo phương pháp SRB)
Kết quả thử tác dụng của các chất tổng hợp được ở nồng độ 100
µg/ml trên một số dòng tế bào ung thư người (theo phương pháp
MTT)
3.11
Kết quả xác định giá trị IC50 (µg/ml) của một số chất tổng hợp
được trên một số dòng tế bào (theo phương pháp MTT)
Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của các chất tổng
4.1
hợp được
Các tương tác 1H-13C của chất V
3.10
Trang
38
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
61
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Trang
Hình
4.1
: Phổ HSQC của hợp chất V
59
4.2
: Phổ HMBC của hợp chất V
61
DANH MỤC PHỤ LỤC
Phụ lục 1
: Phổ 1H-NMR của hợp chất A
Phụ lục 2 (2.1- 2.2)
: Phổ 1H-NMR của hợp chất B
Phụ lục 3 (3.1- 3.6)
: Các phổ của hợp chất I
Phụ lục 4 (4.1- 4.6)
: Các phổ của hợp chất II
Phụ lục 5 (5.1- 5.4)
: Các phổ của hợp chất III
Phụ lục 6 (6.1- 6.4)
: Các phổ của hợp chất IV
Phụ lục 7 (7.1- 7.6)
: Các phổ của hợp chất V
Phụ lục 8 (8.1– 8.4)
: Các phổ của hợp chất VI
Phụ lục 9 (9.1- 9.4)
: Các phổ của hợp chất VII
Phụ lục 10 (10.1- 10.4)
: Các phổ của hợp chất VIII
Phụ lục 11 (11.1- 11.4)
: Các phổ của hợp chất IX
Phụ lục 12 (12.1- 12.4)
: Các phổ của hợp chất X
Phụ lục 13 (13.1- 13.4)
: Các phổ của hợp chất XI
Phụ lục 14 (14.1- 14.6)
: Các phổ của hợp chất XII
Phụ lục 15 (15.1- 15.4)
: Các phổ của hợp chất XIII
Phụ lục 16
: Phiếu trả lời kết quả thử hoạt tính gây độc
tế bào (cytotoxicity assay)
Phụ lục 17
: Phiếu trả lời kết quả thử hoạt tính kháng vi
sinh vật kiểm định (antimicrobial assay)
ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc sử dụng trong công tác phòng và chữa bệnh có nhiều nguồn gốc
khác nhau. Bên cạnh thuốc có nguồn gốc thiên nhiên và vi sinh, thuốc được
tạo ra bằng con đường tổng hợp và bán tổng hợp đóng vai trò quan trọng.
Tổng hợp hóa dược là một chuyên ngành hóa học quan trọng, đã và đang
được quan tâm nghiên cứu và phát triển nhằm tạo ra các thuốc có hiệu quả
trong công tác phòng và chữa bệnh.
Trong lĩnh vực tổng hợp thuốc, để nhanh chóng tạo ra các thuốc mới, các
nhà nghiên cứu thường dựa trên cấu trúc của các chất đang được dùng làm
thuốc hoặc các chất có hoạt tính sinh học có triển vọng để tạo ra các chất mới
dự đoán có tác dụng tốt hơn, ít độc tính hơn và có hiệu quả hơn trong điều trị.
Các dẫn chất 2-thiohydantoin là dãy chất đã được quan tâm nghiên cứu
về tổng hợp hoá học, tác dụng sinh học và ứng dụng làm thuốc. Trong đó
nhiều dẫn chất của 2-thiohydantoin có tác dụng chống ung thư, kháng khuẩn,
kháng nấm, kháng virus và ức chế aldose reductase,… đáng quan tâm [6], [7],
[16], [20], [21], [23], [35], [39].
Các thành tựu nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn
chất 2-thiohydantoin nêu trên cho thấy việc nghiên cứu tổng hợp và thử hoạt
tính sinh học của các dẫn chất 2-thiohydantoin là rất cần thiết và có nhiều
triển vọng . Để góp phần nghiên cứu về hoá học và hoạt tính sinh học của các
dẫn chất 2-thiohydantoin, chúng tôi thực hiện đề tài này với các mục tiêu sau:
1.
Tổng hợp một số dẫn chất 5-aryliden-2-thiohydantoin.
2.
Thử sàng lọc hoạt tính gây độc tế bào trên một số dòng tế bào ung
thư và tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các chất tổng hợp
được.
1
CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN
1.1 Tác dụng sinh học của các dẫn chất 2-thiohydantoin.
2-thiohydantoin là hợp chất dị vòng được tạo thành nhờ phản ứng ngưng
tụ giữa một amino acid với một dẫn chất của thiocyanat. Bản thân 2thiohydantoin không thể hiện tác dụng sinh học, tuy nhiên các dẫn chất của 2thiohydantoin có tác dụng sinh học đã được biết đến trong thời gian dài.
Nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học cho thấy các
dẫn chất của 2-thiohydantoin có tác dụng đa dạng như: kháng tế bào ung thư
[8], [9], [39], [40], kháng đột biến gen [31], kháng virus [14], [17], kháng
virus HIV [20], kháng khuẩn [21], [23], ức chế enzyme aldose reductase [35]
… Ngoài ra 2-thiohydantoin còn được sử dụng nhiều trong các lĩnh vực khác
như sản xuất thuốc trừ sâu [36], thuốc nhuộm [36]…
1.1.1 Tác dụng ức chế tế bào ung thư.
Merbaron là một dẫn chất của 2-thiobarbituric, có tác dụng gây độc tế
bào với tế bào ung thư máu và một số tế bào ung thư khác.
O
O
HN
S
H
N
N
H
O
Merbaron
Dựa trên sự tương tự về cấu trúc của 2-thiohydantoin, Blanc và Cussac
[39] đã tiến hành tổng hợp một số dẫn chất của 2-thiohydantoin (1a-d), thử
tác dụng gây tăng miễn dịch và gây độc tế bào. Kết quả thử nghiệm cho thấy
các dẫn chất tổng hợp được 1(a-d) có tác dụng gây tăng miễn dịch yếu, và có
tác dụng trên các tế bào ung thư thử nghiệm.
O
R
N
S
R'
N
R''
1
R= CH3,
R= C6H5,
R= CH3,
R= C6H5,
R’= CH2COOH,
R’= CH2COOH,
R’= CH2COOC2H5,
R’= CH2COOC2H5,
2
R’’= H
R’’= H
R’’= H
R’’= H
(a)
(b)
(c)
(d)
Năm 2010, một số dẫn chất của 2-thiohydantoin (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8) đã
được tác giả Al-Obaid và các cộng sự [8] nghiên cứu thử nghiệm invitro về
tác dụng chống ung thư trên 60 dòng tế bào người ở 5 nồng độ khác nhau. Kết
quả thu được đáng chú ý là chất 2, 7 có tác dụng kháng tế bào ung thư trên
dòng tế bào ung thư bạch cầu, các chất 3, 4, 5, 6, 8 có tác dụng ngăn cản sự
phân bào và kìm hãm sự phát triển tế bào thử nghiệm.
O
Br
S
5-(5-bromo-thiophen-2-ylmethylen)-2NH
CH
N
H
thioxo-imidazolidin-4-on
S
2
O
Acid 2-[5-(5-oxo-2-thioxo-imidazolidinNH
CH
S
O
S
N
H
S
4-ylidenemethyl)-thiophen-2-ylsulfanyl]benzoic
OH
3
O
5-(4-oxo-4H-1,9-dithia-
O
NH
CH
S
N
H
S
S
cyclopenta[b]naphthalen-2-ylmethylen)2-thioxo-imidazolidin-4-on
4
5-(5-bromo-thiophen-2-ylmethylen)-3-
O
Br
S
N
CH
N
H
N
S
O morpholin-4-ylmethyl-2-thioxo-
imidazolidin-4-on
5
3
O
Br
3-acetoxy-6-acetoxymethyl-2-[4-(5-
S
NH
CH
N
bromo-thiophen-2-ylmethylen)-5-oxo-
S
4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]-
AcO
tetrahydro-pyran-4-yl acetat
O
OAc
OAc
6
O
N
CH
S
O
S
Ph
N
H
AcO
2-{5-[5-oxo-1-phenyl-2-(3,4,5-
triacetoxy-6-acetoxymethyl-tetrahydroS
pyran-2-ylsulfanyl)-1,5-dihydro-
AcO
OH
Acid
imidazol-4-ylidenemethyl]-thiophen-2-
O
OAc
ylsulfanyl}-benzoic
OAc
7
O
Br
S
3,4,5-triacetoxy-6-[4-(5-bromo-thiophenN
CH
N
N
S
AcO
O
H
OAc
AcO
O 2-ylmethylene)-1-morpholin-4-ylmethyl-
5-oxo-4,5-dihydro-1H-imidazol-2ylsulfanyl]-tetrahydro-pyran-2-ylmethyl
acetat
OAc
8
Nguyên nhân chính của ung thư kháng thuốc là do nồng độ quá cao của
bơm tống thuốc phụ thuộc ATP khiến cho giảm nồng độ thuốc, trong đó có
nồng độ quá cao của chất vận chuyển đa thuốc ABC (ví dụ P-glycoprotein).
Nhiều nhóm chức hóa học có khả năng ức chế loại bơm tống thuốc (loại có
chứa P-gp), bao gồm 3 thế hệ điều biến P-gp. Các nghiên cứu cho thấy chất 5(3-methoxy-benzyliden)-3-{3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]propyl}-imidazolidin-2,4-dion
(9),
5-(biphenyl-4-yl)methylen-2-thioxo4
imidazolidin-4-on (10) có tác dụng ức chế bơm tống thuốc có yếu tố P-gp
[33].
H3C
H3C
H
N
O
H
N
S
N
O
O
O
N
N
H
O
N
10
9
Tác giả Spengler và Hadzlik [16] đã tiến hành tổng hợp một số dẫn chất
của 5-aryliden-2-(thio)hydantoin và thử tác dụng ức chế bơm tống thuốc của
các dẫn chất này. Chất 5-(biphenyl-4-yl)methylen-2-thioxo-imidazolidin-4-on
(10) có tác dụng ức chế chất điều biến P-Glycoprotein trong tế bào ung thư
tương tự verapamil.
Dựa trên đó, tác giả Hadzlik và cộng sự [16] tiếp tục tổng hợp dẫn chất
của 5-aryliden-2-(thio)hydantoin theo sơ đồ chuyển hóa:
O
O
H
N
S
N
H
H
N
ArCHO
S
Ar
N
H
H
N
O
CH3I
SCH3
Ar
N
11b
11a
HO
HN
O
HO
H
N
N
Ar
N
N
N
11c
Các tác giả đã thử tác dụng ức chế bơm tống thuốc của các dẫn chất đã
tổng hợp được trên các tế bào lympho T đã kháng thuốc của chuột có gen vận
chuyển thuốc ABCB1. Kết quả cho thấy một số dẫn chất có tác dụng yếu trên
5
bơm tống thuốc ở tế bào ung thư thử nghiệm, tác dụng yếu hơn chất 4. Hợp
chất có tác dụng mạnh nhất có 2 nhân thơm.
Theo các tác giả này, phần nhân thơm không phân cực là yếu tố thuận lợi
cho tác dụng ức chế bơm tống thuốc trên tế bào ung thư, còn nhóm hydroxyl
là nhóm thế gây giảm tác dụng.
Đặc biệt, những nghiên cứu gần đây cho thấy khung benzyl của
(thio)hydantoin có khả năng gắn lên các chất vận chuyển protein. Các công
trình nghiên cứu của một số tác giả cho thấy tác dụng chống ung thư của các
dẫn chất (thio)hydantoin rất đáng quan tâm [11], [16], [38]. Dẫn chất
(thio)hydantoin có tác dụng ức chế quá trình phosphoryl hóa tự động và biệt
hóa một số tế bào ung thư do yếu tố EGFR (receptor của yếu tố tăng trưởng
biểu mô) [11], [38].
1.1.2 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm.
Tác giả Herba [17] đã tiến hành tổng hợp một số dẫn chất của
thiohydantoin và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm trên các chủng vi
khuẩn: Staphylococcus aureus (RCMB 000108) và Bacillus subtilis (RCMB
000109) (Gram dương), Pseudomonas aeruginosa (RCMB 000103) và
Escherichia coli (RCMB 000106) (Gram âm). Các chất tổng hợp được thử tác
dụng kháng nấm trên các chủng Aspergillus fumigates (RCMB 002006),
Geotrichum candidum (RCMB 005008), Candida albicans (RCMB 005003),
Syncephalastrum racemosum (RCMB 005004). Kết quả cho thấy các chất
tổng hợp được đều có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm. Chất 5-oxo-2thioxo-1-(2-p-tolyl-ethylideneamino)-imidazolidin-4-yl acetat (12) có tác
dụng tốt nhất trên chủng vi khuẩn và nấm thử nghiệm. Chất 1-acetyl-3-[(ptolylethyliden)amino]-2-thiohydantoin (13) và chất 5-thiophen-2-yliden-3-[(ptolylethyliden)amino]-2-thiohydantoin (14) có tác dụng trung bình. Chất 1acetyl-3-[(p-tolylethyliden)amino]-5-thiophen-2-yliden-2-thihydantoin
6
(15)
có tác dụng tốt trên chủng vi khuẩn và tác dụng trung bình trên chủng nấm
thử nghiệm.
N
O
N
O
N
H
CH3
N
O
N
S
O
S
N
O
12
CH3
N
O
CH3
N
O
N
S
S
13
S
N
H
N
S
N
O
15
14
Năm 2010, tác giả Abd E.l và cộng sự [6] đã tổng hợp một số dẫn chất
của thiohydantoin và thử hoạt tính trên 4 dòng vi khuẩn là: Bacillus subtilis,
Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas species và 1 dòng vi
nấm là Candida albicans. Kết quả thu được cho thấy các hợp chất 16, 17, 18
tác dụng tốt trên dòng vi khuẩn Pseudomonas sp; các hợp chất 16, 17, 18 tác
dụng yếu trên dòng Escherichia coli; 18, 19 tác dụng rất tốt trên vi khuẩn
Staphylococcus aureus; 16, 17, 19, 20 tác dụng rất tốt trên dòng vi nấm
Candida albicans.
S
Br
N
N
N
COCH3
2-[(3-acetyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-ylimino)-methyl]-4-
OCOCH3 O
bromo-phenyl acetat
16
7
S
Br
N
OH
N
5-acetyl-3-[(5-bromo-2-hydroxy-
NH
benzyliden)-amino]-2-thioxo-
COCH3
O
imidazolidin-4-on
17
S
Br
N
N
N
COCH3
4-bromo-2-[(3,4-diacetyl-4-bromo-5-
Br
oxo-2-thioxo-imidazolidin-1-
COCH3
OCOCH3 O
ylimino)-methyl]-phenyl acetat
18
H2NHN
Br
N
N
H
OH H NHN
2
4-bromo-2-[(2,5-dihydrazino-
NH
imidazolidin-1-ylamino)-methyl]phenol
19
S
Br
N
OH
N
3-[(5-bromo-2-hydroxy-benzyliden)-
NH
amino]-5-thiophen-2-ylmethylen-2-
S
O
thioxo-imidazolidin-4-on
20
1.1.3 Các tác dụng khác.
Trong US patent 6.826.924 tác giả Pfahl [28] đã tổng hợp các dẫn chất
của 2-thioxo-4-imidazolidindion có tác dụng trong điều trị các bệnh liên quan
đến chuyển hóa lipid và carbonhydrat như đái tháo đường typ 2, biệt hóa tế
bào mô mỡ, bệnh Hodgkin, bệnh bạch cầu, ung thư vú, ung thư tiền liệt
tuyến…
R5
R4
R1
Ar
Ar
HN
R2
O
R3
NH
S
21
8
Các dẫn chất thế ở vị trí 5 của 2’-deoxyuridin bởi các dị vòng 5 cạnh đã
được nghiên cứu để thử tác dụng kháng virus [14], trong đó có dẫn chất 5-(5bromothien-2-yl)-2’-deoxyuridin và 5-(5-clorothien-2-yl)-2’-deoxyuridin (21)
có tác dụng ức chế sự nhân lên của virus Herpes typ 1. Tác giả El-Barbary
[14] đã sử dụng 5-methylen-2-thiohydantoin là dị vòng 5 cạnh để tiến hành
phản ứng với 2’-deoxyuridin nhằm tạo ra các chất mới để nghiên cứu tác
dụng kháng virus theo sơ đồ sau:
S
R
N
S
HN
O
R
N
HN
O
O 1.(Me3Si)2NH/(NH4)2SO4
2.CF3SO3Me3, MeCN
HN
O
piperidin/EtOH
N
O
CHO
N
TolO
TolO
N
H
O
HN
HN
O
R= Ph
O
O
O
OTol
OTol
Một số dẫn chất tổng hợp có tác dụng gây độc trên tế bào MT4 của virus
HIV-1, không có tác dụng đáng kể trên virus Herpes typ 1.
1.2 Các phương pháp tổng hợp 2-thiohydantoin và dẫn chất.
1.2.1 Phản ứng tổng hợp 2-thiohydantoin.
1.2.1.1 Phản ứng của các α-amino acid và thioure.
Phản ứng:
O
O
R
S
OH
NH2
170-2200C
+
H2N
NH2
- H2O, NH3
R
HN
NH
S
Đây là phản ứng cho hiệu suất cao trong tổng hợp 2-thiohydantoin [22],
[36], là sự ngưng tụ trực tiếp giữa α-amino acid và thioure trong điều kiện
170-220oC mà không cần dung môi nào. Phản ứng này đã được thực hiện
trong bình phản ứng, đun hồi lưu dưới 4 điều kiện khác nhau:
9
+ sử dụng bình áo.
+ đun cách dầu.
+ trong lò phản ứng không gỉ kín, được trang bị khuấy từ và đun nóng
bằng dầu.
+ thiết bị đun cách acid ở nhiệt độ không đổi.
Phản ứng này cho hiệu suất khác nhau ứng với các amino acid khác nhau
và điều kiện phản ứng khác nhau. Hiệu suất cao nhất khi sử dụng điều kiện
đun cách dầu, dao động từ 70% đến gần như 100%.
1.2.1.2 Phản ứng của các α-amino acid với ammonium thiocyanat.
Năm 1913, Treat Johson và Water Scott [19] tìm ra phản ứng giữa αamino acid với amonium thiocyanat trong môi trường anhydrid acetic khan.
Sản phẩm trung gian thu được là acetylthiohydantoin, sản phẩm trung gian
này bị thủy phân trong môi trường acid ở nhiệt độ cao sẽ sinh ra 2thiohydantoin.
Sơ đồ phản ứng:
H
N
O
R
OH
H2N
NH4SCN, Ac2O
N
R
O
H+
S
O
CH3
- CH3COOH
O
H
N
R
N
H
S
Trong bài báo này, tác giả đã thực hiện phản ứng tổng hợp thiohydantoin
và dẫn chất từ 7 acid khác nhau là: acid aceticphtalamic, acid pmethoxyhippuric,
acid
carbethoxyaminoacetic,
acid
m-nitrohippuric,
acetyldibromphenylalanin, benzoylalanin, acid phenylsulfonaminoacetic.
Năm 2006, Samuel Reyes và cộng sự [29] đã tiến hành tổng theo phương
pháp trên và thu được 2-thiohydantoin. Năm 2011, Sandrine Gosling và cộng
sự [15] cũng đã xây dựng qui trình tổng hợp 2-thiohydantoin theo sơ đồ như
trên và chúng tôi thực hiện theo qui trình này.
1.2.1.3 Phản ứng của glycin ethyl ester thiocyanat với acid amin.
10
- Xem thêm -